CS214682B2 - Method of preparation of polymerous compound capable of releasing the 5-aminosalicyl acid or the salt thereof in the gastrointestinal trackt - Google Patents

Method of preparation of polymerous compound capable of releasing the 5-aminosalicyl acid or the salt thereof in the gastrointestinal trackt Download PDF

Info

Publication number
CS214682B2
CS214682B2 CS799046A CS904679A CS214682B2 CS 214682 B2 CS214682 B2 CS 214682B2 CS 799046 A CS799046 A CS 799046A CS 904679 A CS904679 A CS 904679A CS 214682 B2 CS214682 B2 CS 214682B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
polymer
backbone
diazotized
salicylic acid
formula
Prior art date
Application number
CS799046A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas M Parkinson
Joseph P Brown
Robert E Wingard
Original Assignee
Dynapol Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dynapol Corp filed Critical Dynapol Corp
Publication of CS214682B2 publication Critical patent/CS214682B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G85/00—General processes for preparing compounds provided for in this subclass
    • C08G85/004—Modification of polymers by chemical after-treatment
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S260/00—Chemistry of carbon compounds
    • Y10S260/47—Poisons, foods, or pharmaceuticals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy polymerní sloučeniny, která po požití savci podléhá reakci s gastrointestinálními bakteriemi, při které se uvolňuje intestinální protizánětlivé činidlo.
Z různých sulfonamidů je při léčení ulce rativní kolitidy, jak známo, nejúčinnější sa licylazosulfapyridin (SASP) vzorce
Tato látka je používána v různých farmaceutických přípravcích již více než 30 let.
Při orálním požití se zhruba 30 % neporušeného léčiva přímo vstřebá v horní čás ti tenkého střeva. Zbytek (asi 70 %) podléhá redukčnímu štěpení azovazby v první části tlustého střeva (caecum) za vzniku sulfapyridinu (SP) a 5-aminosalicylové kyseliny (5-ASA).
<ЗР) (5-ASA )
Absorbovaný SASP podléhá enterohepa- · tetické · cirkulaci a nakonec se rozštěpí v tračníku. 2 až 10 '% SASP se v neporušené formě vyloučí v moči. Sulfapyridin se vstřebá, ·'dístribuje v ' celém těle a nakonec se vyloučí v ' moči ve formě glukoronidových konjugátů. ' Asi 30 % · 5-ASA se vstřebá v tračníku a zbytek se vyloučí ve stolici.
Použití SASP je omezeno nepříznivými vedlejšími účinky, které mohou být gastrointestinální . (nevolnost, zvracení, anorexie, tlak v břišní krajině), hematologické (hemolytická anémie, leukopenie, přechodná retikulocytóza, pancytopenie) nebo všeobecné · (bolesti hlavy, závratě, vyrážky, horečka, kyanóza). Kromě těchto poměrně běžných vedlejších účinků jsou v lékařské literatuře uváděny i nebezpečnější nepříjemné reakce. Mezi ně patří agranulocytóza, toxická epidermální nekróza, paresthesie, pankreatitida a plicní choroby.
Toxické symptomy připisované SASP byly korelovány s vysokou koncentrací SP v séru (>50 ^g/ml) a sníženou schopností acetylovat SP. Nebyla pozorována žádná korelace s koncentrací SASP, SP metabolitů nebo 5-ASA v séru.
Terapetický mechanismus SASP lze teoreticky vysvětlit působením samotného neporušeného SASP nebo kteréhokoliv z obou štěpných produktů, tj. antibakteriálně účinného SP nebo protizánětlivě účinné 5-ASA. Podle nedávné studie, kterou publikovali A. K. Azad Kahn a další, Lancet, 8044 (2), 892 až 895 (1977), a rozšířil P. Sharon a další, Gastroenterology, 75, 638 až 640· (1978), byly pacientům s ulcerativní kolitidou podány střevní nálevy SASP a dvou štěpných produktů, vzniklým štěpením azovazby. Asi 75 % těch pacientů, kte-: ří dostávali SASP nebo 5-ASA, zaznamenalo zlepšení, zatímco u těch, kteří obdržeM , SP, zaznamenalo podobnou změnu jen 38 j proč. Tento významný rozdíl, podporovaný ' sigmoidoskopií a nálezy z pitvy, silně naznačuje, že terapeutickým činidlem je 5-ASA.
Při práci na vynálezu byla připuštěna správnost této hypotézy a bylo usouzeno, že toxická · sulfapyridinová část SASP slouží pouze pro minimalizaci vstřebávání ve střevech až do té doby, kdy se může bakteriální redukcí v tračníku vytvořit 5-ASA. možno očekávat, že látka obsahující 5-ASA přivěšenou k polymeru bude účinnější než SASP v důsledku specificky lokalizovaného uvolňování 5-ASA · v tračníku. ' Potenciální výhody polymerní látky spočívají v tom, že nedochází k jejímu vstřebávání v tenkém střevě (tj. dochází ke kontrolovanému uvolňování) a eliminují se vedlejší účinky způsobené SP.
Nyní bylo v souvislosti s vynálezem objeveno nové farmaceutické činidlo, tvořené polymerní sloučeninou, která v důsledku své povahy umožňuje prodloužené podávání 5-ASA kontrolovanou rychlostí, přičemž se zabrání uvolňování nežádoucího SP. Tato polymerní sloučenina se skládá z farmakologicky vhodného nematobolizovatelného organického polymerního hlavního' řetězce, ke kterému je připojen prekursor 5-ASA. Hlavní řetězec polymeru má aromatické atomy uhlíku a jeho molekula má velikost zabraňující vstřebávání polymeru průsvity střevních cév. Prekursorem 5-ASA je kyselina salicylová nebo její sůl vázaná přes azovazbu. Prekursor je připojen k hlavnímu řetězci prostřednictvím azovazby mezi aromatickým uhlíkem hlavního řetězce a 5-uhlíkem kyseliny salicylové ' nebo salicylátu. Při průchodu polymeru gastrointestinálním traktem savců dojde k bakteriálnímu rozštěpení azovazeb za uvolnění 5-ASA. K uvolnění 5-ASA dochází v tlustém střevě, kde je její terapeutický účinek žá: doučí. Polymerní hlavní řetězce samotné ' procházejí střevy v podstatě netknuté a ne; dochází k jejich vstřebání.
| Shora popsané polymerní sloučeniny lze [aplikovat ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují uvedené sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Tyto farmaceutické přípravky se připravují o sobě známým způsobem míšením polymerní sloučeniny s vhodnými nosiči a aplikují se savcům orálně nebo rektálně. Zavádění 5-ASA tímto způsobem je obzvlášť účinné při léčení střevních zánětů, zejména kolitidy, a zvláště vředové kolitidy.
V popisu a v předmětu vynálezu se používá určitých termínů, které mají následující význam:
Termínem „farmakologicky vhodný organický hlavní polymerní řetězec” se označuje polymerní hlavní řetězec prostý strukturních skupin nebo atomů, které jsou toxické, nebo které při použití způsobují nepříznivou fyziologickou odezvu u savců.
Stejný význam má termín „farmaceuticky vhodný organický hlavní polymerní řetězec”. Podobně termíny „farmaceuticky vhodný” a „farmakologicky vhodný”, používané ve spojení se solemi, kationty, nosiči apod., mají stejný význam a označují se jimi látky, které neobsahují skupiny, které jsou toxické, nebo které způsobují nepříznivou fyziologickou odezvu u savců při požití.
Termínem „střední molekulová hmotnost” se označuje střední molekulová hmotnost, určená gelovou chromatografií, porovnáním s polymery se známou standardní molekulovou hmotností.
Termínem „velikost molekuly zabraňující vstřebání průsvity střevních cév” se rozumí velikost molekuly, která je větší, než největší velikost molekul, které mohou snadno projít střevní stěnou savců.
Pod označením „opakující se jednotky v polymerním řetězci” se rozumí nejen sled stejných opakujících se jednotek homopolymerní povahy, nýbrž i struktura, ve které jsou jednotky rozděleny v polymerním řetězci obsahujícím též jiné jednotky, tj. struktura kopolymerní povahy.
Struktura polymerních 5-ASA sloučenin
Sloučeniny připravované podle vynálezu jsou polymerní povahy a obsahují skupiny salicylové kyseliny (nebo jejich solí) vázané prostřednictvím jejich 5-uhlíku přes azovazbu к aromatickému uhlíku přítomnému ve farmakologicky vhodném organickém hlavním polymerním řetězci. Tyto látky lze znázornit obecným vzorcem I, kde
M představuje vodík nebo farmakologicky vhodný kation zvolený ze skupiny zahrnující amoniový kation a farmakologicky vhodné kationty kovů, jako jsou netoxické kationty kovů z periody 3 skupin I, II а III a z periody 4 skupin I, II а VIII periodické tabulky prvků, tj. kationty Na, K, Cu, Mg, Ca, Zn, Fe, Co, AI a Ni.
Přednostně představuje M vodík nebo kation Na nebo K, takže shora uvedenou skupinu tvoří skupina kyseliny salicylové nebo skupina salicylanu sodného nebo draselného. Nejvýhodněji představuje M sodík, takže uvedená skupina je skupinou salicylanu sodného.
Ve znázornění použitém v obecném vzor-
část organického hlavního polymerního řetězce obsahující aromatickou skupinu, z jejíhož aromatického atomu uhlíku vychází azovazba, s připojenou skupinou kyseliny salicylové nebo její soli. Symbol n představuje celé číslo, které je větší než 1.
Hlavní polymerní řetězce
Hlavní polymerní řetězec obsahující aromatickou skupinu může mít jednu ze dvou struktur. V první struktuře jsou aromatické skupiny přítomny jako skupiny visící na řetězci, prostřednictvím kterého jsou připojeny к hlavnímu organickému řetězci. Pojmem hlavní řetězec se označuje uvedený průběžný organický řetězec spolu s to struktura obsahuje n opakujících se jednotek vzorce
OH (!)
kde
C představuje část nemetabolizovatelného organického řetězce spojujícího aromatické skupiny, n je celé číslo větší než 1 a
R představuje jednoduchou vazbu uhlík— —uhlík nebo nemetabolizovatelnou farmakologicky vhodnou organickou spojovací skupinu.
Jako příklady takových spojovacích skupin lze uvést aminové, sulfonamidové, etherové, esterové, amidové, karbamátové, al214682 kylenové spojovací skupiny apod. Přednostní význam R . je jednoduchá vazba uhlík—uhlík a sulfonamidová vazba.
Použité hlavní polymerní řetězce jsou samy o sobě nemetabolizovatelné, tj. jsou stálé za podmínek panujících v gastrointestinálním traktu savců a neštěpí se za těchto podmínek na vstřebatelné fragmenty.
Druhá možná struktura hlavního polymerního řetězce polymerních sloučenin podle vynálezu obsahuje aromatické skupiny jako integrální část hlavního řetězce. Tato struktura obsahuje opakující se arylenové jednotky, tj. jednotky vzorce n
Spojovací azoskupiny jsou připojeny k atomům uhlíku těchto arylenových jednotek. Hlavní řetězce v obou těchto konfiguracích mohou být přímé, rozvětvené nebo zesíťované, jedinou podmínkou je, že musí obsahovat nezbytné aromatické uhlíkaté skupiny potřebné pro připojení spojovacích azoskupin ve výsledném produktu. Velký počet příkladů . vhodných polymerních hlavních řetězců a nástin metody jejich použití je podán v dále uvedené sérii přednostních provedení. Uvedená přednostní provedení uvádějí reprezentativní příklady pouze pro ilustraci a nepředstavují žádné omezení rozsahu hlavních řetězců, které jsou užitečné při provádění vynálezu. Vynález se týká způsobu přípravy celého molekulárního systému vhodného pro uvolňování 5-aminosalicylové kyseliny nebo jejích solí, a nikoliv způsobu přípravy hlavních polymerních řetězců. Stejně tak jako látek specificky uvedených v následujícím přehledu, je možno použít i jiných známých hlavních polymerních řetězců, které ' obsahují ve své struktuře požadované aromatické atomy uhlíku.
