CS211414B1

CS211414B1 - Spdsob přípravy 1-/3-chlór-2-hydroxypropyl/-2-metyl-5-nitroimidazolu

Info

Publication number: CS211414B1
Application number: CS729580A
Authority: CS
Inventors: Jozefina Jakubcova; Ladislav David; Alfonz Rybar; Richard Frimm; Augustin Martvon
Original assignee: Jozefina Jakubcova; Ladislav David; Alfonz Rybar; Richard Frimm; Augustin Martvon
Priority date: 1980-10-29
Filing date: 1980-10-29
Publication date: 1982-02-26

Description

1 211414 /1/

Vynález sa týká spósobu přípravy zlúČeniny vzorca I, °2n CHo CHyCH-CH? 2 I I 2 OH Cl používanej v humánnej medícíne na liečbu proCozoálnych infekcií. Doposíal sa táto látka při-pravovala reakciou 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu s epich1órhydrínom v 85% kyselině mravcej s vý-tažkom 40 % [m. Hoffer, E. Grundberg: J. Med. Chem. 1 7 , 1019, /1974/], alebo alkyláciou 2-me-ty1-4/5/-nitroimídazolu bis-/3-chlór~2-hydroxypropy1/sulfátom s výťaškom 25 % /Amer. patent3 5 1 9 637 / .

Podstatou vynálezu je reakcia 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu s epichlorhydrínom za katalý-zy Lewísovou kyselinou v prostředí bezvodeho nitrobenzénu. Ako katalyzátor reakcie - Lewiso-vu kyselinu, možno použiti bezv. chlorid hlinitý, bortrifluorid éterát, bortrifluorid acetát,bezv. chlorid železitý, bezv. chlorid zinočnatý a pod., -s výhodou chlorid hlinitý.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa k suspenzii' 1 molu 2-mety1-4/5/-nitroimi-dazolu v bezvodom nitrobenzéne přidá 0,1 až 3 moly, s výhodou 0,9 až 1 mol, Lewisovej kyseli-ny a ďalej sa přidá 1 až 6 molov, s výhodou 1 až 2 moly, epich1órhydrinu pri teplote -10 až+70 °C, s výhodou 5 °C až 10 °C. Reakčná zmes sa nechá reagovat pri uvedenej teplote 0,1 až10 h 8 výhodou 0,1 až 1,5 h.

Po skončení reakcie sa reakčná zmes vyleje do zriedenej minerálnej kyseliny, s výhodou20 aŽ 40% kyseliny sírovej, ktorá sa potom neutralizuje vodným roztokem čpavku na pH 6,5 až7,5. Roztok extrahuje organickým rozpúšiadlom?napr. dichlórmetánom, chloroformom, benzénom,etylacetátom a pod. Získané extrakty sa zahustia, s výhodou vákuovo a surový produkt sa pre-kryštalizuje z etylacetátu. Výhodou tohto postupu oproti predchádzajúcim postupom je značné skrátenie reakeného Ča-su, .nižsie energetické náklady, zjednodušenie izolácie a vyššíe výtažky reakcie. V ďalšom je priebeh vynálezu popísaný v príkladoch bez toho, že by sa na tieto." óbmedzo- val. Příklad 1

Do 100 ml bezvodeho nítrobenzénu sa za míešania přidá 12,7 g /0,1 mol/ 2-mety 1-4/5/-nitroiraidazolu. Ku vzníklej suspenzii sa potom přidá pri teplote 15 až 20 °C 13,3 g /0,1 mol /bezvodeho chloridu hlinitého. Po 0,5 h miešanía se k reakčnej zmesi pri teplote 7 až 10 °Cza míešania prikvapká 9,25 g /0,1 mol/ epich1órhydrinu, Po 1 h míešania sa reakčná zmesvyleje na predom připravenu· zmes ladu a konc. kyseliny sírovej v pomere 2:1. Nitrobenzénovávrstva sa oddělí a extrahuje sa ešte raz 20% kyselinou sírovou. Extrakty kyseliny sírovejsa spojá a premyjú 2 rázy toluénom.

Kyselinový roztok sa potom neutralizuje vodným roztokom čpavku na pH 7,5. Vylúčený pro-dukt sa potom extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa zahustí za vakua do sucha. Pev-ný zbytok sa suspenduje v dichlórmetáne, nezreagovaný 2-mety1-4/5/-nitroimidazol sa odsajea filtrát sa zahustí do sucha. K zbytku sa přidá rovnaké hmotnostně množstvo etylacetátu aza míešania a chladenia vykrystalizuje 1-/3-ch1ór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazo1, o

ktorý sa odsaje a vysuší. Získá sa 9,5 g, to je 45,5 % produktu s teplotou topenia 84 až 87 C 211414 2 Příklad 2 K suspenzii 12,7 g /0,1 mól/ 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v 150 ml nítrobenzénu sa priizbovej teplote přidá 15,4 g /0,095 mol/ bezvodého chloridu železitého. Po 0,5 h miešaniasa k reakčnej zmesi přidá 13,9 /0,15 mol/ epichlórhydrínu pri teplote 5 až 10 °C. Po 6 h pritejto teplote sa reakčná zmes v-yleje za miešania a chladenia do 40% kyseliny sírovej. Nitro-benzénová vrstva sa oddělí a vytrepe sa ešte raz 40% kyselinou sírovou.

