CS211322B1

CS211322B1 - 2-Substituované 3-(aryloxy)propylaminy a jejich soli

Info

Publication number: CS211322B1
Application number: CS651280A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Karel Sindelar; Jan Metys
Original assignee: Miroslav Protiva; Karel Sindelar; Jan Metys
Priority date: 1980-09-26
Filing date: 1980-09-26
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Vynález se týká 2-substituovaných 3- -(aryloxy)propylaminů a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, v jejichž molekulách 2-substituent je methyl nebo fenyl, aryl je 2-metho'xyfenyl, 2-ethoxyfenýl nebo 2-benzyloxyfenyl a aminoskupina je substituována jedním nebo dvěma methyly. Tyto látky a jejich soli mají v testech na zvířatech farmakologioké účinky, které tvoři předpoklady jejich použitelnosti jako neurotropních a kardiovaskulárních léčiv. Hlavními typy účinků jsou mírná centrálně stimulační aktivita spojená s antireserpinovým efektem (typické pro antidepresiva), dále účinnost hypotensivní a antiarytmická (použitelná v léčbě srdečních árytmií). Vynález je zaměřen na látkovou ochranu popisovaných substancí, avšak příklady provedeni popisují i způsoby přípravy předmětných látek. Tyto spočívají v reakcích draselných soli guajakolu, 2-ethoxyfenolu a 2-benzyloxyfenolu s 2-methyl-3-dimethylaminopropylchloridem, resp. 2-fenyl-3-dimethylaminopropylchloridem, ve vroucím 2-butanonu za přítomnosti jodidu draselného. Tímto způsobem se získají N,N-dimethyl~ -3-(aryloxy)-2-methyl (nebo fenyl) propyl·· aminy· Jejich parciální demethylací působením chlormravenčanu ethylnatého a následující alkalickou hydrolysou resultujících surových karbamátů se potom získají N-methyl-3-(aryloxy)-2-methyl(nebo fenyl)propylaminy. Všechny připravené báze jsou olejovíté, avšak neutralisaci kyselinami poskytují krystalické soli (s výhodou hydrochloridy nebo hydrogenmaleináty).

Description

Tento vynález se týká 2-substituoyaných 3-(aryloxy)propylaminů obecného vzorce I,

3³ (I)

OCH₂CHCH₂NCH₃R¹ R²

2 3 ve kterém R značí methyl nebo fenyl, R je methyl nebo atom vodíku a R je methyl, ethyl nebo benzyl, a jejich solí s farmaceuticky vhodnými anbrgenickými nebo organickými kyselinami .

Látky vzorce'I a jejich soli se vyznačují farmakologickými účinky, které tvoří předpoklady jejich použitelnosti jako neurotropnich a kardiovaskulárních léčiv. Hlavními typy účinků jsou mírná centrálně stimulační aktivita spojená s antireserpinovým efektem (typické pro antidepresiva), dále účinnost hypotensivní a antiarytmická (použitelná v léčbě srdečních arytmií).

Příklady účinků jednotlivých látek podle vynálezu v testech na zvířatech:

N,N-Dimethyl-3-(2-methoxyfenoxy)-2-methylpropylamin(hydrogenmaleinát): Akutní toxicita na myších, LD^_Q = 30,2 mg/kg i. v. V i. v. dávce 3 mg/kg prodlužuje trvání hypnotického účinku standardní dívky thiopentalu u myší ,,7 krát. V intraperitoneální dávce 40 mg/kg má signifikantní antireserpinový účinek v testu reserpincvé ptosy u myší.

N,N-Dimethyl-3-(2-ethoxyfenoxy)-2-metylpropylamin(hydrogenmaleinát): LDjq ⁼ 25 mg/kg i. v. V i. v. dávce 5 mg/kg zvyšuje aktivitu a reaktivitu myší a působí tedy mírně excitačně.

N,N-Dimethyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-methylpropylamin(hydrogenmaleinát): LD^₀ = 17.5 mg/kg i. v. V i. v. dávce 3 mg/kg mírně snižuje krevní tlak normotensních krys.

N,N-Dimethyl-3-(2-ethoxyfenoxy-2-fenylpropylamin(hydrochlorid): LD^g = 12,5 mg/kg i. v.

V dávce vyšší než 2 mg/kg i. v. zvyšuje aktivitu a 1‘eaktivitu myší a vyvolává ataxii.

V i. v. dávce 1 mg/kg mírně zvyšuje krevní tlak normotensních krys. Celkově projevuje mírnou excitační a sympathomimetickou aktivitu.