Provedení 1
Hlavní řetězec: polystyren Příprava:
V tomto a ve všech dalších provedeních je pro jednoduchost znázorněna pouze jedna opakující se jednotka polymeru. Je zřejmé, že jednotlivé reakce nemusí probíhat s kvantitativním výtěžkem. V důsledku toho může konečný produkt kromě znázor něných opakujících se jednotek obsahovat též menší množství jiných nezreagovaných jednotek reakčních prekursorů. V tomto případě by například bylo možno očekávat, že produkt bude ve své celkové struktuře· obsahovat čtyři různé jednotky.
COOM
V případě, že by byly přítomny skupiny způsobující síťování (i tento případ spadá do rozsahu vynálezu], tyto skupiny by vedly ke vzniku pátého typu opakujících se jednotek. Je rovněž zřejmé, že poněvadž jednotky obsahující salicylát jsou nositeli účinnosti, existuje obvykle snaha zvýšit podíl těchto jednotek na maximum a co nejvíce snížit obsah residuálních jednotek reakčních prekursorů. Přednostně tvoří jednotky obsahující salicylát alespoň 80 % (s výhodou 90 až 100 %) maximálního počtu dosažitelného teoreticky. Jinými slovy přednostně alespoň 3 ze 4 aromatických jednotek hlavního řetězce nesou salicylátovou skupinu vázanou přes azovazbu.
Jak' v tomto, tak i v ostatních provedeních představují salicylátové jednotky účinné jednotky. V praxi může být proto důležité zjistit jejich obsah, stejně tak jako obsah jiných jednotek přítomných v polymeru. Pro tato stanovení lze použít běžných analytických technik, které jsou v tomto oboru známé.
Reprezentativními analytickými metodami jsou tyto metody:
Obsah azovazeb se určuje redukční titrací chromnatým iontem.
Obsah zbytků kyseliny salicylové v polymeru se určuje titrací karboxylových a fenolových protonů tetrabutylamoniumhydroxídem v dimethylsulfoxidu.
Obsah aromatických aminů [v prekursoru polymeru) se určuje redox-titrací dusitanem sodným.
Obsah aromatických amidů se určuje protonovou NMR za použití signálu protonu methylskupiny pro kvantitativní vyhodnocení.
Obsah alifatických aminů se určuje modifikovanou van Slykovou metodou, podle které se primární alifatický amin převádí na plynný dusík. Změřený objem - vyvinutého dusíku se přepočítá na původní obsah primárních alifatických aminoskupin v polymeru.
Provedení 2
Hlavní řetězec: polysulfanilamid na bázi polyvinylaminu
Příprava:
I кс-со
připravitelného například metodou podle USP 4 018 826. ...... .....
Provedení 3, 4 a 5
........—
Hlavní řetězec: stejný jako v provedení 2, s tím rozdílem, že jsou s vinylaminovými jednotkami kopolymerovány tyto jednotky:
provedení 3 — jednotky kyseliny akrylové (1 až 99 % molárních, vztaženo na celkový obsah vinylových jednotek'}·; po lymery s takovými hlavními řetězci ' a jejich příprava jsou popsány v USP 3 920 855;
provedení 4 — jednotky vinylsulfonátu (1 až 99 % molárních, vztaženo na celkový počet vinylových jednotek); takové polymery a jejich příprava jsou popsány v USP 4 096 134.
Provedení 6
Hlavní řetězec: polysulfanilamid na bázi póly (ethyleniminu)
Příprava:
Hf-co
он
Provedení 7, 8, 9, 10 а 11
Hlavní řetězec: Reakční produkty polyvinylaminu, jako kopolymerů uvedených v provedeních 3, 4 a 5 a polyfethyleniminu) se sloučeninou vzorce coct
NOZ
Reprezentativní příklad přípravy:
я»
Aldrlch Chemical katalogové číslo 11, 220—8
Provedení 12, 13, 14, 15 a 16
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(vlnylaminu), jeho kopolymerů uvedených v provedeních 3, 4 a 5 a poly(ethylenlminu) se sloučeninou vzorce
NxC=0
NOZ
Reprezentativní příklad přípravy:
M. J. VanGelderen, Rec. Trav. Chim. Pays— Bas, 52, 1969, (1933).
Provedení 17, 18,19, 20 a 21
Hlavní řetězec: Reakční produkt polyvinylaminu, jeho kopolymerů uvedených v provedeních 3, 4 a 5 a poly(ethyleniminu) se sloučeninou vzorce
1S
Reprezentativní způsob přípravy:
Eaštman Organics katalogové číslo 9940
II
Provedení 22
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(N
-methylvinylaminu) se sloučeninou vzorce
Příprava:
Aldrich, katalogové číslo C5, 912—2.
Provedení 23
Jako hlavního řetězce se místo homopolymeru N-methylvinylaminu použije jeho kopolymerů s 1 až 99 mol. % (vztaženo na celkový počet vinylových jednotek) ethylenu, vinylsulfonátu nebo kyseliny akrylové).
Provedení 24
Hlavní řetězec: Reakční produkt póly (viny lalkoholu) se sloučeninou vzorce
е>
Příprava:
(obchodně dostupný)
Místo homopolymeru lze též použít kopolyineru vinylalkoholu.
Provedení 25
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(vinylalkoholu) (nebo kopolymerů vinylalkoholu) se sloučeninou vzorce
Příprava:
Provedení 26
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(vinyalkoholu) nebo kopolymerů vinylalkoholu se sloučeninou vzorce
214882
A/»CeS
II
N
ОН
214882
Příprava:
Provedení
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(vinylalkoholu) nebo jeho kopolymerů se sloučeninou vzorce coci
NO
о i c=o
он
Příprava: Hlavní řetězec: Reakční produkt poly-
Provedení 28 (akryloylchloridu) se sloučeninou vzorce
COCl
NHo
O) Ν0λ
Příprava:
Aldrích katalogové číslo N985—3
Provedení 29
Hlavní řetězec: Reakční produkt ·. poly(akryloylchloridu) se sloučeninou vzorce
c=o I o
N
II
Příprava:
214882
Provedení 30
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(vinylisokyanátu) se sloučeninou vzorce
Příprava:
C. G. Over-berger a C. J. . Podsiadly, Macromol. Synth., Coll. sv. I, John Wiley, N. Y., str. 473 až 476.
Provedení 31
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(vinylisokyanátu) se sloučeninou vzorce
OH
N02 vedení 29, s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije poly(vinylisokyanátu). Jako produkt se získá sloučenina vzorce
Příprava:
Postupuje se stejně jako v případě pro214682
Provedení 32
Hlavní řetězec: Reakční produkt poly(epichlorhydrinu s p-nitrofenolem
Příprava·
OH
NO,
Hlavní ' řetězec: Reakční produkt poly(epichlorhydrinu)' se sloučeninou vzorce
SH
OH
SH
Příprava:
Aldrich katalogové číslo N2, 720—9.
COOM
OH
Provedení 34
Hlavní řetězec: Reakční produkt polyfeplchlorhydrinu) se sloučeninou vzorce
Příprava:
NH
O
O NH2.
SO
214В82
Provedení 35
Hlavní řetězec: poly(ethylentereftalát). Příprava:
·~θ?0 ~~CO 0 СН^СНд 0^-—
COOCHrCHrO 4>
N02 — co-^-coo-ch2ch2o-
tí
NHZ
C00-CH2CH2-
[1] C. G. Overberger, Macromol. Synth., 1, 17 (1963).
Příprava:
P r ov e d e n í 36
Hlavní řetězec: Bisfenol-A-polykarbonát [1].
214882
[1] C. G. Overberger, Macromol. Synth., 1, 9 (1963).
Příprava:
Provedení 37
Hlavní řetězec: Bisfenol-A-polysulfon.
OH [1] Sorenson a Campbell, „Preparative Methods of Polymer Chemistry,” 2. vydá-
ní, Interscience, New York, N. Y., 1968, str. 181 až 182.
214882
Provedení 38
Hlavní řetězec: Poly[2,2-propanbis(4-fenylkarbonát)].
Příprava:
(1)
OH [1] Sorenson a Campbell, str. 140—1.
Přednostní hlavní řetězce
I když neexistuje žádný důvod domnívat se, že určité hlavní řetězce budou fungovat lépe nebo hůře při uvolňování salicylátů nebo kyseliny salicylové do gastrointestinálního traktu, některým třídám hlavních řetězců se dává přednost s ohledem na snadnost jejich použití při syntéze. Tak například s hlavními řetězci rozpustnými ve vodě se obecně snadněji manipuluje a snadněji se diazotují a kopulují než ve vodě nerozpustné hlavní řetězce. Přednost se dává hlavním řetězcům na bázi polymerů obsahujících alkylaminové skupiny, zejména těm, které jsou uvedeny v provedeních 2 až 6. Tyto látky jsou dostupné a známé nebo jsou založeny na dostupných známých prekursorech.
Důležitá je velikost molekuly hlavních řetězců. Když mají hlavní řetězce zůstat nevstřebatelné stěnami gastrointestlnálního traktu, musí mít molekulovou hmotnost nad asi 1000 daltonů. To znamená, že hlavní řetězce musí tedy mít střední molekulovou hmotnost alespoň 1000 daltonů, s výhodou asi 2000 až asi 10 000 000 daltonů. Ještě výhodnější rozmezí střední moleku lové hmotnosti je asi 3000 až asi 1000 000 daltonů a nejvýhodnější rozmezí je 5000 až 500 000 daltonů. Když se má použít polymeru s nízkou molekulovou hmotností, může být výhodné provést napřed jeho frakciónaci, jako například frakčním srážením nebo ultrafiltrací, aby se odstranily nízké polymery a oligomery s molekulovou hmotností pod asi 1000 daltonů. Když se používá zesilovaných polymerních hlavních řetězců, je jejich střední molekulová hmotnost řádově vyšší než shora uvedené hodnoty. Molekulová hmotnost takových produktů je například mnoho desítek miliónů daltonů.
Přednostní hodnota symbolu n, který definuje počet jednotek kyseliny salicylové v polymeru, souvisí s požadovanou hodnotou molekulové hmotnosti. Jak již bylo uvedeno, n znamená alespoň číslo 1. Přednostně představuje n číslo 5 až 40 000, s výhodou 10 až 10 000.
Stupeň substituce, tj. podíl aromatických kruhů hlavního řetězce, které jsou substituovány skupinami kyseliny salicylové vázanými přes azoskupiny, může být různý. Není výhodné, když je substituce velmi nízká, poněvadž se tím nadměrně zvyšuje spotřeba hlavního řetězce. Přednost se obvykle dává stupni substituce asi od 10 asi do 100 %, výhodnější rozmezí je asi 30 až asi 100 %, ještě výhodnější 50 až 100 %, 80 až 100 í<% - a nejvýhodnější rozmezí substituce je 95 až 100 %. K jednomu aromatickému kruhu obsaženému v hlavním řetězci je obvykle připojena pouze jedna azoskupina. Dává se přednost tomu, aby byl počet aromatických kruhů v hlavním řetězci alespoň 10 a počet připojených salicylátových jednotek (nj alespoň 5. Přednostně je počet kruhů 10 až 30 000 a n 5 až 20 000. Nejvýhodnější počet kruhů je 10 až 20 000 a n 10 až 10 000.
Preparativní metody
V ilustrativních provedeních je krátce uvedena řada preparativních metod. Příklady provedení uvedené dále ' ilustrují několik metod podrobně. V této části je podán širší výklad k jednotlivým metodám uvedených ilustrativních provedení.
A. V provedení 1 a v mnoha dalších provedeních se při zavádění azoskupiny provádí: 1) nitrace aromatického kruhu, 2] ’ redukce zavedené aromatické nitroskupiny na aminoskupinu. Ve všech provedeních pak je uvedena diazotace a kopulace. Nitrace aromatických kruhů se může typicky provádět standardními postupy, jako jsou postupy uvedené v C. A. Buehler a D. E. Pearson, „Survey of Organic Syntheses,” sv. I, Wiley—Interscience, New York, New York, 1970, str. 980 až 991. Přednostní metody používají (1) KNO3 v 96 % H2SO4, (2) směsné ’ kyseliny (HN03—H2SO4) - a (3) červené dýmavé kyseliny dusičné.