Extrakty kyseliny sírovej sa. spoja, premyjú 2 rázy toluénom a zneutralizujú sa vodnýmroztokom čpavku na pH 7 až 7,5. Vylúčený produkt sa vyextrahuje dichlórmetánom a dichlorme-tán sa oddestiluje. Zbytok sa rozpustí v rovnakom hmotnostnom množstve etylacetátu a za mie-šania a chladenia vykrystalizuje 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazol, ktorýsa odsaje a vysuší. Získá sa 4,7 g, to je 21,5 %. Příklad 3 K suspenzii 38,1 g /0,3 mol/ 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v 200 ml bezvodého nitrobenzé-nu sa pri teplote 5 až 20 QC za miešania přidá 40,4 g /0,285 mol/ bortrifluorid éterátu. Po-tom sa k reakčnej zmesi za miešania pri teplote 0 až 10 °C přidá 55,5 g /0,6 mól/ epichlór-hydrínu a zmes sa nechá miešač pri uvedenej teplote 2 h. K reakčnej zmesi sa potom přidáza chladenia 150 ml 20% kyseliny sírovej a po dókladnom premiešaní sa nitrobenzénová vrstvaoddělí a znovu sa extrahuje 20% kyselinou sírovou, kyselinové extrakty sa spojá, premyjú to-luénom a neutralizuji! sa vodným roztokom čpavku na pH 7 až 7,5.

Vylúčený produkt sa extrahuje dichlórmetánom a získaný extrakt sa zahustí·. Zbytok sa'rozpustí v etylacetáte a kryštalizáciou sa získá prvý kryštál. Zahuštěním matečného luhu akryštalizáciou sa získá druhý kryštál, ktorý sa spojí s prvým. Spojené kryštály sa vysusia,pričom sa získá 14,0 g 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazol, to je 21 % s tep-lotou topenia 84 až 86 °C. Příklad 4 K suspenzii 12,7 g /0,1 mol/ 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu v 100 ml bezvodého nitrobenzé-nu sa pri teplote 15 °C přidá 13,6 g /0,1 mól/ bezvodého chloridu zinočnatého a po 0,5 hpri teplote 7 až 10 °C sa prikvapká 13,9 g /0,15 mól/ epichlórhydrínu. Pri tejto teplote sareakčná zmes mieša 4 h a potom sa vyleje do 20% kyseliny sírovej. Po oddělení nítrobenzénusa tento extrahuje ešte raz 20% kyselinou sírovou.

Kyselinové vrstvy sa spoja, premyjú toluénom a neutralizujú sa 10 N roztokom NaOH na pH7,5. Neutrálna zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórraetán sa vakuovo oddestiluje, k desti-lačnérau zvyšku sa přidá rovnaké hmotnostně množstvo etylacetátu a nechá sa krystalizovat.Vypadnutý kryštál sa odsaje a vysuší. Získá sa 4,5 g, to je 20 % 1-/3-chlór-2-hydroxypropy1/--2-metyl-5-nitroimidazolu s teplotou topenia 84 až 87 °C. Příklad 5

Reakcia sa uskutoční ako v příklade 1 s odlišnou izoláciou. Po 1 h miešani sa reakčnázmes· vyleje do ladovej vody a mieša sa ešte 10 min, potom sa vypadnutý kryštál odsaje a pre-myje toluénom. Je to nezreagovaný 2-metyl-4/5/-nitroimidazol 70 až 80 % a anorganické soli.

Nitrobenzénová vrstva sa oddeli a extrahuje 2 rázy HC1 : lad —1:1· Extrakty sa spoja apremyjú 2 rázy toluénom. Ku kyselinovému extraktu sa přidá chloroform a neutralizuje sa vod-ným čpavkom pri teplote do 20 °C na pH 7,5. Chloroformová vrstva sa potom oddělí a vodný roz-tok sa extrahuje ešte raz chloroformora.

Claims

3 211414 Chloroform sa vysuší a za vakua zahustí do sucha. K zbytku sa přidá rovnaké hmotnostněmnožstvo etylacetátu a za míešania a chladenia vykrystalizuje 1-/3.-chlór-2-hydroxypropyl/--2-metyl-5-nitroiraidazo.l, ktorý sa odsaje a vysuší. Získá sa tak 13,4 g, to je 64,2 Z pro-duktu s teplotou topenia 86 až 89 °C. PREDMET VYNÁLEZU

1. Sposob přípravy 1-/3-chlor-2-hydroxypropy1/-2-mety1-5-nitroimidazolu vzorca I

CHo-CH-CHo2 I I 2 OH Cl reakciou 2-metyl-4/5/-nitroiraidazolu s epichlórhydrínom vyznačujúei:sa tým, že sa reakciauskutocňuje v bezvodom nitrobenzéne v přítomnosti Lewisovej kyseliny pri teplote -10 až+ 70 °C počas 0,1 až 1.0 hodin za použitia 0,1 až 3 molov Lewisovej kýseliny a 1 až 6 mólovepichlórhydrinu na 1 mol 2-mety1-4/5/-nitroimidazolu.
2. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúei sa tým, že sa ako Lewisova kyselina použije bezvodýchlorid hlinitý.
3. Sposob podlá bodov 1 a 2 vyznačujúei sa tým, že sa na 1 mol 2-métyl-4/5/-nitroimida-zolu použije 0,9 až 1 raól Lewisovej kyseliny.
4. Sposob podlá bodov 1, 2 a 3 vyznačujúei sa tým, že sa na 1 mol 2-metyl-4/5/-nitro-iraidazolu použijú 1 až 3 moly epichlórhydrinu.
5. Sposob podlá bodu 1, 2, 3 a 4 vyznačujúei sa tým, že sa reakcia uskutocňuje pri tep-lote 0 az 20 °C. Severografia. n. p., závod 7. Most