CS211296B1

CS211296B1 - Způsob přípravy 4-substituovaných derivátů 1.2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidin

Info

Publication number: CS211296B1
Application number: CS598380A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Indruch; Jiri Gabriel; Jiri Mayer
Original assignee: Miroslav Indruch; Jiri Gabriel; Jiri Mayer
Priority date: 1980-09-03
Filing date: 1980-09-03
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Účelem vynálezu je zlepšit kvalitu některých surových farmaceuticky účinných derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu (Tribuzon, Ketazon) tak, aby bylo možno omezit počet rafinačních stupňů pro získání lékopisných produktů na minimum. Uvedeného učelu se dosáhne uvolněním 4-substituovaných derivátů 1,2-difenyl- -3,5-dioxopyrazolidinu z jejich alkalických solí, vzniklých při reakci okyselením konc. nebo zředěnými kyselinami v prostředí absolutního nebo vodného alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, přičemž se před nebo po okyselení k reakční směsi přidá aromatický uhlovodík s počtem atomů uhlíku 6 až 8 v množství 6 až 50 % hmot. vztaženo na množství absolutního nebo vodného alkoholu, přítomného v reakční směsi ^CO-N-CgHj r,-co-ch2-ch | CO-N-CgHj kde R, značí alkyl s počtem atomů uhlíku 1 až 4.

Description

(54) Způsob přípravy 4-substituovaných derivátů 1.2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidin

Účelem vynálezu je zlepšit kvalitu některých surových farmaceuticky účinných derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu (Tribuzon, Ketazon) tak, aby bylo možno omezit počet rafinačních stupňů pro získání lékopisných produktů na minimum.

Uvedeného učelu se dosáhne uvolněním 4-substituovaných derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu z jejich alkalických solí, vzniklých při reakci okyselením konc. nebo zředěnými kyselinami v prostředí absolutního nebo vodného alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, přičemž se před nebo po okyselení k reakční směsi přidá aromatický uhlovodík s počtem atomů uhlíku 6 až 8 v množství 6 až 50 % hmot. vztaženo na množství absolutního nebo vodného alkoholu, přítomného v reakční směsi ^CO-N-CgHj r,-co-ch₂-ch |

CO-N-CgHj kde R, značí alkyl s počtem atomů uhlíku 1 až 4.

211296 Vynález se týká způsobu přípravy 4-substituovaných derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu obecného vzorce 1

CO-N-C₆H₅

R,-C0-CH₂-CH₂-CH I . (I) ''''CO-N-CqHj ve kterém Rj značí alkyl s počtem atomů uhlíku 1 až 4 reakcí alkalické soli 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu se sloučeninami obecného vzorce II nebo III /^R2 r,-co-ch₂-ch₂-n^ ^r3 (II) nebo

R,-C0-CH=CH₂ (III) ve kterém R, značí totéž co ve vzorci 1, Bg a Bj značí alkyly s počtem atomů uhlíku 1 až 2 v prostředí organických rozpouštědel, přičemž se ze vzniklé alkalické soli 4-substituovaného derivátu 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu přímo v reakčním prostředí uvolňuje okyselením příslušný 4-substituovaný 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidin, když se před nebo po okyselení k reakční směsi přidá aromatický uhlovodík s počtem atomů uhlíku 6 až 8 a uvolněný produkt se izoluje.

Některé z těchto sloučenin mají význačné ántiflogistické a antirevmatické účinky a jsou ěiroce používány v lékařské praxi.

Již dříve bylo známo, že uvedené sloučeniny obecného vzorce 1 vznikají Michaelovou addicl buá alkalicky rozštěpených ketonických Mannichových bází za přítomnosti sloučenin s aktivním vodíkem nebo přímo při použití hotového alfa, beta nenasyceného ketonu. Reakcí mezi 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinem a Mannichovými bázemi ketonů se zabývali V. Musil, B. Brůnová, 0. Němeček, Z. Horáková (čs. pat. 113 604), V. Musil, B. Brůnová, Z. Horáková, J. Muratová, O. Němeček (čs. pat. 136 647), V. Musil, B. Brůnová, 0. Němeček, J. Muratová (čs. pat. 145 219); reakcí mezi 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinem a alfa, beta nenasycenými ketony J. Mayer, J. Ctvrtník, 0. Němeček (čs. pat. 103 065). Reakce prováděli převážně v prostředí bezvodého organického rozpouštědla za přítomnosti alkalických alkoholátů. Po ekončené reakci rozpouštědlo odpařili, odparek rozpustili ve vodě nebo ve vodném roztoku hydroxidu sodného, roztok sodné soli odbarvili aktivním uhlím a produkt uvolnili zředěnou kyselinou.

Nevýhodou těchto postupů je, že produkty vznikají v poměrně nízkých výtěžnostech, jsou znečištěny destrukčními látkami, které vznikají termickým namáháním při izolaci. Tyto látky snižují kvalitu produktu a ten je nutno často obtížně několikanásobnou krystalizací čistit, aby bylo dosaženo farmaceutické kvality.