Redukce těchto nitroskupin na aminoskupiny se může provádět za použití standardních postupů, jako jsou postupy uvedené v C. A. - Buehler a D. C. Pearson, „Surveny of Organic Syntheses,” sv. I, Wiley— —Interscience, New York, New York, 1970, str. 413 až 417. Přednostní metody zahrnují (1) zpracování pomocí Na2S, (2) zpracování pomocí dithionitu sodného (Na2S2O4), (3) zpracování kovem (například Fe, Sn, nebo Zn) a kyselinou (4) katalytickou redukci (například 5 % Pd na C a H2) a (5'j zpracování fenylhydrazinem. Obvykle se redukce přednostně provádí pomocí dithionitu sodného.
Diazotace aromatických aminoskupin se provádí v kyselém roztoku nebo v suspenzi polymerů. Roztok nebo suspenze se uvede do- styku s mírným přebytkem dusitanu, jako dusitanu sodného, dusitanu draselného apod. - při nízké teplotě (0 °C až asi 35 stupňů Celsia).
Diazotace je obvykle velmi rychlá, jde většinou o okamžitou reakci. Zpravidla se proto používá reakčních dob od 0,1 min do 2 hodin. Když se má diazotovat polymer, který se ve vodě příliš nerozpouští, může se diazotace provádět v nevodném prostředí. Při této reakci se může používat nitrosylchloridu, nitrosylbromidu, alkylesterů kyseliny dusičné nebo nitrosylsulfonové kyseliny apod. ve standardních organických rozpouštědlech, jako v nižších alkoholech nebo chlorovaných uhlovodících. I tato reakce se provádí při nízké teplotě.
Kopulace skupin kyseliny salicylové se provádí ihned po diazotaci aminů. Roztok nebo suspenze diazotovaného polymeru se smísí s roztokem kyseliny salicylové při nízké teplotě (0 až asi 35 °C, přednostně 10 až 25 °C). Obvykle se používá určitého přebytku salicylové kyseliny. pH se udržuje bazické, například nad asi 10 přednostně v rozmezí 13 až 13,5 přidáváním báze, jako hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného. Míšení se může provádět postupně. Doba potřebná - pro kopulaci je asi od 0,25 hod. asi do 5 hodin. Dobrých výsledků se zpravidla dosáhne při reakční době 0,5 až 1 h.
B. Jak již bylo uvedeno, skupina kyseliny salicylové může být přítomna ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli. Má-li mít skupina formu volné kyseliny, okyselí se produkt silnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou apod. Má-li se získat sůl, nemusí se okyselení provádět.
C. V přednostních provedeních 2 až 6 se alkylaminová skupina při zavádění postranního řetězce obsahujícího aromatický kruh převádí na sulfonamidoskupinu. Tento stupeň se dobře provádí - reakcí typu „Schotten-Baumannovy reakce”, při které se alkyl••amin uvádí do styku s aromatickou sloučeninou obsahující prekursor aminoskupiny a sulfonylchloridovou funkční skupinu vzorce
Cl
I
-so2 při - poměrně nízké teplotě (40 °C nebo nižší) a pH asi 9 až 10. Při typickém provedení se reakce provádí v přítomnosti vodného reakčního rozpouštědla, které přednostně též obsahuje určité množství polárního organického rozpouštědla mísitelného s vodou, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, -diglymu, isopropanolu, terc.butanolu nebo 2-methoxyethanolu za intenzivního míchání.
Vhodnou aromatickou sloučeninou pro tuto aplikaci je N-acetylsulfanilylchlorid vzorce sn Cl
NHAc apod.
Koncentrace polyaminu v roztoku se má udržovat v - rozmezí - asi o-d 1 % asi do 20 -%.
Zpravidla se aromatická sloučenina přidá214882 vá postupně během alespoň 1/4 hodiny. Během tohoto přidávání se sleduje pH a udržuje ' se v rozmezí asi od 9 do 10. Po skončení přidávání se může pH účelně poněkud zvýšit, - například - na 10 až 11, a - směs ' se míchá dalších 0,5 až 4 h. V případě použití N-acetylsulfanilylchloridu lze reakci znázornit následujícím schématem:
NHAc
Produkt reakce lze izolovat odehnáním organického rozpouštědla a odfiltrováním. Pak se produkt uvede do styku s kyselinou (obvykle velkým přebytkem vodného roztoku minerální kyseliny, odpovídajícím například 3 až 10 ekvivalentům kyseliny na 1 ekvivalent acetylskupin] za účelem deacetylace. Deacetylace není rychlou reakcí, vyžaduje asi 6 hodin při teplotě zpětného toku (100 “Cj. Je-li to žádoucí, může se používat vyšších nebo nižších teplot (200 stupňů Celsia nebo 50 °C) a přitom se příslušným způsobem upraví reakční doba. Deacetylací vzniká polymer vzorce
NH
kde
X - představuje anion použité minerální kyseliny. '
D. V provedeních 7 až 11 je ukázána kondenzace polymerního. aminu se sloučeninou vzorce
COCl
Tato reakce se může provádět tak, že se polyamin uvádí do ' styku s přebytkem chloridu kyseliny ve vodném prostředí při alkalickém pH a při nízkých teplotách (zhruba 0 až 35 °C) po dobu 0,5 až 3 hodin.
E. V provedeních 12 až 21 a 25 a 26 jsou uvedeny kopulační reakce za použití sloučenin vzorce
Kopulace polyamlnu se může provádět za použití přebytku isokyanátu nebo isothiokyanátu ve vodném prostředí při nízké teplotě (asi 0 až 35 OÓ)' po dobu 0,5 .až 3 h. Kopulace - s póly viny lalkoholem se nejlépe provádějí bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle (například dimethylsulfoxidu nebo hexamethylfosforamidu). Tyto reakce rovněž vyžadují vyšší teploty a delší doby styku.
Použití polymerů odvozených od kyseliny salicylové
Polymery obsahující skupiny kyseliny salicylové vyrobené podle vynálezu mají tu vlastnost, že za podmínek panujících ve spodní části intestinálního traktu savců dochází k bakteriálnímu štěpení jejich - azovazeb. Molekulární fragment 5-aminosalicylové kyseliny, který se takto uvolní, může pak fungovat jako lokální terapeutické činidlo na sliznici spodního intestinálního traktu.
Polymerní sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat ve spojení s farmaceuticky vhodnými nosiči ve formě farmaceutických preparátů vhodných pro orální nebo rektální podávání. Vhodnými nosiči jsou pevné látky, jako laktóza, škrob (farmaceutické jakosti), střední fosforečnan vápenatý, síran - vápenatý, kaolin, mannito-l a práškovitý cukr a - kapaliny.
Prepráty pro orální a rektální podávání se s výhodou podávají ve formě jednotkových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, cachety (formy se škrobem lepenými oplatkami) a čípky. Každá jednotková forma obsahuje předem určené množství účinné sloučeniny. Jako další lékové formy přicházejí v úvahu prášky nebo granuláty a roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách, vhodných pro orální nebo rektální podávání. Preparáty se mohou připravovat jakýmkoliv známými metodami a mohou obsahovat jednu nebo více dodatečných přísad, jako jsou pufry, příchutě, pojivá, dispergátory, povrchově aktivní látky, zahušťovadla, mazadla, povlakové látky, konzervační přísady, bakteriostaty, antioxidanty, čípkové a mastové základy, barvicí látky a jakékoliv jiné vhodné excipiencie. Jednotkové dávkovači formy mohou typicky obsahovat asi 0,01 až asi 1 g uvolnitelné 5 aminosalicylové kyseliny.
Dávkovači formy může odborník snadno připravit podle návodu na přípravu orál- a., ních dávkovačích forem, uvedeného v Re-.' , mington’s Pharmaceutical Sciences 14. vy-] dání (1970) str. 1624 až 1698 . včetně. Pří-] | prava rektálních dávkovačích forem ' je u-. vedena ve stejné knize na str. 1617 až 1624.®—
Polymerů vyrobených podle vynálezu lze použít pro léčení zánětů, zejména střevních, jako je colitis u lidí a jiných savců, a: zejména se hodí pro léčení Terapeutická dávka látek vředové colitis. podle vynálezu se bude měnit v závislosti na stupni substituce polymeru uvolnitelnými 5-ASA jednotkami a v závislosti na velikosti a potřebách pacienta. V případě podobné monomerní látky salicylazosulfapyridinu (SASP) je maximální doporučovaná dávka pro dospělého muže o hmotnosti 70 kg 8 g/den, přičemž přednostně je maximální dávka 5 g/ /den. (Tyto hodnoty odpovídají 114 mg SASP/kg tělesné hmotnosti/den a 71,4 mg/ /kg/den nebo 0,29 a 0,18 mmolu SASP/kg tělesné hmotnosti/den.) Jak již bylo uvedeno, polymerní formy 5-ASA slouží pro snížení nebo odstranění četných vedlejších účinků pozorovaných při podávání monomerní SASP. To znamená, že lze alespoň potenciálně používat vyšších ekvivalentních dávek. V souladu s tím lze polymery podle vynálezu aplikovat v množství odpovídajícím asi 0,03 až asi 0,5 miliekvivalentu uvolnitelné 5-ASA/kg tělesné hmotnosti/ /den, přičemž přednost se dává asi od 0,05 asi do 0,4 miliekvivalentu uvolnitelné 5.-ASA/kg/den. V každém případě se má použít terapeuticky účinné dávky.
| ' Vynález je blíže popsán v následujících [příkladech. Příklady mají pouze ilustrativí —jní charakter a rozsah vynálezu v žádném ®“*směru neomezují.
Přřkladl
Reakční schéma:
214082
Příprava prekursoru
Výchozí polymer 1 se připraví postupem popsaným v Gless a další, U. S. patent č. 4 018 826 a JACS 98 : ' 19 (15. září 1976). Při typické přípravě se do dvoulitrové tříhrdlé baňky, vybavené , centrálním míchadlem teploměrem a kondenzátorem chlazeným suchým ledem, předloží 532 g (9,0 molu) technického acetamidu, za míchání se po sobě přidá 12,4 ml . . 6 M H2SO4 a 134 g (3,0 molu) acetamidu a . ' . reakční nádoba se zahřívá v olejové lázni, vyhřáté na 100 °C. Reakční směs se míchá 10 minut. Po této době je teplota uvnitř baňky (Ti) 75 °C a směs je homogenní. Když dojde k exotermní reakci, odpojí se kondenzátor, přičemž během 2 minut Ti vzroste na 100 °C. Ze směsi rychle vykrystaluje ethylidenbisacetamid, což způsobí další vzrůst teploty Ti na 108 stupňů Celsia. Po 7 minutách při teplotě 100 stupňů Celsia nebo vyšší se topná lázeň odstaví a opatrně se přidá 60 g (0,60 molu] uhličitanu vápenatého (srážené křídy) a pak 30 g Celitu 503.
K reakční baňce se připojí aparatura pro vakuovou destilaci s širokým průměrem trubek, vybavená Vigruexovou kolonou, a tlak se postupně sníží na 4,0 až 5,3 kPa. Lázeň se zahřeje na 200 °C a směs se oddestiluje do sucha (asi za 4 hodiny).
Surový destilát se roztaví, zředí 250 ml isopropylalkoholu a pak se 18 hodin chladí na 5 °C. Odfiltruje se 125 g acetamidu. Filtrát podle titrace bromem obsahuje 38,7 proč, hmotnostního N-vinylacetamidu. Tento roztok se podrobí polymeraci bez dalšího čištění.
