CS210118B1 - Kyselina 6-amino*1-hydroxyhaxyliden-difosfonová, její soli a způsob její přípravy - Google Patents

Description

(54) Kyselina 6-amino*1-hydroxyhaxyliden-difosfonová, její soli a způsob její přípravy

Vynález ae týká-kyseliny 6-amino-1-hydroxyhexyliden-difosfonové kyseliny, její soli a způsobu přípravy.

V literatuře jsou popsány převážně nesubstituované kyseliny obecného vzorce

PO₃H₂

I

R-C-OH

I po₃h₂ kde R znamená alkyl nebo aryl.

Kromě látek s rovně probíhajícím řetězcem, kde R je methyl až heptadecyl, jsou popsány také látky s řetězcem rozvětveným. Nejznámějšim zástupcem těchto látek je kyselina ethylidenhydroxydifosfonová. Pro jejich přípravu je k dispozici řada metod, jejichž společným znakem je to, že se alifatická kyselina nebo její vhodný derivát podrobí reakci s kyselinou fosforitou nebo jejím prekursorem. Tak například je možno působit acylačním činidlem /chloridem a anhydridem/ na kyselinu fosforitou nebo směs kyseliny alifatické a P₂O5 zahřívat s kyselinou fosforitou, případně nechat reagovat příslušnou kyselinu s PC1₃ ve vhodném molárním poměru. Příprava substituovaných kyselin alkylidenhydroxydifosfonovýcb je však obtížnější, nebot substituované alifatické kyseliny za podobných reakčních podmínek podléhají často jiným reakcím. Tak pokus o přípravu některých aminoderivátů z ethylendiamintetraoctové kyseliny byl neúspěšný, nebot docházelo k odštěpení karboxylu a jeho substituci.

substituci. U aminokyselin je navíc obtížná i izolace produktu, nebot není možné použít pro dělení reakční směsi destilácii výchozí látka, reakční produkty i jejich estery nejsou těkavé . Nicméně bylo v poslední době popsáno několik nižších aminohydroxyalkylidendifosfonovýcb kyselin a jejich N-alkylderivátů s maximálně čtyřuh 1 ikatých řetězcem. Tyto kyseliny mají vzhledem k blízkosti obou fosfonových skupin velmi málo bazickou aminoskupinu a dávají, neutrální soli s dvěma ekvivalenty louhu sodného. Neutrální sůl se tedy vyznačuje velkým obsahem sodíku, nebo jiného kovu, což pro farmakologické účely může být na závadu.

Uvedené nedostatky odstraňuje kyselina 6-amino-1-hydroxyhexyliden-dif osfonová sumárního vzorce

POjH₂ nh₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-c-oh I po₃h₂ a její soli podle vynálezu.

Součástí vynálezu je rovněž způsob přípravy kyseliny, jehož podstatou je, že se na kyselinu '· -aminokapronovou, nebo od ní odvozený amid působí směsí kyseliny fosforité a fosfortrichloridu při teplotě od 50 do ,50 °C, Reakci je možné provádět za přítomnosti organického rozpouštědla, výhodně chlorbenzenu.

Sůl kyseliny podle vynálezu se připravuje tak, že se kyselina zneutralizuje jedním nebo dvěma ekvivalenty alkalického hydroxidu,

2,0118 výhodně hydroxidem sodným. Nová fosfonová kyselina podle vynálezu má jiný charakter, bazicitu, aminoskupiny, vzhledem k její vzdálenosti od kyselých skupin. Tvoří neutrální monosodnou alkalickou disodnou sůl.

Způeob přípravy podle vynálezu spočívá v tom, že se kyselina .-aminokapronová převede účinkem fosforite kyseliny a foafortríchloridu za přítomnosti nebo bez organického rozpouštědla na kyselinu I a neutralizaci louhem se připraví její mono nebo disodná sůl. Místo kyseliny > -aminokapronové lze použít její cyklický nebo lineární amid, kaprolaktam, polyamid, který se během reakce hydrolyzuje.

