CS211283B1 - Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy - Google Patents

Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CS211283B1
CS211283B1 CS555280A CS555280A CS211283B1 CS 211283 B1 CS211283 B1 CS 211283B1 CS 555280 A CS555280 A CS 555280A CS 555280 A CS555280 A CS 555280A CS 211283 B1 CS211283 B1 CS 211283B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
propane
phenoxy
preparation
diphenylpropylamino
Prior art date
Application number
CS555280A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludvik Blaha
Miroslav Rajsner
Vaclav Trcka
Jana Pirkova
Jitka Muratova
Miroslav Vanecek
Original Assignee
Ludvik Blaha
Miroslav Rajsner
Vaclav Trcka
Jana Pirkova
Jitka Muratova
Miroslav Vanecek
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludvik Blaha, Miroslav Rajsner, Vaclav Trcka, Jana Pirkova, Jitka Muratova, Miroslav Vanecek filed Critical Ludvik Blaha
Priority to CS555280A priority Critical patent/CS211283B1/cs
Publication of CS211283B1 publication Critical patent/CS211283B1/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob přípravy koronárně vasodilatačně účinných fluorovaných aminů obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R] a Ro představuje fluor a druhý vodík nebo oba substituenty představují fluor, redukční alkylaci 3,3-bis(R2-fenyl)propylaminů 4-R,-fenoxyacetonem.

Description

Předmětem vynálezu je způsob přípravy koronárně vasodilatačně účinných fluorovaných aminů obecného vzorce I,
ve kterém jeden ze substituentů R] a Ro představuje fluor a druhý vodík nebo oba substituenty představují fluor, redukční alkylaci 3,3-bis(R2-fenyl)propylaminů 4-R,-fenoxyacetonem.
21,283
Vynález se týká fluorderivátů 1-fenoxy-2-(3,3-difenylpropylamino)propanu obecného vzorce I,
CHq (I) r2-A :chch2ch2nhchch2ve kterém jeden ze substituentů R, a Rg je atom fluoru a druhý atom vodíku nebo oba substituenty představuji atomy fluoru a jejich farmaceuticky použitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i způsobu výroby fluorderivátů obecného vzorce I.
Fluorderiváty obecného vzorce I jsou nové dosud nepopsané látky. Při farmakologickém hodnocení na psech v pentobarbitálové anestezii zvyšují průtok koronárními cévami a parciální tlak kyslíku v krvi vytékající z koronárního sinu, a to v i. v. dávkách řádově 10“^ nebo 10~6 mol/kg.
Rovněž v zátěžovém testu na křečcích s myokardem poškozeným aplikací isopranalinu, při němž se měří doba, po kterou vydrží pokusná zvířata plavat, ve srovnání s kontrolní skupinou, jsou fluorované aminy I vysoce účinné a co do výše a doby trvání účinku předčí některá klinicky používaná koronární vasodilatancia, např. fendilin. Rovněž perorální toxicita na myších je srovnatelná s toxicitou fendilinu (LD 50 = 400 až 750 mg/kg; LD 50 fendilinu = = 650 mg/kg). Tyto výsledky naznačují použitelnost fluorovaných aminů I pro léčeni ischemické choroby srdeční, anginy pektoris a některých dalších onemocnění oběhu krevního.
Fluorované aminy I se dají podle vynálezu připravit reakcí aminů obecného vzorce II s ketonem obecného vzorce XII, reakcí vzniklý imin vzorce IV se bez izolace redukuje. Substituenty ve vzorcích II, III a IV (R, a R2) mají shodný význam jako ve vzorci I.
Reakce se dá provést v nižším alifatickém alkoholu, s výhodou v methanolu, a vznikající imin IV se bez izolace hydrogenuje s použitím obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, např. kysličníku platičitého, paládia na aktivním uhlí nebo Raneyova niklu při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Po skončení spotřeby vodíku se použité rozpouštědlo odpaří a odparek představující surovou bázi I se převede neutralizací v nižším alifatickém alkoholu, např. methanolu nebo ethanolu, působením farmaceuticky použitelných anorganických nebo organických kyselin na krystalické soli.
Výchozí aminy II a ketony III jsou většinou látky známé. 3,3-Difonylpropylamin se může připravit např. podle polského patentu 56 369 (Chem. Abstr. 71, 30 202 /1969/) tlakovou hydrogenací 3,3-difenylpropionitrilu na Raneyově niklu v methanolu nasyceném amoniakem při 90 až ,00 °C. Rovněž příprava fenoxyacetonu je v odborné literetuře popsána (Moed H. D. a van Dijk J., Rec. trav. chim. 75, 1 215 /1959/). 3,3-Bis(4-fluorfenyl)propylamin se dá připravit buň známým postupem, redukcí 3,3-bis(4-fluorfenyl)propionitrilu směsí lithiumalumi211283 niumhydridu a chloridu hlinitého (Špaň. pat. 398 516; Chem. Abstr. 83, 78 816 /1975/) nebo novým způsobem, odbouráním známé kyseliny 4,4-bis(4-fluorfenyl)máeelné (čs. autor, osvědčení 176 805) azoimidem v chloroformu nebo benzenu za přítomnosti kyseliny sírové. Podrobnosti tohoto postupu jsou uvedeny v příkladech provedení.
Z výchozích ketonů III je novou látkou 4-fluorfenoxyaceton. Dá se připravit reakci známého 4-fluorfenolu (Benington F. se spol., J. Org. Chem. 18, 1 506 /1953/) s ehloracetonem ve vroucím acetonu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného a malého množství jodidu sodného.
Další podrobnosti přípravy fluorovaných aminů I a některých výchozích látek jsou popsány v příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž je jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.
Přikladl
4-Fluorfenoxyaceton
Ke směsi 60 g 4-fluorfenolu, 112 g bezvodého uhličitanu draselného a 2 g jodidu sodného ve 270 ml bezvodého acetonu se přikape za míchání během 1,5 hodiny roztok 69,2 g chloraoetonu v 90 ml bezvodého acetonu. Směs se míchá a zahřívá k varu 4 hodiny. Po ochlazení se zředí 1 000 ml vody a produkt se vytřepe třikrát 200 ml éteru. Spojené éterové roztoky se promyjí 6x 50 ml 5% louhem sodným a po vysušení bezvodým síranem sodným se éter oddestiluje. Olejovitý odparek se frakcionuje za sníženého tlaku. Hlavní frakce s teplotou varu 119 až 121 °C při 2 kPa (61,9 g, 68,8 lí) představuje 4-fluorfenoxyaceton dostatečně čistý pro další použití (n^° = 1,4970).
Příklad 2
3,3-bis(4-fluorfenyl)propylamin
Ke směsi 55,2 g kyseliny 4,4-bis(4-fluorfenyl)máselné, 120 ml konc. kyseliny sírové a 1 000 ml benzenu, vyhřáté na 45 °C, se za míchání během hodiny po částech přidá 16 g azidu sodného. Směs se míchá při teplotě cca 40 °C 4 hodiny. Po ochlazení se nalije za míchání do 1 000 ml ledové vody. Benzenová vrstva se oddělí a protřepe dvakrát s 200 ml 20% louhu sodného, promyje vodou a po vysušení bezvodým uhličitanem draselným se benzen oddesti luje. Destilací odparku (43,4 g) se získá 33,5 g (68 %) 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylaminu (teplota varu 110 až 111 °C/6,7 Pa), který je dostatečně čistý pro další použití. Pro identifikaci se dá převést neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a přebytku éteru na krystalický hydrochlorid, který mé t. t. 141,5 až 143 °C.
Příklad 3
1-(4-Fluorfenoxy)-2-(3,3-difenylpropylamlno)propan
Směs 6,3 g 3,3-difenylpropylaminu, 10,1 g 4-fluorfenoxyacetonu a 0,3 g kysličníku platičitého v 60 ml methanolu se třepe ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti do skončení spotřeby vodíku (cca 1 200 ml H2, 1,5 hodiny). Katalyzátor se odfiltruje, promyje methanolem a filtrát se odpaří. Odparek obsahující bázi titulní sloučeniny se neutralizací roztoku v ethanolu (30 ml) 3,5 g kyseliny fumarové a přidáním 150 ml éteru převede na krystalický hydrogenfumarát (10,6 g, 73,7 %), který po krystalizací ze směsi ethanolu a éteru má t. t. 145 až ,47 °C.
Př í k 1 a d 4
1-Fenoxy-2-/3,3-bi s(4-fluorfenyl)propylamino/propan
Analogicky jako v příkladu 3 se hydrogenuje 4,95 g 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylaminu, 6,2 fenoxyacetonu a 0,22 g kysličníku platičitého při 20 °C ve 40 ml methanolu. Během hodiny se spotřebuje cca 1 100 ml vodíku. Bazický produkt se převede na krystalický hydrogenfumarát (6,3 g, 65,3 %), který po krystalizací ze směsi methanolu a éteru má t. t. 157 až 169 °C.
Příklad 5
1-(4-Fluorfenoxy)-2-/3,3-bis(4-fluorfenyl)propylamino/propan
Analogicky jako v příkladu 3 se hydrogenuje směs 7,4 g 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylstíúr.u a 10,1 g 4-fluorfenoxyacetonu s 0,3 g kysličníku platičltého v 60 ml methanolu při 20 ÚC. Během 50 minut se spotřebuje 1 200 ml vodíku. Bazický produkt se převede na krystalický hydrogenfumarát (12 g, 77,6 %), který po krystalizací ze směsi ethanolu a éteru má t. t. 174 až 175 °C.