Do pětilitrové čtyřhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlom, teploměrem, zpětným chladičem, přívodem argonu a topným pláštěm, se uvede 1165 g N-vinylacetamidového roztoku (451 g, 5,30 molu), připraveného způsobem popsaným v předcházejí cím stupni. Přidá se isopropylalkohol (1,3 litru), reakční směs se důkladně zbaví kyslíku a vaří pod argonem za intenzivního zpětného toku. Přidá se roztok 22,3 g (0,14 molu')' azobisisobutyronitrilu (AIBN) v . 83 ml acetonu v jedné dávce a reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se většina rozpouštědla odpaří za vakua a zbylý hustý oranžový olej se srazí pomalým přidáváním do 10 litrů rychle míchaného acetonu. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (3 x 2 1) a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se 431 g (96 %) poly(N-vinylacetamidu) ve formě bílého prášku.
Do pětilitrové čtyřhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, teploměrem, de$tilační hlavou a topným pláštěm, se předloží 1 litr vůdy a zahájí se míchání. Voda se uvede do varu a do baňky se spolu s 2Ó0 ml vody přidá 1412 g filtračního koláče polymeru zvlhčeného acetonem (424 g, 4,98 molu, zjištěno vysušením vzorku, o Mpps 3 x 104). Aceton se oddestiluje, směs se ochladí a působí se na ni 522 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové (6,26 molu). Znovu se pod argonem zahájí refluxování. Po 40 hodinách se k zakalenému roztoku přidá 100 ml vody a směs se ještě teplá srazí nalitím do 14 litrů rychle míchaného isopropylalkoholu. Produkt, který je hydrochlorid polyvinylaminu, se odfiltruje, promyje isopropylalkoholem (6 litrů) a vysuší za vakua. Získá se 415 g špinavě bílé práškovité pevné látky.
Do jednolitrové baňky, vybavené centrálním míchadlem, 100 mililitrovou kapací nálevkou obsahující 8 N hydroxid sodný, pH sondou a přívodní trubkou pro plyn, se předloží 14,0 g (176 mmolů) poly(vinylamínhydrochloridu')', 140 ml vody, 15 ml 8 N hydroxidu sodného a 70 ml tetrahydrofuranu. Za intenzivního míchání se přidá
15,1 g (64,6 mmolu) práškovitého p-acet214682 amidobenzensulfonylchloridu a pH se udržuje na 9 až 10 přidáváním zásady podle potřeby po dobu 5 minut. Pak se přidá druhá část sulfonylchloridu (15,1 g) a pak 70 ml tetrahydrofuranu. Po dalších 15 minutách při pH 9 až 10 se přidá třetí, stejná dávka sulfonylchloridu a pak 70 ml tetrahydrofuranu a pH se udržuje při 10 až 11, až již není pozorovatelná žádná reakce (stabilní pH po dobu 60 min).
Baňka se vybaví aparaturou pro vakuovou destilaci a oddestiluje se tetrahydrofuran (35 °C, 2,7 kPa). Schotten-Baumannův produkt 1 se vysráží jako snadno filtrovatelná, světle hnědá křehká pevná látka. Výtěžek po důkladném promytí a vysušení je 41,7 g (99 -%).
Molekulová hmotnost polymeru se může měnit měněním reakčních podmínek polymerace, jako teploty a pomocného rozpouštědla.
A. Hydrolýza
Do 100 mililitrové tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem a olejovou lázní, se uvede 4,00- g (16,7 mmolu) polymeru 1 [připraveného způsobem uvedeným shora, v části příprava prekursoru, z poly-(N-vinylacetamidu); Polymer má střední molekulovou hmotnost stanovenou gelovou chromatografií (GPC), za použití polystyrénových standardů, 3 x 104]. Dále se do baňky uvede 33 ml vody a 8,80 ml (106 mmolů) 12 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se intenzívně míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, aby proběhla hydrolýza.
B. Diazotace a kopulace
Roztok polymerního sulfanilamidu, připravený shora uvedeným způsobem se převede na diazoniovou sůl 3 rychlým přidáním 4,00 ml (20,0 mmolů) 5 N roztoku dusitanu sodného pomocí injekční stříkačky (25 °C, intenzívní míchání). Po 5 minutách je test jodškrobovým papírkem pozitivní.
Do 600 mililitrové . kádinky, vybavené magnetickým míchadlem, teploměrem, sondou pro měření pH a 50 ml kapací nálevkou, se uvede 6,9 g (50,1 mmolu) kyseliny salicylové 4, 200 ml vody a 12,5 ml (100 mmolů) 8 N hydroxidu sodného. Směs se míchá 5 minut, k čirému roztoku se přidá led, aby se jeho teplota snížila na 10 °C a začne se přikapávat diazoniová sůl z kapací nálevky.
Během přidávání (45 min) se pH udržuje na 13,0· až 13,5 přidáváním 8 N roztoku hydroxidu sodného (přidá se 16,5 ml) a teplota se udržuje přidáváním ledu na 10 až 20 °C. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a pak se neutralizuje na pH 7 přídavkem 12 N kyseliny chlorovodíkové.
Soli a nízkomolekulární nečistoty se odstraní dialýzou (regenerovaná celulOza se středním poloměrem pórů 2,4 nm, odhadem určený řez molekulové hmotnosti 2 x x 104)' proti 0,05 % roztoku chloridu sodného, prováděnou 168 hodin (dialyzát se každých 12 hodin vyměňuje), a pak dialýzou proti čisté vodě prováděnou 12 hodin. Roztok se odstředí (frekvence otáček 500 ot/min. doba odstřelování 90 min), aby se odstranilo malé množství zesilovaného produktu, přefiltruje se přes filtr (8 μπι) a lyofilizuje. Získá se 5,65 g (91,7 %') polymerního léčiva 5 ve formě pevné látky.
UV Amax (H2O). 354 nm, a 44,2 (g/L1 cm-1).
Analýza pro (Cj5H)2N3O2SNa . 2 H2.O)n
Vypočteno:
C 44,44, H 4,02, N 10,37, S 7,91 %;
Nalezeno:
C 44,40, H 4,06, N 10,13, S 7,84 %.
Nejlepším znázorněním polymerního produktu 5 je grafické znázornění. Opakující se jednotka vzorce
je převažující jednotkou (podle analýzy více než 80 hmotnostních vyrobeného polymeru a zpravidla více než 90 hmotnostních). Žádné jiné jednotky nebyly záměrně zaváděny, ale je zřejmé, že produkt pravděpodobně obsahuje menší množství jednotek, které vznikají bud vedlejšími, nebo neúplnými reakcemi. Tak například hydrolýza poly (vinylacetamidu) často nebývá kvantitativní. Teoreticky se uvažuje, že- malý zbytek se může později hydrolyzovat na alifatické aminy. Podobně se malé množství hydrolyzovaných amidů nemusí kopulovat při Schotton-Baumannově reakcí. Tyto skupiny se mohou diazotovat za vzniku nestálých alifatických diazoniových solí, které mohou reagovat s přítomnou vodou za vzniku alkoholických skupin nebo s aniontem Cl~ za vzniku alkylchloridových skupin. Podobně hydrolýza připojeného acetanili214882 du před diazotací nemusí být kvantitativní, takže je přítomno malé množství zbylých aromatických amidoskupin. Fakt, že hlavní jednotka má shora uvedenou strukturu, je znám s jistotou. Možná přítomnost menších množství neúmyslně zavedených jiných skupin se předpokládá na základě zkušeností v chemii polymerů. Obsah těchto možných jedlnotek se může určit způsobem, který je uveden shora,
Opakují se několikrát reakční sekvence popsané v odstavcích A a B, s tím, že se mění molekulová hmotnost póly (viny laminhydrochloridu) (použije se například produktu o molekulové hmotnosti Mp ps 1,2 x x 105) a jako kovového iontu se používá draselného iontu.
C. Biologické testy
Provede se série testů „in vitro” a „in vivo”, aby se prověřilo chování polymerního produktu vyrobeného podle části В v gastrointestinálním traktu savců.
Polymerní produkt podle části В se uvádí do styku „in vitro” s mikroflórou tlustého střeva krysy a sleduje se průběh anaerobního redukčního štěpení azovazby.
Z čerstvě usmrcené krysy se vyjme obsah caeca, suspenduje se v ředidle VPI a přefiltruje se pod dusíkem. Pět mililitrů suspenze buněk (1 g čerstvé hmotnosti na 25 ml) se přidá к 0,05 ml 20% roztoku a-D-glukózy (hmotnostně), 0,5 ml 1,0 mM roztoku benzylviologenu (BZV) nebo destilované vody a 2,5 ml roztoku polymerního produktu z části В ve zkumavce se šroubovým uzávěrem. Do zkumavek se pět minut uvádí dusík, pak se uzavřou a 48 hodin inkubují při 35 °Ό. Ze zkumavek se injekční stříkačkou pomocí jehly periodicky odebírají vzorky a měří se stupeň redukce azovazby na základě měření poklesu viditelné absorbance při A max. V přítomnosti redox mediátoru, barviva benzylviologenu, se azovazba polymerní sloučeniny zredukuje za 6 hodin asi z 50 .%. V přítomnosti benzylviologenu se azovazby polymerů úplně redukují bakteriemi za méně než 2 hodiny.
Tato zjištění jsou v souladu se zjištěními získanými dříve za použití značného počtu polymerních azobarviv. Výsledky uvedené v těchto studiích [Brown, J. P„ „Reduction of polymeric azo dyes by cell suspensions <.
of enteric bacteria,” Abstr. An. Meet. Amer. Soc. Microbiol. str. 123 (1976), Brown, J. P„ Wilcox, A. S. a MacMlllan, J. M„ „The redox shuttle: A novel ihechanism for the extra cellular reduction of azo and nitro xenobiotics by intestinal bacteria.” Abstr. XII Inter. Cong. Microbiol., Mnichov, str. 117 (1978)] jsou porovnány s výsledky zjištěnými v souvislosti s vynálezem v tabulce 1. Lze předpokládat, že extracellulární redukce azopolymerů střevními bakteriemi se zúčastňují nízkomolekulární metabolity. To ukazuje na degradační mechanismus, který by působil na aromatické azovazby bez ohledu na strukturu polymeru, ve které jsou zabudovány.
Tabulka 1
Srovnání redukce polymerní 5-ASA a polymerního barviva buněčnou suspenzí anaerobních bakterií z caeca krysy
Polymerní azosubstráty a jejich množství ve zkumavce
Polymerní 5-ASA 1,4 14 μ ekvivalentů Polymerní barvivo 15 μ ekvivalentů u ekvivalentu + 1,5 μ ekvivalentu
Doba (h) —BZV +BZV —BZV H-BZV —BZV +BZV —BZV +BZV
0 3,56 3,56 21,36 21,36 2,63 2,63 15,78 15,78
2 2,50 0 7,4* 7,4* 2,48 0 4,92* 4,5'6*
4 2,10 NM 7,8* 8,1* 2,32 NM 5,16* 4,35*
6 1,82 NM 7,5* 7,4* 2,12 NM 4,98* 3,90*
24 * * * NM # * * * * # * NM *
Poznámky: duktů orálně podaných azobarviv [ Hono-
mls ekvivalent azovazby/3,05 mM supernatantu po sedimentaci + — 1,0 μ s 0,33 v A Amax bakterií * — barvivo se váže na bakterie *** — přílišné vázání barviva na bakterie NM — neměřeno
Možnost aplikace studií redukce azovazby „in vitro” pro simulování redukce „in vivo” byla rovněž demonstrována studiemi intestinálního vstřebávání redukčních pro han, T. a další, „Intestinal absorption of polymeric derivatives of the food dyessunset yellow and tartrazine in rats,” Xenobiotica, 7 : 765 (1977)].
Polymer z části В byl podán ve stravě aklimatizovaným samičkám Simonsenových krys (200 až 300 g). Krysy, které nebyly nechány hladovět, obdržely 20 mg polymeru (asi 40 μΐηοΐιι 5-ASA ve vodném roztoku). Pro srovnání bylo kontrolní skupině podáno asi 40 μΐηοΐύ potenciální 5-ASA ve formě vodné suspenze SASP. V pravidelných intervalech se odebíraly krysám z obou skupin vzorky krve, moči a stolice.
