CS210641B2 - Manufacturing process of 1-methyl-2-/3-sulphamoyl-4-chlor-benzamido/ isoindoline - Google Patents
Manufacturing process of 1-methyl-2-/3-sulphamoyl-4-chlor-benzamido/ isoindoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS210641B2 CS210641B2 CS801738A CS173880A CS210641B2 CS 210641 B2 CS210641 B2 CS 210641B2 CS 801738 A CS801738 A CS 801738A CS 173880 A CS173880 A CS 173880A CS 210641 B2 CS210641 B2 CS 210641B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- isoindoline
- alpha
- rats
- tert
- Prior art date
Links
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QHCAOYAJCBJOLE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,3-dihydroisoindol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)N(N)CC2=C1 QHCAOYAJCBJOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- KBVVNGXFPIWMPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(1-methyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(C)N(NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 KBVVNGXFPIWMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- -1 amino compound Chemical class 0.000 abstract description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MVUYCSCVNPMHPH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-(1-methyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5-sulfanylidenecyclohexa-1,3-diene-1-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(=S)C1 MVUYCSCVNPMHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 abstract 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N butyl n-aminocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NN HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 40
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 22
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- BHUKYXOYJMLRAK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(1-methyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 BHUKYXOYJMLRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000674 effect on sodium Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100001251 short-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- AURFVNDXGLQSNN-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O AURFVNDXGLQSNN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového derivátu isoindolinu, který má terapeutické použití pro své diuretické, saluretické a hypotenzívní působení.
Nová sloučenina, připravovaná způsobem podle vynálezu, je l-methyl-2-(3’-sulfamoyl-4’-chlorbenzamido)isoindolin vzorce I
Sloučenina vzorce I se připraví způsobem podle vynálezu zahrnujícím tyto stupně:
1. reakci alfa-methyl-alfa,alfa’-dlbrom-o-xylenu s terc.butylkarbazátem
СНЯ
I 3
CH-Br + HZN- NH- COOC (CH3)S---*
CHjBr CH3 f^^N-NH-COOCíCHJi
2. rozklad l-methyl-N-( terč.butyloxykarbonylamlno) isoindolinu na odpovídající aminosloučeninu
3. reakci l-methyl-2-aminoisoindolinhydrochloridu s halogenidem 4-chlorsulfamidobenzoové kyseliny .·,
Stupeň 1 způsobu podle vynálezu se s výhodou provádí za použití obou výchozích reagencií ve stechiometrickém podílu ve vysoce polárním organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je terahydrofuran nebo dimethylformamid. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické zásady, která váže vytvářející se bromovodík, přičemž se zásada přidává do roztoku postupně alespoň ve stechiometrickém množství se zřetelem na výchozí látky.
Rozkladný stupeň 2 se provádí suspendováním isoindolinového derivátu v koncentrované chlorovodíkové kyselině a udržování směsi za míchání při teplotě okolí tak dlouho, až se vše dokonale rozpustí. Roztok se potom ve vakuu odpaří к suchu.
Ve stupni 3 se získaný l-methyl-2-aminoisoindolinhydrochlorid rozpustí v polárním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a halogenid 4-chlor-3-sulfamidobenzoové kyseliny se přidá ve stechiometrlcky ekvivalentním množství v přítomnosti organické zásady, schopné uvolňovat isoindolin z hydrochloridu а к postupnému vázání halogenovodíkové kyseliny, která se při reakci vytváří. Organická zásada musí být alespoň ve stechiometrickém množství, s výhodou je však ve velkém nadbytku.
Reakce se provádí při teplotě okolí. Směs soli halogenovodíkové kyseliny a organické zásady a l-methyl-2-(3’-sulfamoyl-4’-chlorbenzamidojisondolinu se vysráží a 1-methyl-2- (3‘-sulfamoyl-4‘-chlorbenzamido] isondolin se izoluje zpracováním vodou, která rozpustí halogenovodíkovou sůl, která se tak oddělí od organické zásady. Další malé množství konečného produktu se může izolovat odpařením teírahydrofuranového roztoku a smíšením zbytku s ethylalkoholem.
Celkový výtěžek konečného produktu je asi 40 % se zřetelem na alfa-methyl-alfa,alfa’-dibrom-o-xylen, zavedený do reakce. alfa-Methyl-alfa,alfa’-dibrom-o-xylen, použitý jakožto výchozí látka, se s výhodou připravuje z 2-karboxy-acetofe.nonu redukcí hydridem a poté zpracováním dihydroxylované sloučeniny bromovodíkem podle následujícího reakčního schématu:
Proces podrobně popsal G. Pifferi a kol. II Farmaco — Ed. Sci. 27,30 (1972].
Pro lepší názornost je způsob přípravy popsán v připojeném příkladu, který však vynález nijak neomezuje.
Jak bylo shora uvedeno, má l-methyl-2(3’-sulfamoyl-4’-chlorbenzamido) isoindolin vzorce I neočekávaně vysoké diuretické, saluretické a hypotenzívní působení, přičemž je prakticky zcela netoxický, čímž je předručen pro velmi zajímavé použití v humání terapii.
