CS214979B1 - Způsob čištění chloridu dosulepinia - Google Patents

Abstract

Způsob čištění chloridu dosulepinia strukturního vzorce I,psytnofarmaka ze skupiny thymoleptik a anxiolytik, nevyhovujícího požadavkům kladeným na toto léčivo analytickou specifikací a lékopisem, obsahujícího různá množství balastních látek, produktů vedlejších a následných reakcí syntesy, produkty oxidace i následného rozkladu původních látek, spočívá v tom, že se znečištěný chlorid dosulepinia převede v přítomnosti středně polárního rozpouštědla obecného vzorce CHjCOO.R, ve kterém R znamená skupinu vzorce C2H5-, n- nebo iso- C3H7- nebo n- nebo Iso- C4H9-, s výhodou v přítomnosti ethylacetátu, na bázi dosulepinia a její roztok se po vyprání vodou a přečištění s 0,5 až 3,5 % aktivního uhlí, při teplotě 0 až 20 “C, bez Izolace opětně převede v témže rozpouštědle 30 až 35°/o roztokem chlorovodíku v alko holu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ethanolu, na chlorid dosulepinia, kvality předepsané pro toto léčivo.

Description

214873

Vynález se týká způsobu čištění chloridu do-sulepinia, získaného zpracováním matečnýchpodílů z hlavního reakčního sledu, znečištěné-ho produkty vedlejších původních látek.

Chlorid dosulepinia [synonyma chlorid pro-thiadenu, chlorid dothiepinu, trans-3-(6, 11-di-hydrodibenzo/b, e/thiepin-ll-yliden)propyldime-thylamoniumchlorid] strukturního vzorce I a

sumárního vzorce C19H22C1NS představuje vý-znamné psychofarmakum ze skupiny thymolep-tik (B. Melichar a spol., Chemická léčiva, Avi-cenum, Praha 1972). Při syntese tohoto významného léčiva, hlav-ně pak v její konečné fázi, se |získá chloriddosulepinia, který je nutné pro jeho farmakolo-gické použití složitě čistit. K tomuto účelu sepoužívají postupy, podle nichž se chlorid dosu-lepinia čistí krystalizací z vhodných rozpouště-del, nebo jejich směsí, např. z ethanolu, iso-propanolu nebo methylethylketonu (K. Stacha F. Bickelhaupt, Monatsch. 83, 896, 1962), ne-bo ze směsi n-butanolu s acetonem, nebo sečistí báze, izolovaná z chloridu dosulepinia,krystalizací z petroléteru, nebo se čistí z chlo-ridu izolovaná báze přes krystalický oxalát[F. Gadient a spol., Helv. Chim. Acta 45, 1860,(1962) a belgický patent 607 503 firmy Sandoz S.A.). Při postupech, které používají k čištěníchloridu dosulepinia izolaci báze, se k extrak-ci používají nepolární rozpouštědla jako chloro-form [F. Gadient a spol., Helv. Chim Acta 45,1860, (1962), belgický patent 607 503 firmy San-doz S.A.], petroléter, éter, benzen, trichlorethy-lén [M. Rajšner, Lab. předpis Prothiaden(1963)].

Balastní látky, obsažené v nevyhovujícím chlo-ridu dosulepinia, mají svůj původ v předcho-zích stupních a lze je odvodit z diftalidu, kterýdoprovází výchozí surovinu syntesy v množství6 až 10 % [J. H. Brewster a spol., J. Org. Chem.28, 498, (1963)]. V další fázi přípravy přecházídiftalid působením thiofenolátu v látku kyselépovahy, jejíž struktura odpovídá 2-(2-karboxy-fenyl]-indan-l,3-dionu strukturního vzorce II.

Tuto sloučeninu poprvé popsal M. Protiva sespol. v Collectlon 37, 3660, (1972).