Pro extrakci a kvantitativní stanovení 5-ASA v biologických vzorcích bylo použito modifikované Hanssonovy metody:
K . asi lgramovému vzorku se přidá 1 ml 0,1 M fosfátového' pufru o pH 6,9 a pak 110 jednotek /J-glukoronidázy. Vzorky se inkubují přes noc při 37 °C v 15 mililitrových extrakčních zkumavkách. Do každé extrakční zkumavky se přidá acetanhydrid (25 μΐ) a obsah se promíchá. Pak se přidá 1 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a po promíchání 5 ml 4-methyl-2-pentanonu. Extrakce se provádí na mechanické třepačce pracující se 240 cykly za minutu po dobu 20 minut. Organická vrstva se od vodné látky oddělí odstředěním. Oddělí se 4 ml .pentanonové vrstvy a extrahují se 3 ml 0,5 M fosfátového pufru o pH 6. Po odstředění se organická vrstva zlikviduje a vodná vrstva se zkouší na fluorescenci v Aminco-Boumanově spektrofluorimetru (Model č. SPF-125).
K excitaci se používá světla o vlnové délce 295 nm (nekorigované) a měří se fluorescence. při 460 nm (nekorigovaná hodnota )'. Paralelně s každou sérií biologických vzorků se stejným způsobem měří i standardní vzorky. Tento postup umožňuje . detekci tří hlavních metabolitů SASP a polyASA-171: konjugát kyseliny glukuronové a 5-ASA, N-acetylovaný metabolit 5-ASA a nemetabolizovanou 5-ASA.
V prvním pokuse se 4 krysami byly zkontrolovány standardní křivky za použití 5-ASA. V druhém pokuse se 6 krysami bylo
Tabulka 2 zjištěno, že N-acetylderivát 5-ASA poskytuje lepší linearitu od 0,5 do 500 nmolů/g vzorku. Výpočty obsahu - 5-ASA ' byly založeny na příslušné standardní křivce pro každou konkrétní extrakci.
Pokus I- odhalil velké individuální rozdíly v kinetice urinární a fekální exkrece a v koncentracích 5-ASA v séru. Krysa číslo 1 stále vykazovala nižší hodnoty vyloučené 5-ASA v moči a stolici ve srovnání s ostatními třemi krysami a byla považována- za abnormální, pokud jde o absolutní množství vyloučené 5-ASA během trvání pokusu. Kvalitativní srovnání mezi krysou číslo 1 a. ostatními krysami však nicméně vykazovalo analogické trendy.
Jsou to tyto trendy: a) hlavní percentuální podíl celkové urinární exkrece 5-ASA (87 až 97 ' %) se vyloučí mezi 12. a 48. hodinou, b) hlavní percentuální podíl celkové fekální exkrece 5-ASA (81 až 93 %) se vyloučí mezi 4. a 48. hodinou, c) nejvyšší koncentrace v séru se dosáhne ve 12. hodině (u tří ze čtyř krys).
Celkové regenerované množství 5-ASA u tří ze čtyř krys, zjištěné výpočtem a vyjádřené v . °/o, je vyšší než 100 ' % (tabulka 2). Tyto hodnoty jsou důsledkem použití standardní látky ('5-ASA‘J a extrapolace hodnot fluorescence experimentálních vzorků za hranice standardní křivky. Uvedené hodnoty jsou tedy chybně vysoké v kvantitativním smyslu, ale přesto jich lze použít ke vzájemnému srovnání v kvalitativním smyslu.
Percentuální podíl podané dávky regenerovaný jako 5-ASA a metabolity v biologických vzorcích (pokus I)
Zkoušená Krysa číslo Moč Stolice Celkem Regenerace látka [·*%.]
SASP 1 2,7 4,7 7,4 18,0
2 33,2 13,6 46,8 117.0
Polymerní 3 28,6 17,2 45,8 122,0
5-ASA 4 35,2 7,3 42,5 114,0
V druhém pokusu bylo jako standarduS1 použito N-acetylderivátu 5-ASA a bylo do-1 saženo mnohem lepší linearity fluorescen-S ce (v rozsahu od 0,5 do 400 nmolů). ny hodnoty fluorescence vzorků byly v rozsahu standardních křivek® a tyto hodnoty jsou považovány za přes-Ц nější stanovení obsahu 5-ASA. Při této dru- Ί hé studii bylo rovněž použito kratších - časových intervalů odběru vzorků stolice a moči, aby bylo možno přesněji zjistit kinetiku vylučování (viz tabulka 3).
Velké individuální rozdíly objevené v první studii byly zřejmé i v druhém pokusu, ale trendy zůstaly podobné:
a) hlavní percentuální podíl celkové urinární exkrece 5-ASA (39 až 83 %) spadá do období mezi 12, a 24. hodinou,
b) hlavní percentuální podíl celkové ' fe t;kální exkrece 5-ASA (69 až 98 %) se vygloučí mezi 8. a 36. hodinou, i c) nejvyšší koncentrace v séru se opět fdosáhne ve- 12. hodině.
|| Poněvadž bylo při této druhé studii poj užito tří zvířat v každé skupině, byla tato * studie doplněna statistickou analýzou vý[ sledků, aby byly zjištěny všechny kvanti' tativní trendy (tabulky 4 a 5). Podíl 5-ASA regenerovaný v moči byl podstatně vyšší ve skupině, které byl podán polymer (8,0 proč, proti 3,7 %). Podíl 5-ASA regenerovaný ve- stolici a celkový regenerovaný podíl 5-ASA se však výrazně nelišil. Nejvyšší koncentrace 5-ASA v séru byla u skupiny krys, kterým, byl podán polymer, nižší (2,5 proti 5,6 nmol/ml), tento rozdíl však není ve srovnání se skupinou, jíž byl podán SASP, významný.
214882
Výsledky těchto pokusů ukazují, že SASP a polymerní produkt uvolňují 5-ASA vzniklou při štěpení, do obsahu tlustého střeva, krevního séra a nakonec do moči podobným způsobem. V případě podání polymeru nebylo zjištěno uvolnění žádného sulfapy ridinu (SP). Na základě toho se předpokládá, že polymerní produkt bude účinný při léčení vředové kolitidy při současném snížení výskytu vedlejších účinků, vyskytujících se u běžných monomerních ekvivalentů této látky.
Tabulka 3
Percentuální regenerovaný valech (Pokus II)a podíl 5-ASA ve Krysa číslo vzorcích moči v různých časových inter-
Časový interval Regenerace [%] Kumulativní hodnota regenerace [%]
skupina, jíž byl podán SASP 1 0 až 4 4,98 4,98
4 až 12 13,88 18,86
12 až 24 42,11 60,97
24 až 36 14,91 75,88
36 až 48 20,18 96,06
48 až 72 2,52 98,58
72 až 96 1,41 99,99
2 0 až 4 3,29 3,29
4 až 12 0,75 4,04
12 až 24 77,60 81,64
24 až 36 11,78 93,42
36 až 48 6,58 100,00
48 až 72 0,00 100,00
72 až 96 0,00 100,00
3 0 až 4 0,00 0,00
4 až 12 b 0,00
12 až 24 83,44 83,44
24 až 36 6,58 90,02
36 až 48 6,99 97,01
48 až 72 2,98 99,99
72 až 96 0,00 99,99
skupina, jíž byla podána po- 4 lvmerní 5-ASA 0 až 4 4 až 12 0,00 16,51 0,00 16,51
12 až 24 52,50 69,01
24 až 36 20,51 89,52
36 až 48 7,03 96,55
48 až 72 2,76 99,31
72 až 96 0,68 99,99
5 0 až 4 0,24 0,24
4 až 12 24,64 24,88
12 až 24 67,33 92,21
24 až 36 6,48 98,69
36 až 48 1,30 99,99
48 až 72 0,00 99,99
72 až 96 0,00 99,99
A 0 až 4 0,00 0,00
и 4 až 12 38,52 38,52
12 až 24 38,86 77,38
24 až 36 20,57 97,95
36 až 48 2,05 100,00
48 až 72 0,00 100,00
72 až 96 0,00 100,00
a) Hodnoty jsou založeny na celkové kumulativní urinární exkreci 5-ASA a jejích metabolitů na konci 96. hodiny.
b) Vzorek byl zničen během extrakčního postupu.
Tabulka 4
Percentuální podíl podané dávky regenerovaný jako 5-ASA a její metabolity v biologických vzorcích a(pokus II)
Zkoušená látka Krysa číslo Moč Stolice Celkem
SASP 1 3,0 7,7 10,7
2 3,2 14,0 17,2
3 5,0 11,4 16,4
X+SD 3,7+1,1 11,0+3,2 14,7+3,4
Polymerní 5-ASA 4 6,7 5,3 12,0
5 9,5 9,4 18,9
6 7,7 22,0 29,7
' X+SD 8,0+1,4b 12,3 :+:8,7 20,2:+8,9
a) Vztaženo na 40 ^molů 5-ASA v orální dávce.
b] Podstatné se liší od SASP skupiny při úrovni P ž 0,05 (Studentsova t zkouška).
Tabulka 5
Maximální koncentrace u 5-ASA a jejích metabolitů v séru (pokus II)a
Zkoušená látka Krysa číslo Maximální koncentrace v séru [nmol 5-ASA/ml]
SASP 17,9
24,0 _ 34,8
X+SD ........ 5,6:+:21
Polymerní 5-ASA 41,
52,6 _ 63,0 x+sd ............ 2,5±0,6a
a) Rozdíl středních hodnot není statisticky významný při úrovni P á 0,05 (Studentsův t-test).
D. VVrobb farmaceuutckých preparátů
Produkt z části B se zpracuje na různé farmaceutické dávkovači formy.
Tablety:
Z dále uvedených látek se míšením vyrobí tři tabletové formulace T—1, T—2 a T—3:
Formulace T—1
Polymerní 5-ASA připravená podle části B6 g
Laktóza (ředidlo)3g
10% škrobová pasta · (pojivo’}l g
Formulace T—2
Polymerní 5-ASA připravená podle části B8 g karboxymethylcelulóza (desintegrační činidlo)2g
Formulace T—3
Polymerní 5-ASA připravená podle části B 10,0g
20% roztok želatiny 0,,5g chlorid sodný (mazadlo) 0,5g
FD C Red 40 lake 0,005 g pak zpracuje na lisované tablety o hmotnosti 100 a 250 mg.
Kapsle
Produkt z části B se rozemele se stejným hmotnostním podílem mannitolu. Výslednou práškovitou směsí se ručně naplní želatinové kapsle č. 1.
Cípky
Jemný prášek produktu z části B (5 g) se smísí s 30 g kapalného theobromového oleje při 40 °C. Výsledná suspenze se nalije do vychlazené formy pro rektální čípky na 10 čípků. Každý čípek obsahuje 0,5 g léčiva.
Jiné formy
Produkt podle části B se může zapracovat do roztoků a suspenzí za použití farmakologicky vhodných rozpouštědle a pomocných suspenzních látek.
Podávání těchto dávkovačích forem lidem a jiným savcům se provádí technikami běžně používanými v tomto oboru. Při podávání se vždy podává terapeuticky účinná dávka 5-aminosalicylové kyseliny.
Každá z těchto formulací se důkladně promísí za použití granulační techniky a
214882
Příklad 2
Polymer na bázi poly(N-methylvinylami nu), který je schopný ve střevech uvolnit kyselinu 5-aminosalicylovou, se připraví podle následujícího schématu:
O CH3 O
CH-HCC^CH-OH---* CH^^-N-CH-CH^O-C-CH^ (1) O CHy —> сн-с-А-сн=сн>
(3)
(4)
(6)
A. Příprava sloučeniny vzorce 2
C. Poly(N-methyl-N-vinylacetamid) vzorce 4
N-Methylaminoethanol (250 g, 3,33 molu) se přikape během 60 minut k acetanhydridu (691 g, 6,77 molu), udržovanému při 115 až 120 °C. Produkt se izoluje vakuem destilací (teplota varu 95 až 98 °C/13,3 Pa) v 93% výtěžku jako kapalný olej.