Nejlepší diuretickou hypotenzívní známou látkou, která je také ze strukturálního hlediska velmi blízká nové látce podle vynálezu je Indapamid nebo N-(3-sulfamoyl-4-chlorbenza,mid0')-2-methylindolin vzorce
Proto se všechny zkoušky aktivity a toxicity nové sloučeniny provádějí ve srovnání s Indapamldem. Ze všech zkoušek jasně vyplývá její použitelnost, přičemž se dále uvádějí jen významné hodnoty.
Pro jednoduchost se sloučenina vzorce I, připravená způsobem podle vynálezu, označuje nadále jakožto CM/1.
Zkoušení akutní toxicity
Akutní toxicita se stanovuje orálně u krys
Wistar a u myši švýcarské obou pohlaví.
Živočichové se udržují ve stavu půstu po dobu posledních 12 hodin před zkouškami, mají však volný přístup к vodě. Sloučenina vzorce I se suspenduje homogenně ve slizu arabské gumy a podává se v řadě dávek v objemu 40 ml/kg gastrooesophageální (žaludečnohltanovou) sondou.
Každá dávka se zkouší na živočiších, z nichž 5 jsou samečci a 5 samičky. Hmotnost krys kolísá od 300 do 350 g u samečků a od 220 do 250 g u samiček. Hmotnost myší obou pohlaví se mění od 28 do 35 g. Pozorování trvá 10 dní.
Jak u krys, tak u myší se nepozorovalo žádné uhynutí ani nějaká zvláštní toxická symptomatologie při jednotlivých dávkách až do 2500 mig/kg. Hodnota DLso je tedy větší než tato dávka.
Chronická toxicita
Tyto zkoušky se provádějí na samečcích krys Wistar o hmotnosti 188 až 228 g. Živočichové se náhodně rozdělili na skupiny po deseti a ošetřovali se tímto způsobem:
Skupina A kontrolní — 10 % arabské gumy, 10 ml/ /kg/den, orální podání gastrooesophageální sondou po 28 po sobě jdoucích dnů
Skupina В
CM/1 20 mig/10 ml 10 % arabské gumy orálně podáno na kg/den gastrooesophageální sondou po 28 po sobě jdoucích dnů
Skupina C
CM/1 40 mg/10 ml 10% arabské gumy orálně podáno na kg/den gastrooesophageální sondou po 28 po sobě jdoucích dnů.
U všech zkoušených skupin měřena denně tělesná hmotnost ve chvíli podání a zaznamenávána v pravidelných intervalech. Zazna210641 menávány obecné podmínky a spotřeba potravy a vody a zaznamenána jakákoliv mortalita a symptomatologie.
Mezi 25. a 27. dnem ošetření byly všechny zkoušené skupiny drženy ve vhodných metabolických klecích (jednotlivě] ke shromažďování spontáně vylučované moče a tak ke stanovení jejího složení reaktivními Bi- li-Labstix pásky společnosti Ames.
Mezi 27. a 29. dnem ošetření všichni živočichové, kteří byli podrobeni 12 hodinovému půstu, avšak s volným přístupem k vodě, byli dekapitováni (za použití malého dekapitátoru pro živočichy společnosti Amer. nlstr. Corp.j.
V krvi, získané z trupu, byly provedeny tyto zkoušky:
— azotemia (DelFAira, v King E. — Microanalisi nella Biochlmica medica. II Pensiero Sci. Ed., ROMA 1961);
— glycemia (Price D. J. — Analyst 92; 198, 1967);
— totální bilirubinemia (Jendrassik L. a i Grof P. — Biochem. Z. 297; 81, 193'8);
— totální cholesterolemia (Huan T. C., Chen C. P., Wefler V. a Battey A. — Anal. Chem.
33; 1405, 1961);
— totální lipidemia (Zollner N. a Kírsch K.
— Z. ges. Exp. Med. 135; 545, 1962);
— SGOT a SGPT transamlnase (Reitman S. a Frankel E. — Amer. J. Clin. Path. · 28; 56, 1957);
— totální protidemia biuretovou kolorimetrickou metodou za použití · lyofilizovaného Hylandova sera jako standardu;
— sodaemia a · potassaemia za použití fotometrického způsobu.
Provedeno také makroskopické vyšetření hlavních orgánů k . zjištění jakýchkoliv změn nebo· vředových hmot, které by indikovaly neoplazii.
Zvláštní pozornost věnována vyšetření žaludku a střev krys ošetřených nejvyšší dávkou ke zjištění stupně místní snášenlivosti při opakovaném· podávání CM/1 po· dobu 28 , dní gastroenterickou sliznicí. Za tímto účelem se žaludek a střeva zkoušely makroskopicky a mikroskopicky, přičemž se žaludek rozřízl podél většího zakřivení a střevo podél delší osy, promyly se vlažným fyziologickým roztokem, rozložily se a pečlivě se pozorovaly zvětšovacími čočkami ke zjištění hyperemiálních zón se vředy nebo s jinými znaky změn sliznice.
Ve zkoušených orgánech nebyly nalezeny žádné změny ani nebyly zjištěny změny gastroenterícké sliznice.
Výsledky všech analýz a pozorování lze a
shrnout takto: nebylo zazanmenáno žádné úmrtí v průběhu · ' 28' denního· ošetřování. Nebyla zaznamenána žádná zvláštní symptomatologie. Chování bylo normální· i přijímání potravy, zatímco spotřeba vody byla mírně větší než u kontrolních živočichů.