N,N-Dimethyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-fenylpropylamin(hydrogenmaleinát): LD^g = 20 mg/kg i. v. V i. v. dávce 2 mg/kg má účinek hypotensivní; snižuje krevní tlak normotensních krys o 20 % na dobu nejméně 10 min. Mé výrazný účinek antiarytmický; v i., v. dávkách 0,5-1,0 mg/ /kg statisticky významně prodlužuje latenci ventrikulárních extrasystol u krys vyvolávaných akonitinem; v tomto testu je^účinnější než chinidin. j

N-Methyl-3-(2-methoxyfenoxy)-2-methylpropylamin(bydrogenmaleinát): U>₅₀ = 24,5 mg/kg i. v. V i. v. dávce 2,5 mg/kg prodlužuje trvání hypnotického účinku standardní dávky thiopentalu u myší 4,8 krát. V i. p. dávce 40 mg/kg má signifikantní antireserpinový účinek v testu reseřpinové ptosy u myší. V dávkách vyšších než 6 mg/kg i, v. vyvolává u myší zvýšení aktivity a výraznou ataxii. Látka má chrakter potenciálního antidepresiva.

N-Methyl-3-(2-ethoxyfenoxy)-2-methylpropylamin(hydrogenmaleinát).: LD^g = 30 mg/kg i. v.

V dávkách vyšších než 6 mg/kg i. v. působí u myší excitačně.

N-Methyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-methylpropylamin(hydrogenmaleinát): LD^g = 25 mg/kg

i. v. V dávkách 2,5-5,0 mg/kg i. v. vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky. V dávkách vyšších než 5 mg/kg i. v. působí excitačně u myší. V dávkách 1-2,5 mg/kg i. v. působí hypotensivně u normotensních krys a v dávkách dvojnásobných má antiarytmický účinek (vůči akonitinovým arytmiím) u krys (přibližně rovný účinku chinidinu).

V příkladech provedení jsou popisovány metody synthesy látek podle vynálezu. Základní metodou je reakce 2-substituovaných 3-dimethylaminopropylchloridů vzorce II, cich₂chch₂n(ch₃)₂ (II) ve kterém značí totéž jako ve vzorci I, ce III, s draselnými solemi 2-substituovaných fenolů vzorOR

Cr^0H (III) ve kterém R^ má rovněž stejnou platnost jako ve vzorci I. Reakce se provádí s výhodou ve mučím 2-butanonu za přítomnosti jodidu draselného. Produkty jsou látky vzorce I, kde

2 *

R = methyl. Z těchto látek lze dospět k látkám vzorce I, kde R = H, dvoustupňovým postupem, při kterém se na dimethylaminosloučeniny nejprve působí chlormravenčanem ethylnatým ve vroucím benzenu. Probíhá parciální demethylace a resultují karbamáty vzorce IV,

OR

Qoch₂chch₂nch₃ (IV)

COOC₂Hg ve kterém r’ a R^ značí totéž jako ve vzorci I. Tyto karbamáty se neisolují v čistém stavu, ale jako surové produkty sě podrobí hydrolyse koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného 2 v ethanolu za horka. Tímto způsobem se získají látky vzorce I, kde R = H.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou bazické povahy a'neutralisací kyselinami poskytují soli. Některé z těchto solí dobře krystalují a jsou rozpustné ve vodě a jsou tudíž výhodněj ší než volné báze k přípravě lékových forem a pro provádění farmakologických testů. Pokud jsou takové soli farmaceuticky nezávadné, tj. jsou prakticky prosté farmakodynamických efektů, jsou součástí předmětu tohoto vynálezu.

Příklady provedení

1. N,N-Dimethyl-3-(2-ethoxyfenoxy)-2-methylpropylamin

Neutralisací 2-ethoxyfenolu (t. v. 116 °C/4,8 kPa, E. Klarmann a spol., J. Amer. Chem. Soc. 54. 1204, 1932 ) hydroxidem draselným v ethanolu a odpařením získaného roztoku za sníženého tlaku se připraví pevná draselná sůl 2-ethoxyfenolu.

Směs.9,5 g této soli, 7,5 g 2-methyÍ-3-dimethylaminopropylchloridu, 80 ml 2-butanonu a 2,0 g jodidu draselného se míchá a vaří 16 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, k zbytku se přidá 50 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se benzenem. Extrakt se suší bezvodým uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 10,4 g (81 %) žádané báze vroucí při 111 až 113 °C/60 Pa. Neutralisací báze (3,0 g) kyselinou maleinovou (1,5 g) v ethanolu a přidáním etheru se připraví krystalický hydrogenmaleinát (4,2 g), který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 83 až 84 °C.