Tento vedlejší produkt syntesy se v další fázivýroby (Grignardovou reakcí) přeměňuje v dal-ší vedlejší produkty, které pak doprovázejí ma-tečné podíly dosulepinia. Odstranění těchto do-provodných látek z dosulepinia pouhou krys-talizací nebývá úspěšné a s počtem rekrysta-lizací z různých rozpouštědel a jejich směsínarůstají značné ztráty drahého produktu. Dal-ší nevýhodou rekrystalizací je nutné použitíznačného množství aktivního uhlí při vyšší te-plotě roztoků dosulepinia, což vede k oxidaciheteroatomu síry na oxid nebo popřípadě dioxiddosulepinia. Velké množství adsorbentu navícztěžuje filtraci roztoků finálního produktu aznačně snižuje výtěžnost postupu. K rekrystali-zacím značně znečištěných podílů se používájako rozpouštědlo n-butanol, který je všakzvláště nevýhodný, neboť svými výpary znečiš-ťuje pracovní prostředí při separaci finálníhoproduktu.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob čištěníchloridu dosulepinia podle vynálezu tak, žeznečištěný chlorid dosulepinia, obsahující 2 až10 % balastních látek v různém vzájemném po-měru, vzláště oxid a dioxid dosulepinia, produk-ty rozkladu hlavní látky a další až čtyři, chro-matografií na tenké vrstvě prokázané, blíženeurčené vedlejší a následné produkty syntesy,pocházející z látky strukturního vzorce II arozkladu sloučeniny strukturního vzorce I, sepřevede v přítomnosti středně polárního roz-pouštědla obecného vzorce CH3COO.R, ve kte-rém R znamená skupinu vzorce C2H5', n- nebo iso- C3H7- nebon- nebo iso- C4H9-, s výhodou ethylacetátu, v bázi dosulepinia, kte-rá se po přečištění s 0,5 až 3,5 % aktivního uhlí,bez izolace opětně převede v témže rozpouštěd-le roztokem chlorovodíku v alkoholu s 1 až4 atomy uhlíku ve vyhovující chlorid dosule-pinia.

Podstatou postupu je použití vhodného orga-nického rozpouštědla při rozkladu chloridu do-sulepinia na jeho bázi, které současně umož-ňuje další přečištění produktu, bez jeho izolace,aktivním uhlím za teploty 0 až 20 °C a tím ome-zuje oxidaci heteroatomu síry v molekule do-sulepinia a dále má tu vlastnost, že s roztokemchlorovodíku v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíkua popřípadě jinými organickými rozpouštědly,s výhodou acetonem, je vhodným krystalizač-ním prostředím pro chlorid dosulepinia. Využi-tím obou těchto vlastností takového rozpouštěd-la se získá krystalický chlorid dosulepinia vy-soké čistoty, vyhovující požadavkům, kladenýmna tuto látku analytickou specifikací i léko-pisem. Další výhodou tohoto postupu je okol-nost, že čisticí operace produktu jsou prová-děny jak v zásadité oblasti (rozklad chloridudosulepinia), tak i v kyselé oblasti (krystaliza-ce chloridu dosulepinia). 2

Claims (1)

1. 214979 Uvedený postup čištění chloridu dosulepiniaposkytuje i výhodu snadné a kvantitativní re-generace použitého rozpouštědla. Příklady provedení ilustrují, nikterak všakneomezují předmět vynálezu. Příklad 1 20 g znečištěného chloridu dosulepinia (z ma-tečných louhů) o obsahu 92 % látky sumárníhovzorce C19H22C1NS, obsahujícího dále 2 % oxidua 1 % dioxidu dosulepinia a dalších asi 5 %blíže neidentifikovaných nečistot, prokázanýchchromatografií na tenké vrstvě, se rozpustí přiteplotě 40 °C ve 100 ml vody a zfiltruje se.K roztoku se přidá 80 ml ethylacetátu a vodnýroztok amoniaku do alkalické reakce pH 10.Po odsazení se vodná vrstva vypustí a orga-nická fáze se vytřepe 00 ml vody. Oddělený,na 15 °C ochlazený ethylacetátový roztok bázedosulepinia, se přečistí filtrací s 0,2 g aktivníhouhlí a okyselí se při teplotě místnosti 30—35 °/oethanolickým roztokem chlorovodíku na hodno-tu pH 0. Z reakční směsi se pak oddestiluje 22 mltekutiny a reakční směs se vychladí na —5 °C.Po 8 h krystalizace se vyloučený produkt od-saje a promyje 10 ml vychlazeného acetonu.Výtěžek je 16,2 g (88 % theorie) bílého krysta-lického chloridu dosulepinia, vyhovujícího ana-lytické specifikaci předepsané pro toto léčivoa požadavkům lékopisu. Příklad 2 20 g znečištěného chloridu dosulepinia o ob-sahu 94,5 % látky sumárního vzorce C19H22C1NS,obsahujícího dále 1 % oxidu dosulepinia, 0,5 %dioxidu dosulepinia a 4 % neidentifikovanýchnečistot, prokázaných chromatografií na tenkévrstvě, se rozpustí při 40 °C v 80 ml vody. K roz-toku se přidá 80 ml ethylacetátu a vodný roz-tok amoniaku do alkalické reakce na pH 10.Po oddělení vodné vrstvy se ethylacetátový roz-tok báze dosulepinia vytřepe 80 ml vody. Vy-chlazený roztok báze se přečistí filtrací s 0,2 gaktivního uhlí a okyselí při teplotě místnosti30 až 35% roztokem chlorovodíku v ethanoluna pH 0. Z reakční směsi se pak oddestiluje22 ml směsi, reakční směs se ochladí na 55 °C,přidá se 22 ml acetonu a vychladí se na —5°C. PŘEDMĚT Způsob čištění chloridu dosulepinia struktur-ního vzorce I

