CS211283B1

CS211283B1 - Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS211283B1
Application number: CS555280A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Blaha; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Jana Pirkova; Jitka Muratova; Miroslav Vanecek
Original assignee: Ludvik Blaha; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Jana Pirkova; Jitka Muratova; Miroslav Vanecek
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1980-08-12
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob přípravy koronárně vasodilatačně účinných fluorovaných aminů obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R] a Ro představuje fluor a druhý vodík nebo oba substituenty představují fluor, redukční alkylaci 3,3-bis(R2-fenyl)propylaminů 4-R,-fenoxyacetonem.

Description

Předmětem vynálezu je způsob přípravy koronárně vasodilatačně účinných fluorovaných aminů obecného vzorce I,

ve kterém jeden ze substituentů R] a Ro představuje fluor a druhý vodík nebo oba substituenty představují fluor, redukční alkylaci 3,3-bis(R2-fenyl)propylaminů 4-R,-fenoxyacetonem.

21,283

Vynález se týká fluorderivátů 1-fenoxy-2-(3,3-difenylpropylamino)propanu obecného vzorce I,

CHq (I) r₂-A :chch₂ch₂nhchch₂ve kterém jeden ze substituentů R, a Rg je atom fluoru a druhý atom vodíku nebo oba substituenty představuji atomy fluoru a jejich farmaceuticky použitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i způsobu výroby fluorderivátů obecného vzorce I.

Fluorderiváty obecného vzorce I jsou nové dosud nepopsané látky. Při farmakologickém hodnocení na psech v pentobarbitálové anestezii zvyšují průtok koronárními cévami a parciální tlak kyslíku v krvi vytékající z koronárního sinu, a to v i. v. dávkách řádově 10“^ nebo 10~6 mol/kg.

Rovněž v zátěžovém testu na křečcích s myokardem poškozeným aplikací isopranalinu, při němž se měří doba, po kterou vydrží pokusná zvířata plavat, ve srovnání s kontrolní skupinou, jsou fluorované aminy I vysoce účinné a co do výše a doby trvání účinku předčí některá klinicky používaná koronární vasodilatancia, např. fendilin. Rovněž perorální toxicita na myších je srovnatelná s toxicitou fendilinu (LD 50 = 400 až 750 mg/kg; LD 50 fendilinu = = 650 mg/kg). Tyto výsledky naznačují použitelnost fluorovaných aminů I pro léčeni ischemické choroby srdeční, anginy pektoris a některých dalších onemocnění oběhu krevního.

Fluorované aminy I se dají podle vynálezu připravit reakcí aminů obecného vzorce II s ketonem obecného vzorce XII, reakcí vzniklý imin vzorce IV se bez izolace redukuje. Substituenty ve vzorcích II, III a IV (R, a R2) mají shodný význam jako ve vzorci I.

Reakce se dá provést v nižším alifatickém alkoholu, s výhodou v methanolu, a vznikající imin IV se bez izolace hydrogenuje s použitím obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, např. kysličníku platičitého, paládia na aktivním uhlí nebo Raneyova niklu při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Po skončení spotřeby vodíku se použité rozpouštědlo odpaří a odparek představující surovou bázi I se převede neutralizací v nižším alifatickém alkoholu, např. methanolu nebo ethanolu, působením farmaceuticky použitelných anorganických nebo organických kyselin na krystalické soli.

Výchozí aminy II a ketony III jsou většinou látky známé. 3,3-Difonylpropylamin se může připravit např. podle polského patentu 56 369 (Chem. Abstr. 71, 30 202 /1969/) tlakovou hydrogenací 3,3-difenylpropionitrilu na Raneyově niklu v methanolu nasyceném amoniakem při 90 až ,00 °C. Rovněž příprava fenoxyacetonu je v odborné literetuře popsána (Moed H. D. a van Dijk J., Rec. trav. chim. 75, 1 215 /1959/). 3,3-Bis(4-fluorfenyl)propylamin se dá připravit buň známým postupem, redukcí 3,3-bis(4-fluorfenyl)propionitrilu směsí lithiumalumi211283 niumhydridu a chloridu hlinitého (Špaň. pat. 398 516; Chem. Abstr. 83, 78 816 /1975/) nebo novým způsobem, odbouráním známé kyseliny 4,4-bis(4-fluorfenyl)máeelné (čs. autor, osvědčení 176 805) azoimidem v chloroformu nebo benzenu za přítomnosti kyseliny sírové. Podrobnosti tohoto postupu jsou uvedeny v příkladech provedení.

Z výchozích ketonů III je novou látkou 4-fluorfenoxyaceton. Dá se připravit reakci známého 4-fluorfenolu (Benington F. se spol., J. Org. Chem. 18, 1 506 /1953/) s ehloracetonem ve vroucím acetonu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného a malého množství jodidu sodného.

Další podrobnosti přípravy fluorovaných aminů I a některých výchozích látek jsou popsány v příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž je jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Přikladl

4-Fluorfenoxyaceton

Ke směsi 60 g 4-fluorfenolu, 112 g bezvodého uhličitanu draselného a 2 g jodidu sodného ve 270 ml bezvodého acetonu se přikape za míchání během 1,5 hodiny roztok 69,2 g chloraoetonu v 90 ml bezvodého acetonu. Směs se míchá a zahřívá k varu 4 hodiny. Po ochlazení se zředí 1 000 ml vody a produkt se vytřepe třikrát 200 ml éteru. Spojené éterové roztoky se promyjí 6x 50 ml 5% louhem sodným a po vysušení bezvodým síranem sodným se éter oddestiluje. Olejovitý odparek se frakcionuje za sníženého tlaku. Hlavní frakce s teplotou varu 119 až 121 °C při 2 kPa (61,9 g, 68,8 lí) představuje 4-fluorfenoxyaceton dostatečně čistý pro další použití (n^° = 1,4970).

Příklad 2

3,3-bis(4-fluorfenyl)propylamin

Ke směsi 55,2 g kyseliny 4,4-bis(4-fluorfenyl)máselné, 120 ml konc. kyseliny sírové a 1 000 ml benzenu, vyhřáté na 45 °C, se za míchání během hodiny po částech přidá 16 g azidu sodného. Směs se míchá při teplotě cca 40 °C 4 hodiny. Po ochlazení se nalije za míchání do 1 000 ml ledové vody. Benzenová vrstva se oddělí a protřepe dvakrát s 200 ml 20% louhu sodného, promyje vodou a po vysušení bezvodým uhličitanem draselným se benzen oddesti luje. Destilací odparku (43,4 g) se získá 33,5 g (68 %) 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylaminu (teplota varu 110 až 111 °C/6,7 Pa), který je dostatečně čistý pro další použití. Pro identifikaci se dá převést neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a přebytku éteru na krystalický hydrochlorid, který mé t. t. 141,5 až 143 °C.

Příklad 3

1-(4-Fluorfenoxy)-2-(3,3-difenylpropylamlno)propan

Směs 6,3 g 3,3-difenylpropylaminu, 10,1 g 4-fluorfenoxyacetonu a 0,3 g kysličníku platičitého v 60 ml methanolu se třepe ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti do skončení spotřeby vodíku (cca 1 200 ml H2, 1,5 hodiny). Katalyzátor se odfiltruje, promyje methanolem a filtrát se odpaří. Odparek obsahující bázi titulní sloučeniny se neutralizací roztoku v ethanolu (30 ml) 3,5 g kyseliny fumarové a přidáním 150 ml éteru převede na krystalický hydrogenfumarát (10,6 g, 73,7 %), který po krystalizací ze směsi ethanolu a éteru má t. t. 145 až ,47 °C.

Př í k 1 a d 4

1-Fenoxy-2-/3,3-bi s(4-fluorfenyl)propylamino/propan

Analogicky jako v příkladu 3 se hydrogenuje 4,95 g 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylaminu, 6,2 fenoxyacetonu a 0,22 g kysličníku platičitého při 20 °C ve 40 ml methanolu. Během hodiny se spotřebuje cca 1 100 ml vodíku. Bazický produkt se převede na krystalický hydrogenfumarát (6,3 g, 65,3 %), který po krystalizací ze směsi methanolu a éteru má t. t. 157 až 169 °C.

Příklad 5

1-(4-Fluorfenoxy)-2-/3,3-bis(4-fluorfenyl)propylamino/propan

Analogicky jako v příkladu 3 se hydrogenuje směs 7,4 g 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylstíúr.u a 10,1 g 4-fluorfenoxyacetonu s 0,3 g kysličníku platičltého v 60 ml methanolu při 20 ^ÚC. Během 50 minut se spotřebuje 1 200 ml vodíku. Bazický produkt se převede na krystalický hydrogenfumarát (12 g, 77,6 %), který po krystalizací ze směsi ethanolu a éteru má t. t. 174 až 175 °C.

Claims

1. Fluorderiváty 1-fenoxy-2-(3,3-difenylpropylamino)propanu obecného vzorce I, r₂-7 V r₂-A ch₃ chch₂ch₂nhchch₂—o (I) ve kterém jeden ze substituentů R, a R₂ je atom fluoru a druhý atom vodíku nebo oba substituenty představují atomy fluoru a jejich farmaceuticky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

2. Způsob výroby fluorderivátů l-fenoxy-2-(3,3-difenylpropylamino)propanu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce XI,

R₂-V v (II) r₂-< ) hch₂ch₂nh₂ ve kterém R₂ značí totéž co ve vzorci I, a keton obecného vzorce III,

CH·,

I o=c—ch₂o-/ y-Ri (III) ve kterém R, značí totéž co ve neutralizací anorganickou nebo užitelnou sůl.

vzorci I, podrobí redukční aminaci, načež se získaný produkt organickou kyselinou, popřípadě převádí ve farmaceuticky po211283

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukční aminace aminu obecného vzorce 11 s ketonem obecného vzorce 111 provádí v prostředí alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například kysličníku platiči tého, při teplotách od 10 °C až k teplotě bodu varu reakční směsi.