Příprava výchozího 2-methyl-3-dimetnylaminopropylchloridu byla sice v literatuře popsá na (J. W, Jones, U. S. Pat. 3 317 474’, J. P. Bourguin a spol., Helv. Chim. Acta ££, 1072 (1958); J. Brajtburg, Pol. pat. 56 435), avšak látku lze výhodně připravit dále popsaným novým postupem;

Roztok.47,3 g 2-methyl-3-dimethylaminopropanolu .(-V. <J. Traynelis, J. G. Dadura, J.

Org. Chem..26, 686, 1961) ve 200 ml benzenu se za míchání nasytí bezvodým chlorovodíkem. Potom se přikape 72 g thionylchloridu. Směs se vaří.3 h pod zpětným'chladičem a vyloučený hydrochlorid 2-methyl-3-dimethylaminopropylchloridu se po ochlazení odsaje, promyje se trochou benzenu a vysuší ve vakuu. Získá se 66,4 g (96 %) látky tající při 172 °C.- Rozkladem hydrochloridu 50% roztokem hydroxidu sodného se uvolní báze, která se extrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylá olejovitá báze 2-methyl-3-dimethylaminopr ..pylchloridu se používá k další práci v tomto surovém stavu.

2. φ,N-Dimethyl-3-(2-methoxyfenoxy)-2-raethylpropylamin

Podobně jako v předešlém případě se provede příprava draselné soli 2-methoxyfenolu neutralisací guajakolu hydroxidem draselným v ethanolu a odpařením roztoku.

Rovněž reakce 11.1 g této soli, 9,5 g 2-methyl-3-dimethylamihopropylohloridu, 2,5 g jodidu draselného ve 100 ml vroucího 2-butanonu se provede podobně jako v předešlém případě (doba varu 13 h). Získá se 11,7 g (77 %) žádané báze vroucí při 90 až 95 °C/33 Pa. Neutralisací kyselinou .maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 121 až 122 °C.

3. N,N-Dimethyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-methylpropylamín

Pdobně jako v předešlých případech se připraví draselná sůl 2-benzyloxyfenolu neutralisací této látky (J. H. Jones, G.T. Yourjg, J. Chem. Soc. /C/ 1968. 436) hydroxidem draselným v ethanolu a odpařením roztoku.

Rovněž reakce této soli (ze 14,0 g 2-benzyloxyfenolu), 10,0 g 2-methyl-3-dimethylaminopropylchloridu a 2 g jodidu draselného v 80 ml 2-butanonu se provede analogicky jako v předešlých případech (doba varu 16 h). Získá se 17,5 g (84 %) žádané báze s t. v. 163 až 166 °C/.,73 Pa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje. ze směsi ethanolu a etheru a taje při 95 až 97 °C.

4. N,N-Dimethyl-3-(2-ethoxyfenoxy)-2-fenylpropylamin

Roztok 7,0 g 2-ethoxyfenolu a 3,4 g hydroxidu draselného v ethanolu se za sníženého tlaku odpaří do sucha. K zbylé draselné soli se přidá 80 ml 2-butanonu, 10,2 g 2-fenyl-3Λ

-dimethylaminopropylchioridu a 1,5 g jodidu draselného e směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 16 h. Po ochlazení se zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 5% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a destiluje. Po odstranění 5,1 g níže vroucí frakce (60 až 95 °C/ /93 Pa) se jímá 7,0 g (46 %) žádané báze vroucí při 148 °C/93 Pa. Neutralisací chlorovodíkem v etheru poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z acetonu a taje při ,57 až 159 °C.

O potřebném výchozím 2-fenyl-3-dimetfiylaminopropylohloridu existuje v literatuře zmínka (G. Benoit, R. Herzog, Bull, Sci. Pharmacol. 42. 34, 102, 1.935: Chem. Abstr. ϋ, 6259,

1939); lze jej připravit tímto způsobem:

Roztok 75,7 g ethylesteru kyseliny 2-fenyl-3-dimethylaminopropionové (G. Satzinger, . Justus Liebigs Ann. Chem. 728. 64. 1969) ve 200 ml etheru se přikape během 4 h do míchané suspense 8,2 g hydridu lithnohlinitáho ve 150 ml etheru a směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení še rozloží pomalým přikapánim roztoku 12 g hydroxidu sodného v 33 ml vody, směs se míchá 30 min, pevná látka se odsaje a promyje etherem. Filtrát se vysuší uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 50,1 g (82 %) 2-fenyl-3-dimethylaminopropanolu vroucího při 136 až 146 °C/1,6 kPa.