B. N-Methyl-N-vinylacetamid (vzorce 3)'
Produkt ze stupně A se pyrolyzuje tak, že 'se 642 g (4,04 molu) této ' látky vede rychlostí 1,17 g/min křemennou trubkou (průměr 35 mm, délka 400 mm), naplněnou spirálami se skla Pyrex, která je udržována při 480 °C. Použije se proudu argonu 400 ml/min. Surový pyrolyzát (629 gj temně oranžového oleje) se predestiluje-l^ Získá se 119 g (1,20 . molu) látky vzorce 3 (výtěžek 29,8 %, teplota varu 72 °C při i 2,667 kPa). v
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, zpětným chladičem, do kterého se v horní části uvádí argon, a vnitřním teploměrem, se uvede 99,0 g (1,00 amidu, 3,28 g (0,02 molu) azobisisobutyronitrilu a 900 ml důkladně odplyněné vody. Baňka se důkladně propláchne argonem a udržuje se v lázni temperované na teplotu 65 °C po dobu 24 hodin. Chromatografie v tenké vrstvě (SiOo, ethylacetát) ukazuje, že ve směsi nezůstal žádný monomer (Rf 0,47).
Vzorek o objemu 4,0 ml se oddělí pro analýzu, zatímco hlavního podílu se přímo použije ve stupni D. Gelovou chromatografií se zjistí, že vzorek má molekulovou hmotJ|nost 1,6 χ 105.
i Analýza pro (CgHgNO)n vypočteno:
С 60,54, Η 9,15, N 14,12 %; nalezeno:
С 59,96, Η 9,49, N 13,95 %.
D. Póly (N-methylvinylaminhydrochlorid) vzorce 5
Na reakční směs z části C se v teflonem vyloženém míchaném autoklávu působí 208 ml [2,5 molu) 12 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá 72 hodin na 125 °C. Surový produkt se ochladí, odpaří na objem asi 300 ml a srazí do 15 1 dobře míchaného isopropylalkoholu. Produkt se odfiltruje, promyje 2 1 isopropylalkoholu a vysuší (50 °C/13,3 Pa/48 hodin). Výtěžek je 86,2 g granulované pevné látky, která má obsah dusíku stanovený elementární analýzou 10,43 mekv./g. Titrací se zjistí obsah ajninoskupin 10,5 mekv./g, což ukazuje, že hydrolýza je úplná. Celkový výtěžek polymerace a hydrolýzy, vztažený na dusík, je 90 %.
E. Schotten-Baumannova reakce
Do 1000 ml tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, sondou pH a 125 ml kapací nálevkou, naplněnou 8 N NaOH, se předloží 21,1 g (220 mekv. aminu) látky vzorce 5 a 300 ml vody. Baňka se propláchne argonem a míchá se až do vzniku roztoku. К roztoku se pak přidá 22,5 ml (180 mmolů) 8N NaOH (pH 10,0) a 150 ml 2-methoxyethanolu.
Pak se přidá N-acetylsulfanilylchlorid (64,5 g, 276 mmolů) ve formě tří stejných dávek po 21,5 g. Spolu s druhým a třetím přídavkem se přidá 150 ml 2-methoxyethanolu.
Druhý přídavek se provádí 5 minut po prvním a třetí 15 minut po druhem. Během reakce se pH udržuje na 9 až 10 přidáváním 8 N NaOH podle potřeby. Po posledním přidání sulfonylchloridu se pH udržuje 30 minut na 9 až 10 a pak se na dobu 1,5 hodiny zvýší na 10,5 až 11,0. Koncem reakce je pH stálé. Množství 8 N NaOH použité během Schotten-Baumannovy reakce je 47,0 ml (376 mmolů).
Reakční směs se přikape к 18 litrům dobře míchané vody, sloučenina vzorce 6 se odfiltruje, promyje důkladně vodou a vysuší (50 °C, 13,3 Pa, 48 hodin). Výtěžek je 50,5 g (94,4 % teorie). Elementární analýzou se zjistí obsah síry 3,78 mekv./g a poměr N/S (vztažený na základ vyjádřený v mekv./g) 2,06 (2,00 teorie').
F. Příprava polysulfanilamidu vzorce 7
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky, vybavené olejovou lázní, centrálním míchadlem a zpětným chladičem, se předloží 50,5 g sloučeniny vzorce 6 (191 mekv. síry), 846 ml vody a 95,5 ml (114 g, 1,15 molu) 12 N HC1. Koncentrace výchozího polymeru ve směsi je 5,0 °/o hmotnostních.
Teplota lázně se za míchání centrálním míchadlem zvedne na 125 °C (mírný reflux) a udržuje se na této hodnotě 18 hodin. Roztok sloučeniny vzorce 7 se nechá zchladnout na teplotu místnosti, přefiltruje se přes nálevku s hrubou fritou a přímo se ho použije ve stupni G.
G. Diazotace a kopulace
Roztok ze stupně F (964 g celkové hmotnosti) se umístí ve tříhrdlé třílitrové baňce, vybavené centrálním míchadlem. Roztok polymeru se zředí 1500 ml vody na celkovou koncentraci polymeru asi 2 % hmotnostní.
19,5 g (229 mmolů) dusitanu draselného se během krátkého míchání rozpustí v 8,0 ml vody. Roztok sloučeniny vzorce 7 se během jednorázového přidání dusitanu draselného pomalu míchá při teplotě mistr nosti. Zcela čirý roztok polymerní diazoniové soli, který vznikne, se ihned převede do lázně s ledem a začne se míchat. Zkouška pomocí systému KI-škrob je pozitivní.
Do kbelíku z plastické hmoty (o objemu asi 10 litrů), vybaveného centrálním míchadlem, teploměrem, pH sondou a 250 ml kapací nálevkou, naplněnou 8 N hydroxidem draselným, se předloží 79,0 g (573 mmolů) kyseliny salicylové, 3000 ml vody a 143 ml (1146 mmolů) 8N hydroxidu draselného. Směs se míchá až do úplného rozpuštění (<5 minut).
Roztok salicylátu draselného (pH 13,35) se ochladí na 15 °C přídavkem malého množství ledu a roztok diazoniové soli (udržovaný v lázni s ledem) se uvádí stálou rychlostí peristaltickým čerpadlem po dobu 20 minut. Během kopulace se pH udržuje na 13,1 až 13,3 přikapáváním 8 N KOH (170 ml, 1360 mmolů). Konečný objem kopulačního roztoku je 7,0 litrů a teplota se zvýší na 17 °C.
Tmavě hnědý roztok se zředí na 18 litrů vodou, nechá se projít filtrem s hrubou fritou, zkoncentruje se ultrafiltrací za použití vložky model H1P10 (řez molekulové hmotnosti 10 000, Amicon Corp., Lexington, Mass.) a pak se ultrafiltruje proti 6 x 41itrovým diaobjemům za použití stejné náplně.
Roztok se zkoncentruje na objem 500 ml a lyofilizuje. Získá se asi 66,9 g (87,8 % teorie) sloučeniny vzorce 8, jejíž azovazba se může rozštěpit v tračníku, jak je to uvedeno v příkladu 1. Malý vzorek se vysuší (50 °C/13,3 Pa, 8 hodin): a podrobí se elementární analýze. Poměr N/S (jako poměr množství vyjádřených v mekv./g) je 3,00 (teorie 3,00).
P ř í к 1 a d 3
Polymer na bázi kopolymeru NTvinylaminu a sodné soli kyseliny akrylové, který může uvolnit 5-aminosalicylovou kyselinu v tračníku, se připraví takto:
B2
CH£CH-NHAc + CHCC-CCO*
C0ZNa : NHÁc,
15)
(6)
1Г
N
QH (7)
Vinylacetamid vzorce 1, použitý v tomto příkladu, se připraví pyrolýzou ethylidenbisacetamidu způsobem uvedený v J. Am. Chem. Soc., 98, 5996 (1976).
A. Čištění N-vinylacetamidu
3144 g (3000· ml) vzorek vodné sloučeniny vzorce I, obsahující 743 g (8,74 molu) tohoto· monomeru (podle plynové chromatografie), se zředí 3000 ml destilované vody a rozdělí na tří stejné díly. Každý 2000 ml díl se extrahuje etherem (9 x 1000 ml). Extrakty se spojí a vždy po 3000 ml dáv kách se promyjí vodou (100 ml’)', nasyceným roztokem NaCl (250 ml), · a vysuší se (Na2SO4 a pak MgSOJ. Vysušené extrakty se spojí a rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku. Pro odstranění stop vody se použije azeotropické destilace s benzenem. Po konečném vysušení- · (25 °C, 13,3 Pa, 8 hodin) se získá 477 g (5,62 molu, 64,3 % výtěžek) sloučeniny vzorce 1 ve formě bílé · pevné látky.
Každý z 2000 ml vodných roztoků se nasytí chloridem sodným (vždy 400 g) a extrahuje etherem · (3 x 1000 ml). Etherické extrakty se zpracují · shora uvedeným způ214632 sobem. Tak se získá dalších 137 g (1,61 molu, výtěžek 18,4 %) sloučeniny vzorce
1. Celkový výtěžek je 614 g (7,22 molu, 82,6 proč.').
B. Kopolymer N-vinylacetamidu a sodné so- li kyseliny akrylové vzorce 3
Do dvoulitrové čtyřhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a přívodem argonu, se uvede 104 g (1,22 molu) sloučeniny 1, 59,0 g (0,82 molu) kyseliny akrylové, 103 ml (0,82 molu) 8N NaOH a 5,0 g (0,03 molu) azobisisobutyronitrilu a 400 ml vody. Směs se důkladně zbaví kyslíku a 18 hodin se zahřívá na vnitřní teplotu 65 °C. Po ochlazení se roztok přefiltruje, odpaří a srazí pomalým přidáním do 14 litrů rychle míchaného acetonu. Kopolymer 3 se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší (50 °C/13,3 Pa/24 . hodin). Výtěžek je 176,5 g (97,5 % teorie). Gelovou chromatografií se zjistí, že produkt má molekulovou hmotnost 8,6 x X 10·. ...
Analýza ·pro (C^NO^e (C3H3O2Nab),4 vypočteno: .
C 48,76, .Ή 0,69, N 9,48· ·%·; nalezeno:
C 48,55, H · 6,93, N 10,31 %.
C. · Kopolymer N-vinylaminu a sodné soli kyseliny akrylové vzorce 4
Do · jednolitrové tříhrdlé baňky, vybavené centrálním .míchadlem a zpětným chladičem, ' . se uvede 150 g (1,10 molu amidu) sloučeniny vzorce 3, · 300 ml . vody a ..250 ml (.3,00.·. .molu) 12 N hC1. Roztok se 72 ·hodin vaří. pod zpětným; chladičem, · . .ochladí ·· se a sražená sloučenina · ·vzorce · .4 · .se · izoluje· · ·dekantací. · Kopolymer se rozpustí . ve 250 · ml 2N .NaOH a . přesráží . se. pomalým přidáváním do. .14 litrů · rychle míchaného . methanolu,. obsahujícího 250 ml . 12 N HC1. Sraže) nina . se . odfiltruje, promyje . methanolem ' . a vysuší (50 °C, 13,3 . Pa, 24 . hodin). Získá se 113,2 g sloučeniny vzorce 4 ve formě bílé pevné . . látky. Elementární analýzou se zjis1 tí poměr C/N (v hodnotách mekv./g/mekv./ /g) 4,02 (teorie 4,00). Titrace protonu a 13C NMR ukazují, že hydrolýza je úplná.
D. Schotten-Baumannova reakce
Do 1000 ml tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, sondou pH a 125 ml kapací nálevkou, naplněnou 8 N NaOH, se uvede . 25,0 g (0,233 molu aminu) kopolymerů 4 . . (9,26 mekv.N/g, zjištěno elementární analýzou), 300 ml vody, 300 ml 2-methoxyethanolu a 25 ml (0,20 molu) 8N NaOH. Baňka se profoukne dusíkem a míchá se až do vzniku roztoku. .....
