CS212052B1 - Způsob přípravy l-/3-D-arabinofuranosylcytosinu - Google Patents

Description

Vynález se týká přípravy l-/3-D-arabinofuranosylcytosmu, významného cytostatika, které je zavedeno v klinické léčbě zejména myeloblastických leukémií. Způsob podle vynálezu vychází z cytidinu a dovádí přípravu arabinosylcytosinu k maximální ekonomické výhodnosti a provozní jednoduchosti.

Dosavadní způsoby přípravy arabinosylcytosinu, ať již vlastní nebo cizí metody (Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 3100 (1974), Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 1588 (1977) a citace tam obsažené), poskytují v měřítku větším nežli 0,5 kg výtěžky pod 50 % a vedou ke směsi nukleosidů. Všechny dosud známé výrobní postupy jsou náročné na zpracování reakčních směsí a izolaci čistého konečného produktu. Složité výrobní operace a nižší výtěžky činí tyto postupy ekonomicky nevýhodné.

Uvedené nedostatky jsou odstraněny postupem podle vynálezu, jehož podstatou je způsob přípravy l-j3-D-arabinofuranosylcytosinu, vyznačený tím, že se na cytidin působí thionylchloridem za chlazení v teplotním rozmezí 0 až 8 °C, za vzniku 5'-chlorsulfinyl-2'j 3'-sulfinylcytidinu, který se převede s výhodou methanolem v etheru na 2', 3'-cyklický sulfit cytidinu, který se dále převede zahříváním s výhodou s dimethylsulfoxidem s methanolem na hydrochlorid cyklocytidinu, který sé převede s výhodou působením silně basického iontoměniče v karbonátovém cyklu na l-(3-D-arabinofuranosylcytosin, který se získá ve formě volného nukleosidu krystalizaci s výhodou ze zředěného alkoholu.

Předností předmětného vynálezu je jednoduché provedení jednotlivých reakčních stupňů, nenáročnost na technické vybavení laboratoře a snadné experimentální podmínky. Významnou výhodou postupu je, že jednotlivé stupně syntézy poskytují téměř kvantitativní výtěžky, takže výtěžek počítaný pro celou syntézu dosahuje 80 až 90 % čistého krystalického produktu. Zásadní výhodou rovněž je, že finální produkt se získá ve formě volného nukleosidu, nikoli ve formě soli a bez znečištění minerálními solemi. Získaný preparát, l-jS-D-arabinofuranosylcytosin, vykazuje vysokou čistotu a konstantní hodnoty fyzikálně chemické. Kromě toho je pravděpodobné, že volný nukleosid vykazuje nižší toxicitu při aplikaci in vivo nežli jeho soli a vykazuje i vyšší stabilitu. Výhodou rovněž je, že použitá rozpouštědla se dají regenerovat a opakovaně použít, čímž se postup dále ekonomicky zvýhodňuje.

Provedení prvního stupně syntézy, reakce cytidinu s thionylchloridem, za chlazení v teplotním rozmezí 0 až 8 °C zabraňuje tvor212052 bě vedlejších reakčních produktů. Hydrolýza reakčního produktu methanolem a etherem prováděná za chlazení poskytuje vysoký výtěžek hydrochloridu 2',3'-sulfinylcytidinu. Další stupeň syntézy. byl vypracován do té míry, že vede ke-'kvantitativnímu výtěžku hydrochloridu cyklocytidinu. Poslední stupeň syntézy poskytuje vysoký výtěžek produktu, který se v průběhu chromatografie na iontoměniči vyčistí od minoritních nukleosidových příměsí a od anorganických iontů.

V dalším je vynález blíže objasněn na příkladu provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje.

Příklad 1

K suspenzi cytidinu (200 gj v acetonitrilu (2,4 lj se za míchání a chlazení přidá thionylchlorid (480 g), tak, že teplota v reakční směsi nepřevýší +4°C. Reakční směs se míchá do rozpuštění, přičemž teplota reakční směsi nepřekročí +8 °C. Po půlhodinovém stání se řoztok nakape dó směsi etheru (20 1) a methanolu (2 lj za chlazení ledem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promýjé etherem (2 lj. Sraženina se vaří ve směsi dimethylsulf oxidu (2 1.) a methanolu (2 1) po dobu 7 hod. Roztok se za vakua zahústí na objem asi 2300 ml a poté se za míchání nakape do etheru (15 1). Sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Poté se rozpustí ve vodě (2 lj a nanese na sloupec silně basického iontoměnlče (Dówex 1X8) v karbonátové formě (1500 ml). Sloupec se promývá vodou a eluát obsahující arabinosylcytosln se odpaří na objem asi 300 ml, a k vodnému roztoku se přidá ethanol (asi 11). Získaný produkt se překrýstaluje ze zředěného ethanolu. Získá se 130 g (65%) krystalického l-já-D-arabinoJuranosylcytosinu, o. b. t. 217 až 219 °C. Křystalizací matečných louhů se získá dalších 32 g (16%) látky o stejné teplotě tání. Celkový výtěžek 162 g (8l%). Zpracování matečných louhů chromatografií na basickém iontoměniči v borátovém cyklu se získá ještě 18 g (9%) arabinosylcytosinu.

Claims (1)

1. předmEt

   Způsob přípravy l-/3-D-arabmofuranosylcytosinu, vyznačený tím, že se na cytidin působí thionylchloridém za chlazení v teplotním rozmezí 0 až .8 °C, za vzniku 5'-chlorsulfinyl-2',3'-sulfinylcytidinu, který se převede s výhodou methanolem v etheru na 2',3'-cyklický sulfit cytidinu, který se dále převede zahříváním s výhodou s dimethylYNÁLEZU sulfoxidem a methanolem na hydrochlorid cyklocytidinu, který se převede s výhodou působením, silně basického iontoměpiče v karbonátovém cyklu na l-(3-D-arabipofuranosylcytosin ve formě volného nukleosidu krystalizací s výhodou ze zředěného alkoholu.