Claims (3)

1. Fluorderiváty 1-fenoxy-2-(3,3-difenylpropylamino)propanu obecného vzorce I, r2-7 V r2-A ch3 chch2ch2nhchch2—o (I) ve kterém jeden ze substituentů R, a R2 je atom fluoru a druhý atom vodíku nebo oba substituenty představují atomy fluoru a jejich farmaceuticky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob výroby fluorderivátů l-fenoxy-2-(3,3-difenylpropylamino)propanu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce XI,
R2-V v (II) r2-< ) hch2ch2nh2 ve kterém R2 značí totéž co ve vzorci I, a keton obecného vzorce III,
CH·,
I o=c—ch2o-/ y-Ri (III) ve kterém R, značí totéž co ve neutralizací anorganickou nebo užitelnou sůl.
vzorci I, podrobí redukční aminaci, načež se získaný produkt organickou kyselinou, popřípadě převádí ve farmaceuticky po211283
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukční aminace aminu obecného vzorce 11 s ketonem obecného vzorce 111 provádí v prostředí alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například kysličníku platiči tého, při teplotách od 10 °C až k teplotě bodu varu reakční směsi.
CS555280A 1980-08-12 1980-08-12 Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy CS211283B1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS555280A CS211283B1 (cs) 1980-08-12 1980-08-12 Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS555280A CS211283B1 (cs) 1980-08-12 1980-08-12 Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS211283B1 true CS211283B1 (cs) 1982-02-26

Family

ID=5400631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS555280A CS211283B1 (cs) 1980-08-12 1980-08-12 Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS211283B1 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0099148B1 (en) Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FI77018C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
TWI254038B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD
HU207280B (en) Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
HU196743B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient
FR2842804A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0434561A2 (fr) Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
LU86435A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2541066C (fr) Derives d&#39;indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL150477B1 (en) Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine
LU85747A1 (fr) Derives d&#39;imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
EP0461986B1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE1568277A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,optisch aktiven Phenylisopylamin-Derivaten
JP2588977B2 (ja) ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物
US6417183B1 (en) 1,4-diazacycloheptane derivatives
CS211283B1 (cs) Fluorderiváty 1-fenoxy-2-/3,3-difenylpropylamino/-propanu, jejich soli e. způsob jejich přípravy
Heinzelman Physiologically active secondary amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine and related compounds
RU2491278C2 (ru) Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме
US3360562A (en) 2-tertiaryaminomethyl-n-acylanilines
HU176277B (en) Process for producing cycloalkyl-amine derivatives
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
NL8003141A (nl) Biologisch aktieve tricyclische aminen.