Pokrok v tomto směru přináší postup dle a. o. č. 188 571, kdy se addicí vzniklá sůl 4-substituovaného 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu suspendovaná nebo rozpuštěná v prostředí absolutního nebo vodného alkoholu ihned okyselí koncentrovanou nebo zředěnou kyselinou a produkt se izoluje.

V technické praxi však ani tento postup přípravy 4-substituovaného 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu nezaručuje získat v jedné další čisticí operaci takový produkt, aby vyhovoval farmaceutickým požadavkům na kvalitu, které jsou neustále přísnější.

Uvedené obtíže se podařilo vyřešit způsobem přípravy dle vynálezu. Ten spočívá v tom, že po skončené reakci se vzniklé alkalická sůl 4-substituovaného 1,2-difenyl-3,5-dioxopyra211296 zolidinu rozpuštěná nebo suspendovaná v prostředí absolutního nebo vodného alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 okyselí koncentrovanou nebo zředěnou kyselinou, přičemž se před nebo po okyselení přidá k reakční směsi aromatický uhlovodík s počtem atomů uhlíku 6 až 8 v množství 6 až 50 % hmot. vztaženo na množství absolutního nebo vodného alkoholu přítomného v reakční směsí.

Reakční směs se pak ochladí a produkt se Izoluje filtrací.

Postup přípravy dle vynálezu je méně pracný, rychlejSí a technicky schůdnější, produkt se izoluje ve vysoké čistotě a je ohromatografieky prakticky jednotný. Omezí se počet rafinačnich operací, což znamená snížení materiálových, energetických a mzdových nákladů.

Příklady provedeni ilustrují, nikterak však neomezují předmět vynálezu.

Příklady provedení

Přikladl

K butanollckému roztoku butylátu sodného připraveného rozpuštěním 6,5 g sodíku (0,283 mol) v 330,0 ml n-butanolu se při 20 až 30 °C přidá postupně 70,3 g 1,2-difeny1-3,5-dioxopyrazolidinu (0,279 mol) a 41,0 g 2,2 dimetyl-5-dimetylamino-3-pentanonu, reakční směs se vyhřeje k varu a vaří se 3 hodiny. Po ochlazení na 45 až 50 °C se ke směsi přidá 100,0'ml toluenu a okyselí se 35 ml 35% kyseliny chlorovodíkové, vzniklá suspenze se ochladl na 0 °C, produkt se odsaje, promyje metanolem, vodou a vysuší při 50 až 60 °C. Získá se 92,2 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimetyl-3-oxopentyl) pyrazolidinu, tj. 97,1 % th. Produkt je téměř bílý, t. t. 145,0 až 146,5 °C (nekor. na sklíčku). Po jednoduché kryatalizaci z metanolu poskytne látku vyhovující farmaceutickým požadavkům na kvalitu.

Příklad 2

K metanolickému roztoku metylátu sodného, připraveného rozpuštěním 3,45 g sodíku (0,150 mol) ve 170,0 ml metanolu se vnese 37,8 g 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu (0,150 mol) a reakční směs se vyhřeje na 58 až 60 °C. Při této teplotě se přikape během 1 hodiny k roztoku 15,25 g metylvinylketonu (0,218 mol), pak se teplota zvýší na 65 °C a směs se nechá 2 hodiny míchat. Po ochlazení na 45 °C se okyselí 17,0 ml konc. kyseliny chlorovodíkové zředěné 153,0 ml vody, přidá se 70,0 ml xylenu, vzniklé suspenze se ochladí na 0 °C, produkt se odsaje, promyje metanolem, vodou a vysuší při 50 °C.

Získá se 39,7 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)parazolidinu, tj. 82,1 % th. Produkt je slabě béžový, t. t. 125,5 až 128,0 °C (nekor. na sklíčku). Po jednoduché krystalizaci ze směsi metanol-toluen-voda poskytne látku vyhovující farmaceutickým požadavkům na kvalitu.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy 4-substituovaných derivátů 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu obecného vzorce I _xco-n-c₆h₅

R,-CO-CH₂-CH₂-CH | (I)

CO-N-CgHj kde R) značí alkyl s počtem atomů uhlíku 1 až 4 reakcí alkalické soli 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu se sloučeninami obecného vzorce II nebo III

R,-CO-CH₂-CH₂-N^ (II) nebo

R,-CO-CH=CH₂ (III) ve kterém R| značí totéž co ve vzorci I, R₂ a Rj značí alkyly s počtem atomů uhlíku 1 až 2 v prostředí organických rozpouštědel, kdy po skončené reakci se alkalická sůl I rozpuštěná nebo suspendovaná v prostředí absolutního nebo vodného alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 okyselí koncentrovanou nebo zředěnou kyselinou, vyznačující se tlm, že před nebo po okyselení se k reakční směsi přidá aromatický uhlovodík s počtem atomů uhlíku 6 až 8 v množství 6 až 50 % hmot. vztaženo na množství absolutního nebo vodného alkoholu přítomného v reakční směsi. ,