Pak se ve třech stejných dávkách po 27,1 g přidá během 1,5 hodiny N-acetylsulfanilylchlorid (81,3 . g, 0,348 molu). Během této reakce se pH udržuje při 10. až 11 přidáváním 8M NaOH (49,3 ml, 0,394 molu). Za 1 hodinu od posledního přídavku sulfonylylchloridu se pH ustálí.
Reakční směs se odpaří přibližně na poloviční objem a přikape se k 18 litrům dobře .. míchaného methanolu. Sražená . látka vzorce 5 . se odfiltruje, dobře promyje methanolem a vysuší (50 °C, 13,3 Pa, 72. hodin). Výtěžek je 60,3 g (85,9 % teorie). Elementární analýza ukazuje, že obsah síry je 3,34 mekv./g a poměr N/S (údaje mekv./g) je 2,01 (teorie 2,00).
Analýza pro (C^H^O^h^ (CsH^Nah^: vypočteno:
C 48,43, H 4,71, N 9,42, S 10,76 %;
nalezeno:
C 47,92, H 4,91, N 9,41, S 10,71 . Ψο.
E. Příprava polysulfanilamidu vzorce 6
Do . dvoulitrové tříhrdlé baňky, .. vybavené olejovou lázní, centrálním míchadlem a zpětným chladičem, se uvede 60,3 g sloučeniny vzorce 5 (201 mekv. síry) 1030. ml vody a 101 ml (120 g, 1,21 molu) 12 N HC1. Počáteční koncentrace polymeru ve směsi je 5,0 % hmotnostních.
Teplota lázně se za míchání zvýší na 125 stupňů Celsia (mírný reflux) a udržuje se při této hodnotě 18 hodin. Roztok sloučeniny vzorce 6 se nechá zchladnout na teplotu místnosti, přefiltruje se přes nálevku s hrubou fritou a přímo se ho použije v následujícím stupni.
F. Diazotace a kopulace
Roztok ze stupně F (celková hmotnost 1194 g) se umístí do třílitrové tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, zředí se 1200 ml vody, takže celková koncentrace polymeru je asi 2,5 Ψο hmotnostního. K roztoku se. za pomalého míchání přidá 48,2 ml (0,241 molu’)' 5 N roztoku dusitanu sodného v jedné dávce při teplotě místnosti. Zcela čirý roztok polymerní diazoniové soli, který vznikne, se ihned převede do lázně s ledem a začne se míchat. Zkouška pomocí systému KI-škrob je pozitivní.
Do kbelíku z plastické hmoty (o objemu asi 10 litrů), vybaveného centrálním míchadlem, teploměrem, pH sondou a 250 ml kapací nálevkou, naplněnou . 8 N hydroxidem sodným, se předloží 55,5 g (0,402 molu) salicylové kyseliny, 2000 ml vody a 101 ml (0,808 molu) 8N NaOH. Směs se míchá až do úplného rozpuštění (<5 minut).
Roztok salicylátu draselného (pH 13,25) se ochladí na 14 °C přídavkem malého množství ledu a roztok diazoniové soli (udržovaný v lázni s ledem) se uvádí stálou rychlostí peristaltickým čerpadlem po do214682 65 bu 15 minut. Během kopulace se pH udržuje na 13,1 až 13,3 přikapáváním 8 N NaOH (179 ml, 1,43 molu). Konečný objem kopulačního roztoku je 5,5 litrů a teplota se zvýší ná 21 °C.
Tmavě hnědý roztok se zředí na 18 ' litrů vodou, nechá se projít filtrem s hrubou fritou, zkoncentruje se ultrafíltrací za použití vložky· model H1P10 a pak se ultrafiltruje proti 6x4 litrovým diaobjemům za použití stejné náplně.
Roztok se zkoncentruje na objem 750 ml a lyofilizuje se. Získá se asi 79,4 g (92,1 % teorie')’ kopolymerního léčiva vzorce 7. Malý vzorek se vysuší (50 °C/13,3 Pa/8 hodin) a podrobí elementární analýze. Zjistí se, že obsah síry je 2,24 mekv./ig a poměr N/S (mekv./mekv./g) je 3,03 (3,00· teoreticky).
Analýza pro (C1SH12N305SNa)o,6 (C3H3O2Na)0.4: vypočteno:
C 47,26, H 3,24, N 9,73, S 7,41 '%; nalezeno:
C 46,85, H 3,67, N 9,52, S 7,18 %.
Získaná látka je schopna se v tračníku štěpit a uvolňovat 5-ASA.
Příklad 4
Polymer na bázi polyethyleniminu (PEI), schopný poskytnout ve střevě 5-aminosalicylovou kyselinu, se připraví dále uvedeným způsobem. Vyrobené léčivo je v důsledku celkové amfoterické povahy polymerů (aniontové salicylátové karboxyskupiny a katlontové terciární amlnoskupiny v hlavních řetězcích) v podstatě nerozpustný při pH pod 10.
(1)
NHAc (3)
(5)
Poly(ethylnimin’f použitý v tomto příkladu je výrobkem firmy Polysciences, lne., Warrington, Pennsylvania (partie č. 2632). Vzorek je označen jako 33 % (hmot.) vodný roztok polymeru o molekulové řipotnosti 4,0 až 6,0 x 104. Elementární apalý’ za roztoku poskytuje hodnotu 8,07 mekv. N/g a titrací roztoku se zjistí, žé roztok obsahuje 5,29 mekv. · titratovatelného aminu/g.
A. Schotten-Baumannova reakce
Do 1000 ml tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, pH sondou a 125 ml kapací nálevkou, , naplněnou 8 N NaOH, se uvede 23,4 g poly(ethyliminového) roztoku, 300 ml vody · a 150 ml tetnahydrofunanu. Směs se míchá pod argonem. Vznikne čirý roztok, jehož pH je 10.
K roztoku se· přidá 18,4 g (78,7 · mmolů) N-acetylsulfanIlylchlóridu . vzorce '2, · směs se· míchá 5 minut a její pH · se udržuje . · na 9· až 10 přidáváním 8 N NaOH. (12 ml, 96 mmolů). ' Pak se . k roztoku přidá dfuhá, stejná dávka sulfónylch'loridu vzorce ' 2 a 150 ml tetrahydrofuranu, přičemž se pH roztoku udržuje na 9 až 10 přidáváním 8 N NaOH (12 ml, 96 mmolů) po dobu 15 · minut.
Ke směsi, která má nyní podobu emulze, se nyní přidá třetí, stejná dávka sloučeniny vzorce 2 a 150 ml tetrahydrofuranu. Hodnota pH se udržuje na 10 až 11 přidáváním 8 N NaOH (15 ml, 120 mmolů) po dobu 60 minut.
Emulze se převede do 2Иtróvé jednohrdlé baňky a podrobí se rotačnímu odpařování. Po odpaření všeho tetrahydrofuranu se získá polymer vzorce 3 ve formě granulám! špinavě bílé pevné látky. Produkt se rozdrtí, odfiltruje, promyje dobře vodou a vysuší (50 °C, 13,3 Pa, 5 hodin). Výtěžek je 37,0 g a elementární analýza (C: 50,85, H: 5,72, N: 12,04, S: 12,9) ukazuje, že obsah síry je 3,77 mekv./g.
B. Hydrolýza
Do 500 ml tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, olejovou lázní a zpětným chladičem, se uvede 5,00 g produktu vzorce 3, vyrobeného shora uvedeným způsobem (18,9 mekv. síry), 9,43 ml (113 mmolu) 12 N HC1 a 234 ml vody. Směs se za míchání refluxuje po dobu 10 · hodin, ochladí se, přefiltruje přes hrubou fritu a přířmo se jí použije ve stupni 3.
C. Diazotace a kopulace
Roztok sloučeniny vzorce 4 se předloží do 500 ml tříhrdlé baňky vybavené centrálním míchadlem. Roztok se míchá mírnou rychlostí a přidá se k němu při teplotě místnosti v jedné dávce 4,70 ml (23,5 mmolu) 5 N roztoku dusitanu sodného. Čirý roztok se ochladí v ledové lázni a v míchání se pokračuje. Test systémem KI-škrob · je pozitivní.
Do dvoulitrové kádinky vybavené centrálním míchadlem, teploměrem, pH sondou a 50 ml kapací nálevkou, naplněnou 8N NaOH, se uvede 6,49 g (47,0 mmolu) kyseliny salicylové, 500 ml vody a 12,5 ml (100 mmolu) 8N NaOH. Směs se míchá až do úplného rozpuštění (<5 minuť).
Roztok salicylátu sodného· (pH 13,6) se ochladí přídavkem ledu na 12 °C a během 25 .minut se k němu z 250 ml kapací nálevky přikape roztok diazoniové soli. Hodnota pH · se během kopulace udržuje na 13,3 až 13,6 přidáváním 8 N NaOH (22,0 ml, 176 -mmolů).
Roztok surové sloučeniny vzorce ·5 se odpaří na objem asi 250 ml a neutralizuje se na pH 7,5 přikapáváním 1,0 N HC1 za intenzivního míchání. Vysrážený produkt · se odstředí (výtěžek surového produktu 7,01 gramu). Surový produkt se přečistí znovu rozpuštěním v 0,1 N NaOH (150 mi) a .srazí se do· methanolu. Výtěžek po důkladném vysušení (50 °C/13,3 Pa/48 hodin), je 6,57 g. Z elementární analýzy vyplývá obsah síry 2,68 mekv./g.
Příklad 5
Polymer na bázi polystyrenu, který může· · v tračníku uvolňovat 5-aminosalicylovou kyselinu, se připraví podle následujícího schématu:
(1)
(3)
OH (4}
7D
A. Příprava 100% kyseliny dusičné
Čistá kyselina dusičná se připraví postupem popsaným v P. Llang, „Organic Syntheses,” ' Coll. sv. III, E. C. Horning, vyd. John Wiley and Sons, New York, NY, 1955, str. 803 až 805. ' Do 500 ml jednohrdlé baňky se uvede 150 ml 96% kyseliny sírové a 150 ml 90% kyseliny dusičné (J. T. Baker katalogové číslo 9624) a směs se destiluje pod argonem. Získá se 131,5 g (2,09 molu) HNO3 (teplota varu 79 až 81 °C)' ve formě světle žluté ' kapaliny. Kyselina se před prováděním stupně B skladuje v mrazáku.
B. Nitrace styrenu
Do 250 ml tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem, teploměrem pro měření nízkých teplot, přívodem argonu a chladicí lázní, se uvede 131,5 g (2,09 molu) kyseliny dusičné (HNO3) a obsah baňky se ochladí na vnitřní teplotu —30 °C. Pak se během 2 hodin po dávkách přidává práškový polystyren (21,0 g, 0,202 molu, molekulová . hmotnost stanovená gelovou chromatografií 1,3 x 105, výrobek Cellomer Associates, Webster, NY), ' přičemž se teplota udržuje při —30 °C. Pak se směs ještě další hodinu míchá při této teplotě a nakonec se viskózní hmota nechá pomalu ohřát na teplotu okolí a ještě se míchá 24 hodin.
Surový produkt vzorce 2 se izoluje přímým srážením reakční směsi do 3 litrů ledové vody. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a důkladně rozmělní v běžném mixéru spolu s vodou. Pak se produkt znovu odfiltruje, promyje vodou a acetonem a vysuší (50 °C/13,3 Pa/24 hodin). Získá se 33,1 gramu (110 % teorie) špinavě bílé pevné látky.
Analýza pro (CsH7NO2)n: vypočteno:
C 64,43, H 4,70, N 9,39 %; nalezeno:
C 63,72, H 4,49, N 9,83 %.
C. Příprava p-aminopolystyrenu vzorce 3
Do 100 ml dvouhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem a přívodem argonu, upravené pro destilaci, se uvede . 2,00 g (13,4 mmolu) látky vzorce 2 a 50 ml 97·% fenylhydrazinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis‘)'.
Směs se za intenzivního míchání zahřeje na 200 °C (teplota lázně) a udržuje se při této teplotě 3 hodiny. Během této doby se polymer rozpustí. Asi 5 ml nízkovroucí kapaliny se oddestiluje.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přímo se srazí do 2 litrů diethyl etheru. Získaný p-aminopolystyren ' se odfiltruje a okamžitě rozpustí v 500 ml 0,5 N HC1. Tento roztok se odpaří a produkt se vysuší (25 °C/13,3 Pa/18 hodin). Získá ' se 2,00 g (12,9 mmolu, 96,2% výtěžek) p-aminopolystyrenhydrochloridu vzorce 3.
Analýza pro· (C8H10NCl)n·· vypočteno:
C 61,74, H 6,43, N 9,00, Cl 22,83 %; nalezeno:
C 62,00, H 6,61, N 8,81, Cl 22,56 %.
D. Diazotace a kopulace
Do pětilitrové tříhrdlé baňky, vybavené centrálním míchadlem a chladicí lázní, 'se uvede 75,0 g (0,482' molu) sloučeniny vzorce 3, 101 ml (120 g, 1,21 molu) 12 N HC1 a 3555 ml vody. Směs se míchá až do úplného rozpuštění, ochladí se na 10 °C (vnitřní teplota) a rychle se k ní v jedné dávce přidá 116 ml (0,580 molu') 5 ' N dusitanu sodného. · Naprosto čirý roztok polymerní diazoniové soli, který vznikne, se ihned ochladí na 0 °C za pokračujícího míchání. Test se systémem KI-škrob je pozitivní.
Do 251itrové nádoby akumulátoru, vybavené centrálním míchadlem, teploměrem, pH-sondou a 500 ml kapací nálevkou, naplněnou 8N NaOH, se uvede 99,8 g (0,723 molu) kyseliny salicylové, 5000 ml vody a 188 ml (1,50 molu) 8N NaOH. Směs se míchá až do úplného rozpuštění (pH 13,40) a ochladí se přídavkem ledu na 8 °C.
Roztok polymerní diazoniové soli (udržovaný na 0 °C) se nadávkuje k roztoku salicylátu peristaltickým čerpadlem během 30 minut. Během této doby se pH udržuje přidáváním 8N NaOH na 13,0 až 13,5 (123 ml, 0,982 molu). Teplota se přídavkem ledu udržuje na 15 až 20 °C.
Roztok (o objemu asi 15 litrů) se nechá projít filtrem' s hrubou fritou, zkoncentruje se ultrafiltrací za použití náplně H1P10 a pak se ultrafiltruje za použití šesti lOlitrových diaobjemů se stejnou náplní.
Roztok se zkoncentruje na 3000 ml a lyofilizuje se. Získá se 121,7 g · (0,420 molu, výtěžek 87,1 !%) polymerního léčiva vzorce 4 ve formě nahnědlé pevné látky. Malý vzorek se vysuší (50· °C/13,3 Pa/18 hodin) ' a podrobí se elementární analýze. Zjistí se, že obsah dusíku je 6,85 mekv./g, poměr C/N (základ mekv./g) je 7,53 (teorie 7,50).
Analýza pro (^Hn^OaNa),,:
vypočteno:
C 62,07, H 3,79, N 9,66 %;
nalezeno:
C 61,93, H 4,01, N 9,59 %.

Claims (20)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. . Způsob přípravy polymerní sloučeniny schopné ' - uvolňovat 5-aminosalicylovou kyselinu nebo její sůl do gastrointestinálního traktu, obsahující jednak farmaceuticky vhodný organický polymerní hlavní řetězec obsahující aromatické kruhy, který má molekulární velikost zabraňující vstřebání hlavního řetězce průsvity střevních cév, a jednak skupiny kyseliny salicylové nebo .solí kyseliny salicylové, kovalentně vázané k uvedenému hlavnímu řetězci prostřednictvím azoskupin, které spojují aromatické uhlíkové atomy hlavního řetězce a atomy uhlíku v poloze 5 salicylové kyseliny nebo její soli, vyznačující -se tím, -že se kyselina salicylová nebo její farmaceuticky vhodná sůl kopuluje za bazických podmínek na příslušný diazotovaný derivát organického polymerního hlavního řetězce.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako diazotovaného hlavního polymerního řetězce použije diazotovaného homopolymeru.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako diazotovaného hlavního polymerního řetězce použije diazotovaného kopolymeru.
  4. 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako diazotovaného hlavního polymerního řetězce použije hlavního řetězce, ke kterému jsou připojeny řetězce s visícími -diazotovanými aromatickými kruhy.
  5. 5. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije diazotovaného hlavního polymerního řetězce, ve kterém jsou diazotované aromatické kruhy přítomny jako integrální strukturní jednotky organického hlavního řetězce.
  6. 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako diazotovaného hlavního polymerního řetězce použije polymeru obsahujícího opakující se jednotky vzorce ^ch-ch-)/V/?
    N© II!
    N kde
    R představuje vodík nebo nižší alkylskupinu.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující ' se tím, ' že se použije diazotovaného . hlavního polymerního ' řetězce - definovaného - v . bodě 6, kde R představuje vodík.
  8. 8. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použije diazotovaného hlavního polymerního řetězce definovaného v bodě 6, kde R představuje methylskupinu.
  9. 9. Způsob podle bodu ' 4, vyznačující se tím, že se jako diazotovaného hlavního polymerního. řetězce použije polymeru odvozeného od polystyrenu, který obsahuje opakující se strukturní jednotky vzorce
    -f- CH-CK-říb N® III N
  10. 10. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako- diazotovaného hlavního polymerního řetězce použije diazotovaného kopolymerů kyseliny akrylové.
  11. 11. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako diazotovaného hlavního polymerního řetězce použije polymeru, který obsahuje opakující se strukturní jednotky obecného vzorce kde
    X představuje aminoskupinu přítomnou v póly (ethyleniminu j.
  12. 12. Způsob -podle bodů 1 -až 11, vyznačující -se tím, že se použije -diazotovaného hlavního řetězce, jehož 'střední molekulová hmotnost není nižší než 1000 daltonů.
  13. 13. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že se použije diazotovaného hlavního polymerního řetězce obsahujícího -v průměru alespoň tři aromatické kruhy na 1000 daltonů molekulové hmotnosti.
  14. 14. Způsob podle bodu 13, vyznačující -se tím, že se kyselina salicylová nebo její -sůl kopuluje alespoň s jednou třetinou uvedených aromatických kruhů.
  15. 15. Způsob podle bodů 1 až 14, vyznačující se tím, že se do jedné molekuly hlavního polymerního řetězce zavede 250 až 1500 jednotek kyseliny salicylové nebo její solí.
  16. 16. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se do jedné molekuly hlavního polymerního řetězce zavede asi 1000 jednotek kyseliny salicylové nebo její soli.
  17. 17. Způsob podle bodů 1 až 16, vyznačující se tím, že se ke kopulaci použije volné kyseliny salicylové nebo farmaceuticky vhodné soli kyseliny salicylové.
  18. 18. Způsob podle bodu 17, vyznačující se tím, že se ke kopulaci použije volné kyseliny salicylové.
  19. 19. Způsob podle bodu 17, vyznačující se tím, že se ke kopulaci použije sodné soli kyseliny salicylové.
  20. 20. Způsob podle bodu 17, vyznačující se tím, že se ke kopulaci použije draselné soli kyseliny salicylové.
    i21. Způsob podle bodů 1 až 20, vyznačující se tím, že se kopulace provádí pří teplotě 0 až 3'5 °C, přednostně 10 až 25 °C, v přítomnosti přebytku kyseliny salicylové nebo její soli.
CS799046A 1978-12-20 1979-12-19 Method of preparation of polymerous compound capable of releasing the 5-aminosalicyl acid or the salt thereof in the gastrointestinal trackt CS214682B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/971,609 US4190716A (en) 1978-12-20 1978-12-20 Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214682B2 true CS214682B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=25518601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS799046A CS214682B2 (en) 1978-12-20 1979-12-19 Method of preparation of polymerous compound capable of releasing the 5-aminosalicyl acid or the salt thereof in the gastrointestinal trackt

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4190716A (cs)
JP (1) JPS55102603A (cs)
CS (1) CS214682B2 (cs)
HU (1) HU180718B (cs)
ZA (1) ZA796881B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960765A (en) * 1980-03-20 1990-10-02 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration
JPS57500432A (cs) * 1980-03-20 1982-03-11
US4312806A (en) * 1981-03-02 1982-01-26 G. D. Searle & Co. Method and compounds for treating inflammatory bowel disease
US4375357A (en) * 1981-06-09 1983-03-01 Dynapol Water-soluble fast polymeric black colorant, its preparation and use in dyes and inks
ZA825384B (en) * 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
US4393175A (en) * 1981-09-09 1983-07-12 Dynapol Process for the continuous diazotization of water-soluble polymeric amines
US5032572A (en) * 1984-07-18 1991-07-16 Medical College Of Ohio Polymers containing cross-linked azo bonds, which polymers are useful for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US5120306A (en) * 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
EP0544671A4 (en) * 1990-04-18 1993-09-15 The University Of Utah Colonic-targeted oral drug-dosage forms based on crosslinked hydrogels containing azobonds and exhibiting ph-dependent swelling
US20040038948A1 (en) * 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
US6602915B2 (en) * 2000-07-27 2003-08-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic azo-compounds for drug delivery
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3484390A (en) * 1966-02-25 1969-12-16 California Inst Res Found Chelating resin coupling product of diazotized cellulose and dithizone or oxine

Also Published As

Publication number Publication date
HU180718B (en) 1983-04-29
US4190716A (en) 1980-02-26
JPS55102603A (en) 1980-08-06
ZA796881B (en) 1981-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0013000B1 (en) Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its derivatives into the gastrointestinal tract, pharmaceutical formulation comprising said agent,method of its preparation and method of preparing said formulation
CS214682B2 (en) Method of preparation of polymerous compound capable of releasing the 5-aminosalicyl acid or the salt thereof in the gastrointestinal trackt
FI108041B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oligomeerien valmistamiseksi
KR101052581B1 (ko) 음이온 결합성 중합체 및 그 용도
US20230002554A1 (en) Polyethylene glycol derivative, preparation method thereof, and polyethylene glycol hydrogel capable of producing a rapid crosslinking reaction
CZ165594A3 (en) Narrow poly- and monodispersed anionic oligomers, process of their preparation, pharmaceutical preparation and use thereof
BRPI0616603A2 (pt) mÉtodo para preparar um compàsito de nécleo-envoltàrio, e para a manufatura de um medicamento, composiÇço farmacÊutica, e, uso da mesma
JPH06206815A (ja) ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
EP0990002B1 (fr) Derives de dextrane, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments a action biologique specifique
JP3682475B2 (ja) 水溶性抗癌剤
EP0354836B1 (fr) Polymères iodés à squelette dextrane, leurs procédés de préparation et leurs applications comme produits de contraste
Ferruti et al. Synthesis and exchange reactions of biodegradable drug‐binding matrices
US7396923B2 (en) Method for the sulfonation of compounds comprising free hydroxyl (OH) groups or primary or secondary amines
JPS61130301A (ja) 抗凝血活性を有する硫酸化キシロフラナン及びその製造法
EP0066379A2 (en) Composition for combating herpes virus
US11225507B2 (en) Conformation switchable antimicrobial peptides and methods of using the same
McDowall et al. Disulfide bridge based conjugation of peptides to RAFT polymers
US4526933A (en) Polymeric active methylene compounds, their preparation and their use in azo polymers
CA2280178A1 (en) Melanins with improved ability to inhibit hiv replication
Cheaburu-Yilmaz et al. Grafted copolymer based on chitosan and poly (n-isopropylacryl amide) via click technique. I. Synthesis and characterization
JPH0762023A (ja) 変性マレイン酸共重合体および用途
JPH03170435A (ja) ウイルス疾患の治療および予防用高分子電解質複合体
CZ197996A3 (en) Polythiourea polymers, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which said oligomers are comprised and the use of such oligomers
JPH11171894A (ja) 紫外線吸収能を有する糖鎖化合物および糖鎖高分子
FR2657782A1 (fr) Nouvel agent antitumoral derive du dextrane.