Hodnoty vztahující se · k tělesné hmotnosti krys · ošetřovaných CM/1 jsou prakticky podobné jako hodnoty kontrolních živočichů. Zkoušené · hematické · biochemické konstanty byly vždy v rámci normálních . hodnot pro krysy zkoušeného kmene, jak u kontrolních, tak u zkoušených · živočichů s výjimkou sodaemie a potassaemie, která vykazovala · mírné snížení. Hemogramy byly všechny normální bez významnějšího rozdílu mezi kontrolními a zkoušenými živočichy.
Složení moče bylo prakticky · podobné u kontrolních i u ošetřovaných živočichů, to znamená, že moč byla prosta patologických složek, jako· je glukóza, ketonové látky, bilirubin a přítomnost u většiny kontrolních i ošetřovaných· krys stop ;proteinů a krve je běžná v krysí moči.
Závěrem · na základě výzkumů subakutní toxicity· prováděné s produktem CM/1 na krysích samečcích je možno· konstatovat, že dávky 20 mg/kg a 40 mg/kg podávané po 28 následujících dní nevedly k žádným škodlivým vedlejším vlivům s výjimkou mírného snížení · potassaemie a sodaemie, kteréžto změny · spadají do normálních hlavních změn · krys tohoto· kmene a je proto možno konstatovat, že sloučenina CM/1, připravená způsobem · podle vynálezu, má velmi nízkou toxicitu, kterou je možno prakticky zcela ignorovat.
Diuretická a saluretická aktivita
Tyto · zkoušky · se · provádějí u krys Wistar obojího pohlaví, jejichž hmotnost je v každém případě uvedena v tabulce, pro srovnání s výsledky za použití Indapamidu. Jak CM/1, tak Indapamid se· podávají orálně po vhodném rozpuštění, v následujícím rozpouštědle:
polyethylenglykol 400 96° alkohol 0,2% vodný roztok metahydrogensulfitu sodného· kyselina citrónová fosforečnan sodný s 12 molekulami vody · destilovaná voda k doplnění na
Kontrolní skupina ošetřena stejným objemem rozpouštědla. Zkoušky se prováděly na živočiších, kteří se zpravidla nechali hladovět alespoň 12 hodin, měli však volný přístup k vodě. Sodík a draslík se stanovil fotometrickým způsobem.
Nejdříve· stanoven ' vliv na vylučování sodné soli.
samiček krysy Wistar se použije po rozdělení na tři skupiny, jedna s osmi a dvě ml ml ml 0,075 g
0,45 . g 100 ml s pěti samičkami a tyto skupiny se ošetřují následujícím způsobem:
Skupina A: kontrolní mil rozpouštědla doplněn na 50 ml 0,9% roztokem chloridu sodného, podán gastrlckou sondou na kg tělesné hmotnosti ( — 50 ml/kg vyjádřeno objemově);
Skupina B: Indapamidová mg/kg v 1 ml/kg rozpouštědla doplněno na 50 ml/kg roztokem chloridu sodného, podáno gastrickou sondou;
Skupina G: CM/1 mg/kg za použití stejného způsobu jako v případě indapamidu.
Krysy se bezprostředně umístí do jednotlivých metabolických klecí pro shromažďování moče po tři hodiny po podání. Množství vyloučené moče se vyjadřuje jako procento podaná dávky. Vyloučený sodík a draslík se vyjadřují v mekv/3h. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Standardní chyba se vypočítává ze středních hodnot a v případech, kde to byilo přiměřené, byl výpočet stanoven za použití Studentova výpočtu.
Tabulkal
Krysa Tělesná hmotnost Gastrickou Vylučování moči za uvedené hodiny v pro- Vylučování Vylučování číslo g sondou centech podaného množství kumulativní sodíku draslíku podáno ml vylučování mekv/3h mekv/3h д
o co
CO Д
O Л rH co co co oo M^ CD II
CO o CD CD CD tF ri X IDt^COCOM^lDMllD^ ri
ID co CD
| CD CO | ID rH | CD M^ | |
| ML Ю О см O O CD | MÍ* 00 °O II ^м<*”п | O ΙΟ H CO CM Jj CD ti CD* θ' CM J J | CO CM^LO^?! oď cm ao MÍ* coli |
| CM M1 co ID CM | rHW£ | LD CO CM CO ID Od CO | CD CO Ml CD Ml M< |
| ui | CD | г» CM | |
| CM | CO | ID |
О Ю О CD CD ID LD^ Ю cm CM oi oi cd co co oi HHHrirlHHH □OOQOQOO
ID 1Л CO tS S Is cmcmcmcmcmcmcmcm
О <D LD O ID oi CD rH oi ri rH rH tH rH гЧ
CD O o O o oCD
ID M< CM CO CD COID
CM CM co CM CM CMCM
O O O O o o M< CO CM rH CD CM CM CM CM CO CM
ID
CM CO M1 ID II a
ID M< ID ||
Й
Hodnoty P menší než 0,05 jsou považovány za významné. Z tabulky I je zřejmé, že jak Indapamid, tak produkt CM/1, vyrobený způsobem podle vynálezu, mají význačné diuretické a saluretické působení se zřetelem na kontrolní krysy, že však vliv CM/1 je značně větší.
Ve skutečnosti, zatímco v případě kontrolních krys se vyloučí 50 % dodané kapaliny za tři hodiny, v případě Indapamidu se vyloučí průměrně 80 % a v případě CM/1 toto množství stoupne na 99,5 %.
Rozdíl mezi Indapamidem a CM/1 je statisticky významný. Vyloučení sodíku a draslíku je také podstatně větší než u kontrolních krys, avšak saluretické působení CM/1, které je obecně vyšší než Indapamidu, směřuje spíše к sodíku, takže poměr sodíku к draslíku, vyloučeným v průběhu tří hodin je
3,3 u kontrolních krys, 4,48 v případě krys očetřených Indapamidem a 5,91 v případě krys ošetřených CM/1. Tato skutečnost má velký význam. Ve skutečnosti je známo, že použití diuretik v terapii buď pro jejich diuretické působení, nebo pro jejich anti-hypertenzívní působení, které je těsně spojeno s diuretickým působením, zvyšuje ztráty draslíku jakožto jeden nežádoucí vedlejší vliv.
Obsah draslíku v séru je špatným znakem modifikací celkově vyměnitelného draslíku zpravidla však odráží ztrátu celkového organického draslíku, jestliže pacient ztratil takové množství draslíku, jak ukazují klinické projevy (anorexia, nausea, tiredness, dizzinessj. Jestliže se ošetřování arteriální hypertenze provádí po velmi dlouhou dobu, může docházet к tomuto vedlejšímu účinku (snížení celkového obsahu draslíku v organizmu). Možnost použití sloučeniny pro ošetřování arteriální hypertenze, jako podle vynálezu, která má vysokou sodiuretickou účinnost (základní působení jak z hlediska diuretického působení, tak z hlediska antihypertenzívního působení), spojené s menším kaliuretickým působením, než má Indapamid, je bezesporu důležitou skutečností v oboru farmakoterapie hypertenze a obecně zadržování vodných roztoků soli.
Tato zvláštní charakteristika nového produktu, připraveného způsobem podle vynálezu, byla také potvrzena měřením vlivu exzrece při podání destilované vody.
Tyto zkoušky se prováděly se stejnou skupinou pěti krys za účelem lepšího charakterizování aktivity, zkoušených sloučenin, aby se předešlo individuálním výchylkám v maximální míře. Postupuje se tímto způsobem:
Skupina 5 vybraných krys (samčí krysy mají hmotnost uvedenou v tabulce) se ošetří shora uvedeným způsobem orálně 1 ml rozpouštědla -J- 49 ml destilované vody na kg tělesné hmotnosti. Krysy se potom bezprostředně umístí do jednotlivých metabolických klecí. Moč se shromažďuje 4 'hodiny. Množství vyloučené moče se vyjadřuje obvyklým způsobem jako procento podaného objemu. Provádí se také analýza na sodík a draslík a zjištěné hodnoty jsou uváděny v mekv/4h.
Po dvou dnech se shora uvedeným způsobem tytéž krysy ošetří Indapamidem a po dalších dvou dnech CM/1. V období mezi jednotlivými zkouškami se krysy chovají a živí normálním způsobem. Použité dávky obou sloučenin jsou stejné jak shora uvedeno, to znamená 5 mg/kg. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
cd
X to cd H
X
Ό
O ω tol x<
Λί
| Cd cd m od oo | ||||
| to | oo | oo | Ьч | oo |
| CO | CM | τ—< | O | CM |
| O | O | O | O | |
| O | O | O | O | O |
с сТ cd о CD >o s o řX.
co
Ьч o
O _ _ to O θ o CD
CO 00 U0 r4 г—I r4 BS +IS
OD O O O CM O l?l co co i cm σ) CD X< —-I CD b> Cd Ud co oo to O O C o i-i o o o O o o co q q co
X< oo >> co o co blb o
Ч’Ий S£B S “Ί ° гЧ , » „ w j O O O r-l
Ьч
ФО-π .
Q CD o to to 0. || o ±|
Ό Д cd n o ČX >> S Ή o да ’Ф to co
Ьч C2 X^ co co t^( стГ to гч ιη ’/ □ N Гх 0Э b ^‘+1 b* чф см co oo b>
x^ b\ см x< x< to T| oo t< X< o qXI 00 О гЧ r4 x< гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ ^М, см см 'Ф > O
4g ω o ¢-4 PX >4 ,s 'g cd r—4 PS e ps co см CD to Ьч
x<
CO
O тн cd +1 στ m boog ta n co oo o o Η Η I H O °?l
CM to o, η ····-,. · O O O O O CM o °ooo
CD °°
CM^Xl 00 to 00 jj to гч x< xf r4 CM r4 00 to XJ гЧ гЧ r4 v4 гЧ CÓ со • cd N >4 s
Φ PX cd s» Й •i-4 Ό á
CM
Pí t5 в
Ф S bQ >Ф fl 'Я
cd Ό o > tí ,Φ со tb CD 00 to CO^in CD to см to X^ to — b
O b oo' co cd й 'cd Ό a
CM
Ф *-< 4Ф ХЛ q 'Ф й гЧ o CD гЧ^хф CO » O* O* 0* 0 Jg to to см r4 oo to o o to in χη χΓ χΓ χΓ uo H H H rl H
0 к oo CD CM
O CD CD
OO 03 r4
CM CM 00 r4 CM СО хф to
CM cd g >
>ω Д ř—4 *cd o
_ oa
OD 00 O) 00 Ьч 00 “ ~ ~СМгНо
00-do - - 0O CD X1 bO s
O oo to
Ό s
Q.00 bo___ s
co
X< CO rd po
H 65 co to cd Ό o >
to CM CM Cx to CM b* tot<
rj CD to X* to Ьч СО OO X< r4 rl rl rl to
SX
CM
CO W ’Ф 00 CQ 00 bs O to co b to HNO _ 1 O r4 CM~ to X<
и °° o bč in гЧ χΓ tom to to x<
Ϊ *3 CM c*3 to
Z tabulky je jasně zřejmé, že· jak Indapamid, tak produkt CM/1, vyrobený způsobem podle vynálezu, mají výrazné diuretické · a saluretické· působení. Produkt CM/1 se jeví aktivnější než Indapamid, avšak hlavní význam má skutečnost, že poměr sodíku ke draslíku vylučovanému je jasně příznivější pro produkt CM/1, přičemž tento poměr má střední hodnotu 0,0896 pro kontrolní krysy, 1,6764 pro krysy po· ošetření Indapamidem a 2,6955 pro krysy po ošetření CM/1.
Ještě se určuj’e vliv nového produktu na spontaní diurezi.
Při zkouškách se používá 15 samiček krys Wistar o· tělesné hmotnosti 230 až 260 g a rozdělených náhodně na tři skupiny po pěti. Krysy se· udržují jednotlivě v metabolických klecích přes noc po dobu 12 hodin ke shromáždění spontáně vyloučené moči. Jedna skupina se ošetřuje, jak je běžné 1 ml/ /kg rozpouštědla gastrickou sondou a druhé dvě se ošetřují 5 mg/kg Indapamidu a 5 mg/ /kg CM/1. Ve shromážděné moči se běžným způsobem určuje sodík a draslík. Výsledky jsou · uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
| Krysa číslo | Moč shromážděná za 12 hodin ml | Vylučování sodíku mekv/12h | Vylučování draslíku mekv/12h | Poměr vyloučený sodík/draslík |
| 1 | Skupina A kontrolní 9,0 | 1,278 | 2,601 | 0,491 |
| 2 | 6,0 | 1,782 | 1,776 | 1,003 |
| 3 | 4,0 | 0,892 | 1,808 | 0,493 |
| 4 | 8,0 | 1,552 | 2,728 | 0,569 |
| 5 | 16,0 | 1,424 | 2,384 | 0,597 |
| n=5 | 8,6+2,03 | 1,3856+0,148 | 2,2594+0,198 | 0,6306+0,0954 |
| 1 | Skupina B Indapamid 11,5 | 5,335 | 4,560 | 1,170 |
| 2 | 13,7 | 4,756 | 3,356 | 1,417 |
| 3 | 18,6 | 6,780 | 3,760 | 1,803 |
| 4 | 14,5 | 7,775 | 5,776 | 1,346 |
| 5 | 15,5 | 6,767 | 4,352 | 1,555 |
| n==5 | 14,76+-1,16 | 6,2826+0,544 | 4,3608+0,413 | 1,4582+0,106 |
| 1 | (+-71,6 %) Skupina C CM/1 10,5 | 6,123 | 3,708 | 1,651 |
| 2 | 17,5 | 6,880 | 3,042 | 2,262 |
| 3 | 21,0 | 8,906 | 3,911 | 2,277 |
| 4 | 16,6 | 7,675 | 3,508 | 2,188 |
| 5 | 15,0 | 5,989 | 3,430 | 1,746 |
| n=5 | 16,12+1,71 | 7,114+0,539 | 3,5198+0,145 | 2,0248+0,134 |
| (+-87,4 %) |
Z tabulky vyplývá, že jak Indapamid, tak produkt CM/1, vyrobený způsobem podle vynálezu, mají výrazné diuretické působení které je výraznější v případě produktu CM/ /1 diureza vzrůstá o asi 72 ·% v případě Indapamidu a o· asi 87 % v případě produktu CM/1· se1 zřetelem na kontrolní krysy), Vylučování sodíku a draslíku se také zvýší oběma produkty, avšak také poměr vylučovaného sodíku ke· draslíku je vyšší ve skupině ošetření produktem CM/1 a rozdíl dosahuje· statistického významu.
Hypotenzívní aktivita
Vliv subakutního orálního ošetřování produktem CM/1 na arteriální tlak krysy se spontánní hypertenzí (SHR) se sleduje na geneticky hypertenzivních (SHR) krysích samečcích získaných z Charles River.
Tyto· krysy se nahodile rozdělí na dvě skupiny po pěti krysách a ošetřují se tímto způsobem:
Skupina A: kontrolní % arabská guma, 5 ml/kg/den orálně podané použitím gastrooesophageální sondy
Skupina B: CM/1
2,5 mg/5 ml arabské gumy/kg/den orálně podané použitím gastrooesophageální sondy.
Ošetření se provádí 28 po sobě jdoucích dnů. Arteriální tlak se zaznamenává v pravidelných intervalech bezkrvavým způsobem za použití zařízení „BP Recorder 8005” spo210641
Iečnosti „W -|- W Electronic”. Měření se provádí tímto způsobem:
Ocas živočichů se pečlivě zbaví chlupů a potom se vloží do pouzdra vhodného průměru sojeného trubicí s čerpadlem a tlakovým čidlem. Ocas se poté vloží do prstencového převáděcího zařízení spojeného s počítačem pulzů.
Pří zapnutí zařízení vzrůstá tlak v pouzdře tak dlouho, až se tok krve zastaví. Nyní se tlaky odečtou na tlakovém čidle.
Před započetím zkoušky se krysy podrobí po dobu jednoho týdne shora uvedené proceduře, aby si na toto ošetření zvykly.
Výsledky měření tlaku uvedených deseti krys jsou podrobně uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
Krysa číslo
Bazický systolický arteriální tlak
Systolický arteriální tlak (kPa) měřený bezkrvavým způsobem následující dny po ošetření
| kPa | 7 dní | 14 dní | 21 dní | 28 dní | |
| Skupina A 1 | 29,3 | 31,3 | 14,0 | 28,6 | 26,6 |
| 2 | 32,6 | 33,9 | 31,3 | 31,3 | 31,3 |
| 3 | 35,9 | 37,2 | 35,9 | 34,6 | 34,6 |
| 4 | 29,9 | 31,9 | 32,6 | 31,9 | 31,3 |
| 5 | 31,9 | 31,3 | 31,9 | 31,9 | 32,6 |
| n=5 | 32,6+1,2 | 31,1+1,2 | 31,8+1,4 | 31,7+1,0 | 31,3+1,3 |
| Skupina В 1 | 31,3 | 27,9 | 25,9 | 25,9 | 24,5 |
| 2 | 28,6 | 27,3 | 28,6 | 27,9 | 27,9 27,3 |
| 3 | 34,6 | 32,6 | 31,3 | 29,3 | |
| 4 | 35,2 | 27,9 | 26,6 | 24,0 | 24,5 |
| 5 | 33,3 | 29,9 | 29,3 | 27,9 | 27,3 |
| n=5 | 32,6+1,2 | 29,1+1,0 | 28,3+1,0 | 27,0+0,9 | 26,3+0,7 |
Jak je z tabulky jasně zřejmé, snižuje ošetření CM/1 významně systolický arteriální tlak maximálně o 20 % (zaznamenáno 28. den).
Na základě výsledků shora popsaných zkoušek se tedy může konstatovat:
1. produkt CM/1, připravený způsobem podle vynálezu, je novou sloučeninou prakticky prostou akutní toxicity (DLso je vyšší než 2,5 g/kg tělesné hmotnosti u krysy a myši při orálním podání] a subakutní toxicity (denní dávky až do 40 mg/kg při orálním podání byly dobře snášeny po dobu 4 týdnů, přičemž tyto dávky jsou 560 násobkem maximální denní dávky v humánní terapii);
2. produkt CM/1 vykazuje antihypertenzivní aktivitu u krys se spontánní hypertenzí (SNR);
3. produkt CM/1 má diuretickou a saluretickou aktivitu vyšší než Indapamid, zvláště však produkt CM/1 vykazuje ve srovnání s Indapamidem schopnost výrazného' natriuretického působení a méně intenzivního kaliuretického působení, takže jeho použití v humánní terapii je prosté nežádoucího vedlejšího· působení způsobujícího nadměrné ztráty draslíku, které jsou zpravidla spojeny s použitím jiných antihypertenzívních diuretik.
Tyto vlastnosti určují l-methyl-2-(3‘-sulfamoyl-4‘-chlorbenza'mido)isoindolin vzorce 1, připravený způsobem podle vynálezu, za produkt, který je dokonale původní ve srovnání s podobnými produkty, používanými již v terapii. Nový produkt se může podávat orálně v dávce 2,5 až 5 mg/den v závislosti na použití pro antihypertenzívní nebo diuretické působení. Produkt vzorce I se může podávat ve formě pilulek nebo tablet.
Příklad 1
5,6 ml triethylaminu se přidá do roztoku 5 g (0,018 mol) alfa-methyl-alfa,alfa’-dibrom-o-xylenu ai 2,38 g (0,018 mol) terc.butylkarbanátu v 15 ml dimethylformamidu zahřátého na teplotu 50 až 60 °C. Po ukončeném přidání se směs míchá po· dobu tří hodin při teplotě okolí, objem roztoku se potom upraví na asi 60 ml zředěním vodou a roztok se míchá po dobu další hodiny za míchání. Pevný produkt, který se vytvoří, se odfiltruje, promyje se vodou a suší se, čímž se získá 3,14 g (70 %) 1-methyl-N-(terc.butylkarbonylammo)isomdolinu o teplotě tání 143 až 145 °C. Produkt je dostatečně čistý pro další operaci.
Suspenze 2,6 g (0,0104 mol) isoindolinového derivátu v 7 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se smíchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Konečný produkt se odpaří к suchu ve vakuu za zahřívání na teplotu 60 :až 70 °C, čímž se získá pevný zbytek (1,97 g), který vykrystaluje ze směsi ethylalkoholu a ethylenoxidu (1 : 1), čímž se získá 1,5 g (77,6 ·%) l-methyl-2-aminoisoindolinhydrochloridu o teplotě tání 140 až 145°C. 3,44 g . (0,0135 mol) chloridu : 4-chlor-3-sulfamidobenzoové kyseliny se přidá do roztoku 2,5 g (0,0135 molu) 1-methyl-2-<^j^í^i^K^ii^í^ii^c^4^1ii^]^!^(^]^-ochloridu a 3,5 g (0,0314 molu) triethylaminu v 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě : okolí po dobu 15 hodin. Pevná látka, která se ve značném množství oddělí, se odfiltruje a suspenduje se ve: vodě k odstranění obsaženého triethylaminu.
Zbytek se oddělí filtrací a suší se v sušárně, čímž se získá 3,0 g l-methyl-2-(3’-sulfamoyl-4’-chlorbenzamido)isoindolinu o teplotě tání 208 až 210°C. Další množství (0,4 g) produktu se: může izolovat odpařením tetrahydrofuranového reakčního roztoku, smícháním olejovitého: zbytku s ethylalkoholem' a necháním' krystalovat v chladničce.
Celkový výtěžek jej* 3,4 g, tj. 68,6 % teorie. Analytický vzorek vykrystaluje z 10 obje mového násobku ethylalkoholu a má teplotu tání 210 až 212 °C.
Infračervené spektrum se zaznamenává Perkin-Elmerovým Mod. 297 spektrofotometrem emulgováním vzorku v nujolu. Hlavní absorpční pásy a příslušné významy jsou tylo: cm“1 3350. (SO2NH2), 3280 (NHCO), 1660 (NHCO), 1600 a 1560: (fenyly), 1340, a ' ' 1180 (sp2ŇH2). ':' J111 11
Nukleární magnetické rezonanční spektrum se zaznamenává spektrometrem Hitachi-Perki.n Elmer R24 v roztoku deuteroacetonu s TMS jakožto inertním referenčním prostředím: Vrcholy (píky) (s = single!, d = dublet, m = multiplet) a příslušné významy jsou tyto:
1,43 (d, J = 6 Hz, CH3), 2,95 (s, který mizí po přidání D2O, SO2INH2), 4,45 a 4,48 (m, CH v 1 a CH2 ve 3), 6,85 (rozšířený singlet, (zdánlivý singlet, 4 H aromatické isoindolikterý zmizí po: přísadě D2O, NHCO), 7,20 nového : systému), 7,60 až 8,60: (multiplet, 3 H aromatické sulfonamidového systému.
Claims (4)
1. Způsob výroby l-methyl-2-(3’-sulfamoyl-4‘-chlorbenzamido)isoindolinu vzorce I ' /
‘ (!) vyznačený tím, že se alla-methyl-alfa,aifa,-dibrom-o-xylen nechává reagovat s terc.butylkarbazátem, vzniklý l-methyi-N-(terc.butylo-xykarbonylaminojisoindolin se rozloží na odpovídající aminoderivát, l-methyl-2-aminoisoindolinhydrochlorid se nechává reagovat s 4-chi·or-3-sullamidobtnzoovou kyselinou : a potom· se oddělí l-mtthyl-2-(3’-sullamoyl-4’VYNÁLEZU
-chlorbenzamidojisoindoUn, který je v reakčním prostředí nerozpustný.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce alfa-mtthyl-aifa,alfa’-dibrom-o-xylenu s ttrc.butyikarbazátem provádí za použití reakčních složek ve stechiometrickém množství v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti organické zásady.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se l-methyl-NHterc.butyloxykarbonylaminojísoindolín rozkládá suspendováním v koncentrované chlorovodíkové kyselině a udržováním suspenze při teplotě okolí za míchání tak dlouho, až dojde k dokonalému rozpuštění.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce l-methyl-2-aminoisoindolinhydrochloridu s halogenidem· 4-chlor-3-sullamidobenzoové kyseliny provádí ve stechiometrickém množství složek v polárním- rozpouštědle v přítomnosti organické zásady.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20991/79A IT1113879B (it) | 1979-03-15 | 1979-03-15 | Derivato isoindolinico,processo per la sua preparazione e composizioni terapeutiche che lo comprendono come principio attivo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210641B2 true CS210641B2 (en) | 1982-01-29 |
Family
ID=11175061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801738A CS210641B2 (en) | 1979-03-15 | 1980-03-13 | Manufacturing process of 1-methyl-2-/3-sulphamoyl-4-chlor-benzamido/ isoindoline |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4338331A (cs) |
| JP (1) | JPS55127369A (cs) |
| AT (1) | AT374179B (cs) |
| AU (1) | AU533082B2 (cs) |
| BE (1) | BE882239A (cs) |
| CA (1) | CA1117130A (cs) |
| CS (1) | CS210641B2 (cs) |
| DE (1) | DE3009932C2 (cs) |
| ES (1) | ES489539A0 (cs) |
| FR (1) | FR2451365A1 (cs) |
| GB (1) | GB2047241B (cs) |
| GR (1) | GR66632B (cs) |
| IT (1) | IT1113879B (cs) |
| NL (1) | NL8001545A (cs) |
| SE (1) | SE8002001L (cs) |
| YU (1) | YU70080A (cs) |
| ZA (1) | ZA801426B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2654726B1 (fr) * | 1989-11-23 | 1992-02-14 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. |
| RU2191572C1 (ru) * | 2001-09-26 | 2002-10-27 | Нестерук Владимир Викторович | Диуретическое и гипотензивное средство в виде таблетки |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL129208C (cs) * | 1965-07-14 | |||
| GB1193289A (en) * | 1965-07-14 | 1970-05-28 | Science Union & Cie | New Isoindolino-Sulphonylurea Derivatives and Process for Preparing them |
| FR1557903A (cs) * | 1968-01-09 | 1969-02-21 | ||
| GB1203691A (en) * | 1968-03-06 | 1970-09-03 | Science Union & Cie | New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them |
| CH603581A5 (cs) * | 1974-03-29 | 1978-08-31 | Siegfried Ag | |
| US4178293A (en) * | 1978-04-14 | 1979-12-11 | Zoecon Corporation | Isoindolinyl derivatives |
-
1979
- 1979-03-15 IT IT20991/79A patent/IT1113879B/it active
-
1980
- 1980-03-11 ZA ZA00801426A patent/ZA801426B/xx unknown
- 1980-03-12 FR FR8005504A patent/FR2451365A1/fr active Granted
- 1980-03-12 GB GB8008368A patent/GB2047241B/en not_active Expired
- 1980-03-13 AU AU56407/80A patent/AU533082B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-03-13 CS CS801738A patent/CS210641B2/cs unknown
- 1980-03-13 GR GR61432A patent/GR66632B/el unknown
- 1980-03-13 AT AT0139780A patent/AT374179B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 YU YU00700/80A patent/YU70080A/xx unknown
- 1980-03-14 DE DE3009932A patent/DE3009932C2/de not_active Expired
- 1980-03-14 BE BE0/199808A patent/BE882239A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 ES ES489539A patent/ES489539A0/es active Granted
- 1980-03-14 SE SE8002001A patent/SE8002001L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-03-14 JP JP3171380A patent/JPS55127369A/ja active Pending
- 1980-03-14 CA CA000347681A patent/CA1117130A/en not_active Expired
- 1980-03-14 NL NL8001545A patent/NL8001545A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-01-09 US US06/223,798 patent/US4338331A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3009932C2 (de) | 1983-04-07 |
| YU70080A (en) | 1983-01-21 |
| CA1117130A (en) | 1982-01-26 |
| ATA139780A (de) | 1983-08-15 |
| IT7920991A0 (it) | 1979-03-15 |
| US4338331A (en) | 1982-07-06 |
| NL8001545A (nl) | 1980-09-17 |
| ES8102554A1 (es) | 1981-02-16 |
| SE8002001L (sv) | 1980-09-16 |
| GB2047241B (en) | 1983-01-26 |
| FR2451365B1 (cs) | 1983-03-11 |
| FR2451365A1 (fr) | 1980-10-10 |
| GB2047241A (en) | 1980-11-26 |
| JPS55127369A (en) | 1980-10-02 |
| AT374179B (de) | 1984-03-26 |
| IT1113879B (it) | 1986-01-27 |
| GR66632B (cs) | 1981-04-03 |
| ZA801426B (en) | 1980-12-31 |
| AU5640780A (en) | 1980-09-18 |
| ES489539A0 (es) | 1981-02-16 |
| DE3009932A1 (de) | 1980-09-25 |
| BE882239A (fr) | 1980-07-01 |
| AU533082B2 (en) | 1983-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0666753B9 (en) | Use of peptides FOR THE TREATMENT OF THE COMPLICATIONS AND PATHOLOGY OF DIABETES | |
| Salter | The endocrine function of iodine | |
| US4731473A (en) | Compounds useful in treating sickle cell anemia | |
| HU210208B (en) | Process for preparing derivatived dtpa-complexes and pharmaceutical compositions and diangnostic compositions containing them | |
| US4046805A (en) | Substituted-hydroxy-naphthalenedisulfonic acid compounds | |
| US4051176A (en) | Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds | |
| Sletten et al. | The use of subcutaneous fat tissue for amyloid typing by enzyme-linked immunosorbent assay | |
| Voegtlin | Trinitroluene Poisoning--its Nature, Diagnosis, and Prevention | |
| GB1581075A (en) | Radiolabeled derivatives of folic acid | |
| JPS63201187A (ja) | ４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物 | |
| Fujii et al. | Probiotics. Antistaphylococcal and antifibrinolytic activities of. omega.-guanidino acids and. omega.-guanidinoacyl-L-histidines | |
| CS210641B2 (en) | Manufacturing process of 1-methyl-2-/3-sulphamoyl-4-chlor-benzamido/ isoindoline | |
| US4489197A (en) | Polymeric active methylene compounds | |
| DE2914842A1 (de) | Reagenzien zur verwendung bei bindungsproben beim nachweis von diphenylhydantoin | |
| SU1428206A3 (ru) | Способ получени производных неокарзиностатина | |
| Boucot et al. | Carbohydrate metabolism in rats with chronic uremia | |
| Ganeval et al. | Proteinuria in multiple myeloma and related diseases | |
| Sjaastad | Urinary excretion of free and conjugated histamine in healthy individuals | |
| SU1168557A1 (ru) | Гидрохлориды 1-нитро-9-гидроксиалкиламиноакридинов,про вл ющие противоопухолевую активность | |
| Kramer et al. | Enzyme alterable alkylating agents. VI. Synthesis, chemical properties, toxicities, and clinical trial of haloacetates and haloacetamides containing enzyme-susceptible bonds | |
| NAYYAR et al. | The quantitative histochemical distribution of β-glucuronidase in the adrenal of various species and the influence of stress conditions, hormonal treatments and hypophysectomy | |
| RosENoER et al. | A transplantable plasma cell tumour in the study of carcinostatic agents | |
| US4103028A (en) | Complement inhibitors | |
| US4387104A (en) | N-Substituted pyruvic acid hydrazones, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Trau et al. | Nodular cutaneous amyloidosis |