   Po 8 h krystalizace se produkt odsaje a promyje10 ml acetonu. Výtěžek je 16,3 g (86,5 % theo-rie) bílého krystalického chloridu dosulepinia,vyhovujícího podmínkám předepsaným pro totoléčivo. Příklad 3 20 g znečištěného chloridu dosulepinia o ob-sahu 92 % látky sumárního vzorce C19H22C1NS,obsahujícího 2 % oxidu dosulepinia a 1 % dio-xidu dosulepinia a dalších asi 5 % blíže ne-identifikovaných nečistot, prokázaných, chro-matografií na tenké vrstvě, se rozpustí při 40 °Cv 80 ml vody. K roztoku se přidá 70 ml bu-tylacetátu a vodný roztok amoniaku do alka-lické reakce na pH 10. Po oddělení vodné vrst-vy se butylacetátový roztok báze dosulepiniavytřepe 80 ml vody. Vychlazený roztok báze sepřečistí filtrací s 0,2 g aktivního uhlí a okyselíse při teplotě místnosti 30 až 35% roztokemchlorovodíku v methanolu. Po 8 h krystalizacepři 0 °C s produkt odsaje, promyje 15 ml ace-tonu a usuší při teplotě místnosti. Výtěžek je16,0 g (87% theorie) bílého, krystalického chlo-ridu dosulepinia, vyhovujícího podmínkám, pře-depsaným pro toto léčivo. Příklad 4 50 g znečištěného chloridu dosulepinia o ob-sahu 94,5 % látky sumárního vzorce C19H22C1NS,obsahujícího dále 1 % oxidu dosulepinia, 0,5 %dioxidu dosulepinia a 4 % neidentifikovanýchnečistot, prokázaných chromatografií na tenkévrstvě, se rozpustí při 40 °C ve 200 ml vody.K roztoku se přidá 180 ml isobutylacetátu avodným 20 až 26% roztokem amoniaku se pHupraví na hodnotu 10. Po oddělení vodné vrst-vy se isobutylacetátový roztok báze dosulepiniavytřepe 180 ml vody. Po přečištění roztoku bázefiltrací s 1 g aktivního uhlí se převede bázev tomto prostředí 30 až 35% roztokem chloro-vodíku v butanolu při teplotě místnosti na chlo-rid dosulepinia. Po přidání 84 ml acetonu a 8 hkrystaliz. při 0—5 °C se chlorid dosulep. odsaje,promyje acetonem a usuší při teplotě místnosti.Výtěžek je 44,5 g (94,2 % theorie) bílého, krysta-lického chloridu dosulepinia, vyhovujícího kri-tériím, předepsaným pro toto léčivo. VYNALEZU od produktů vedlejších reakcí syntesy, produk-tů oxidace a následného rozkladu původníchlátek v množství 0,5 až 10 % a v počtu 1 až 8,prokazatelných chromatografií na tenké vrstvě,vyznačující se tím, že se výchozí látka převedev přítomnosti středně polárního rozpouštědlaobecného vzorce CH3COO.R, ve kterém R zna-mená skupinu vzorce c2h5-, n- nebo iso- C3H7- nebon- nebo iso- C4H9-, 3 214979 s výhodou v přítomnosti ethylacetátu, na bázidosulepinia, její roztok se vypere vodou a pře-čistí s 0,5 až 3,5 % aktivního uhlí, s výhodou1 až 2%, při teplotě 0 až 20 °C, s výhodou při15 °C, a přímo opětně převede působením 30 až 35% roztoku chlorovodíku v alkoholu a 1až 4 atomy uhlíku, s výhodou ethanolu, nachlorid dosulepinia, kvality předepsané pro totoléčivo. Tisk 52 139-83