Při přípravě se nejlépe postupuje tak, že směs .-aminokapronové kyseliny, fosforite kyseliny a aprotického rozpouštědla se zahřeje na teplotu 100 °C a k této směsi se za míchání přikape fosfortrichlorid. Místo fosforite kyseliny je možno použít chlorid fosfority a odpovídající množství vody, z nichž vznikne fosforite kyselina přímo v reakční.směs i. Tato eventualita je méně výhodná, protože se uvolňuje velké množství chlorovodíku. Jako rozpouštědlo jsou vhodné uhlovodíky nebo halogenované uhlovodíky, s výhodou chlorbenzenu, Reakční směs se po smíchání všech komponent zahřívá dvě až tři hodiny na 100 °C a vyloučený tuhý produkt se překrystaluje z horké vody. Další podíl je možno získat z matečných louhů přidáním metanolu. Čistá kyselina se rozpouští obtížně ve vodě; její disodná sůl se připraví rozpuštěním kyseliny v přibližně ekvivalentním množství louhu sodného a následující titrací, nebo přidáním přesně dvou ekvivalentů louhu k suspenzi Čisté kyseliny ve vodě. Monosodná sůl se připraví buňto přidáním ekvivalentu louhu sodného k suspenzi kyseliny ve vodě nebo neutralizací této suspenze louhem až na pH 7.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT V

   1. Kyselí-na 6-amino-1 -hydroxyhexyliden-difosfonová sumárního vzorce

   PO3H2

   NH2-CH2^CH2^CH2^CH2^_CK2-C~CH

   PO3H2 a její soli.
2. 2. Způsob přípravy kyseliny podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na kyselinu

   -aminokapronovou, nebo od ní odvozený amid

   Vynález blíže objasují konkrétní příklady provedení.

   Příklad 1

   Směs 13 g kyseliny-aminokapronové a 12,7 g kyseliny fosforité ve 100 ml chlorbenzenu byla za míchání zahřáta na 100 °C a během 30 minut bylo k ní přikapáno 14 ml chloridu fosťoritého. Pak byl za míchání roztok zahříván další 3 hod.; během této doby se vyloučila nerozpustná tuhá hmota. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odlito, zbytek byl povařen s 60 ml vody asi 30 min. a zfiltrován za horka s karborafinem přes vrstvu supercelu, Karborafin a supercel byl promyt horkou vodou a spojené filtráty zahuštěny při 40 °C ve vakuu. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a z matečných louhů byl získán další podíl přidáním metanolu v přebytku. Celkem bylo získáno 15 g /55 %/ krystalické kyseliny I, b.-t. 245 °C, mající v IR spektru absorpci při 3,15, 6,15 a 6,45 u. Pro C6H17NO7P2 /277,2/ vypočteno: 26,00 % C,

   6,18 Z H, 5,05 % N, nalezeno; 26,28 Z C,

   6,45 Z H, 4,87 Z N.

   P ř í k 1 a d 2

   Příprava monosodné soli; 2,77 g kyseliny bylo rozpuštěno v 50 ml vody přidáním 10 ml 1 N NaOH, roztok byl zfiltrován a zahuštěn. Vyloučená sůl byla odfiltrována, promyta metanolem a vysušena ve vakuu.

   Příklad 3

   Příprava disodné soli: 2,77 g kyseliny bylo zneutralizováno 20 ml 1 N NaOH jako v předešlém případě a roztok byl odtažen. Vyloučená sůl byla vysušena ve vakuu.

   ynAlezu působí směsí kyseliny fosforite a fosfortrichloridu pří teplotě od 50 do 150 °C.
3. 3. Způsob přípravy podle bodů 1 a 2, vyznačující.se tím, že se reakce provádí za přítomnosti organického rozpouštědla, výhodně chlorbenzenu.
4. 4. Způsob přípravy soli. kyseliny podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyselina zneutralizuje jedním nebo dvěma ekvivalenty alkalického hydroxidu, výhodně hydroxidem sodným.