Roztok 50,2 g 2-fenyl-3-dimethylaminopropanolu v 250 ml benzenu se za mícháni nasytí chlorovodíkem a potom se přikape 50 g thionylchloridu. Směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem, ponechá se v klidu přes noc při teplotě místnosti, vyloučený hydrochlorid 2-fenyl-3-dimethylaminopropylchloridu se odsaje, promyje petrolétherem a vysuší ve vakuu; 56,4 g (86 %), t. t. 179 až 181 °C. Báze se uvolní .50% roztokem hydroxidu sodného, isoluje se extrakcí etherem, extrakt se odpaří a- olejovitý zbytek se používá v surovém stavu k další 'práci. '

5. N,N-Dimethyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-fehylpropylamin

Podobně jako v předešlém případě se z 14)2 g 2-benzyloxyfenolu připraví pevná draselná sůl,'/ke které se přidá 80 ml 2-butanonu, 14,2 g 2-f,enyl-3-dimethylaminopropylehloridu a 1 ,5 g joóidu draselného a směs se za míchání vaří 18 h pod zpětným chladičem. Zpracováním jako v předešlém případě se získá 12,1 g (47 %) žádané báze vroucí při 197 až 200 °C/93 Pa. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etherů se získá hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 64 až 68 °C.

6. N-Jíethyl-3-(2-methoxyfenoxy)-2-methylprópylamin

Hoztok 11,6 g N,N-dimethyl-3-(2-methoxyfenoxy)-2-methylpropylaminu ve 40 ml benzenu se přivede k varu pod zpětným chladičem a za varu a za míchání se během 10 min přikape roztok 8,4 g chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu. Směs se vaří 90 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se promyjezředěnou kyselinou solnou a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (14,2 g olejovitého karbamátu) se rozpustí v 16 ml ethanolu, přidá se 14 g hydroxidu draselného a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 130 až 140 °C. Potom se zředí vodou a extrahuje benzenem.

Extrakt se promyje vodou a báze se převede do vodné fáze třepáním s přebytečnou 10% kyselinou solnou. Oddělený roztok hydrochloridu se zalkalisuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, uvolněná báze se extrahuje benzenem a extrakt se zpracuje destilací; 8,9 g (82 %), t. v. 102 °C/93 Pa. Takto získaná báze se převede neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu na hydrogenmaleinát, který se vyloučí přídavkem etheru a krystaluje ze směsi ethanolu a etheru, t. t. 84 až 86 °C.

7. N-Methyl-3-(2-ethoxyfenoxy)-2-methylpropylamin

Podobně jako v předešlém případě se provede reakce 7,2 g N,N-dimethyl-3-(2-ethoxyfeno~ xy)-2-methylpropylaminu s 5,0 g chlormravenčanu ethylnatého v 50 ml vroucího benzenu. Získaný surový karbamát se hydrolysuje analogicky jako v předešlém případě roztokem- 10 g hydroxidu draselného ve 12 ml· ethanolu. Získá se 4,7 g (70 %) báze vroucí při 103 °C/80 Pa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 90 až 92 °C.

8. N-Methýl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-methylpropylamin

Jako v předešlých případech se provede reakce 13,35 g N,N-dimethyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-methylpropylaminu se 7,3 g chlormravenčanu ethylnatého v 60 ml benzenu a potom hydrolysa surového karbamátu pomocí 14 g hydroxidu draselného v 16 ml ethanolu. Získá se 6,0 g (47 %) báze s t. v( 153 až 156 °C/67 Pa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 75 až 77 C. Báze poskytuje též krystalický hydrochlorid s t. t. 87 až 90 °C (aceton-ether).

9. ' N-Methyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-fenylpropylamin ,

K vroucímu roztoku N,N-dimethyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-fenylpropylaminu (7,9 g) ve ml vroucího benzenu se přikape roztok 3,55 g chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu a směs se zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získaný surový karbamát (9,2 g) se podobně hydrolysuje pomocí 9 g hydroxidu draselného v 10 ml ethanolu. Získaná báze (2,6 g oleje) poskytuje pomocí chlorovodíku v etheru 2,55 g hydróchloridu, který krystaluje z acetonu a konstantně taje při ,24 až J26 ^UC. Pomocí analys a spekter byl charakterisován jako molekulární komplex hydrochloridů N-methyl-3-(2-benzyloxyfenoxy)-2-fenylpropyl~ aminu a N-methyl-2-fenylallylaminu.

Claims

2-Substituované 3-(aryloxy)propylaminy obecného vzorce I,

OR^J {^-och₂chch₂nch₃

R¹ R² (I)

1 2 3 ve kterém R značí methyl nebo fenyl, R je methyl nebo atom vodíku a R je methyl, ethyl nebo benzyl, a jejich soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami .