CS209528B2

CS209528B2 - Způsob výroby derivátů (pyrimidyloxy)fenoxyalkankarboxylových kyselin

Info

Publication number: CS209528B2
Application number: CS796951A
Authority: CS
Inventors: Alexander Serban; Richard B Warner; Keith G Watson
Original assignee: Ici Australia Ltd
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1981-12-31
Also published as: CS209529B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů (pyrimidyloxy) f enoxyalkankarboxylových kyselin vykazujících herbicidní vlastnosti.

Bylo· zjištěno, že určité nové (pyrimidyloxy jfenoxyalkankarboxylové kyseliny a jejich deriváty vykazují biologickou účinnost, zejména herbicidní.

V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny vzorce I, (n ve kterém

A a D nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

B představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

E a. V nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

W představuje hydroxymethylovou skupinu nebo zbytek vzorce

O —C—G kde

G znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, fenylovou skupinou nebo aikoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, alkenyloxyskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenylthioskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou, cyklohexyloxyskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a thienylmethylovou skupinu, dále znamená morfolinoskupinu nebo zbytek OM, kde M představuje iont alakallckého kovu nebo iont kovu alkalické zeminy, a X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy kyslík nebo síru, a jejich optické isomery a soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ a R² nepředstavují stejné zbytky, jsou opticky aktivní a vynález rovněž zahrnuje individuální stereoisomery takovýchto sloučenin a směsi těchto stereoisomerů, jakož i racemické směsi stereoisomerů.

Výhodnými zbytky ve významu symbolů A,

B a D jsou atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodným zbytkem ve významu symbolu R² je atom vodíku nebo methylová skupina.

S výhodou představuje W zbytek vzorce

O —C—G

N ^CHi zy °^o~ °~ c^h~ ^c°i^cH· ^Fi ^{C 0}~C^H~ ^CH2.°^H , „ Θ © '/ A-o-CH-CO_z Na.

^Fi^C

v němž

G znamená liydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinyloxy skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku nebo cyklohexyloxyskupinu.

Výhodnými zbytky ve významu symbolů X a Yjsou atomy kyslíku.

Jako příklady sloučenin podle vynálezu se uvádějí následující sloučeniny:

Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu jsou:

sloučeniny vzorce XX,

Br

ca

I

O-CH-CO^H?

(XX)

CH,

ve kterém

W představuje zbytek vzorce —C—G,

O uvedené v tabulce 1, sloučeniny obecného vzorce XXb,

NO_ZCHi O-CH~

CO^H?

209328 ve kterém

W představuje skupinu CHzOH, uvedené v tabulce lb, sloučeniny obecného vzorce XXI,

ve kterém

W představuje zbytek vzorce —-C—G,

O uvedené v tabulce 2, sloučeniny obecného vzorce XXII,

(XXll) ve kterém

W představuje zbytek vzorce —C-G, uvedené v tabulce 3, sloučeniny obecného vzorce XXIII,

A p

Λ, A

O-xO-c-*'

R²· (xxun ve kterém

W představuje zbytek vzorce —C—G, !l o

uvedené v tabulce 4, a sloučeniny obecného vzorce XXIV,

A'

i

V

N a -x/ ^Xy~x

D

Y-C~W (XXIV) ve kterém

W představuje zbytek vzorce —C—G, !l o

uvedené v tabulce 5.

£

II o tí £ III

IO IO LO LO LO IQ LO to LO LO LO to ιοιοιοιοίιο to to to O O £££££££££££££££££££>£ ££££££££ N CN N N CM,_. CM HM CM HM N S Λ A o o u o o ω u o u o o o u o o o o u o pq o£ ouuuuuou £££££££££££££££u££u£££££££££££

Pí £

co to to to to to to to to to to to to to to £ ú to to to to to to to to to to to to £___£££££££££££££» | ££££££££££££ ω££οοοοοωοοοοωοοωΰοωωωωωωοοωυυ >1

O ι

0=0

££££.££££££££££££££££££££££££££

PQ £ o u o ££££££££££<J,£££££££££££££opo!icÍ₁£££ (O to £ £ ££££££££oo££££££££££££££££££££ pq

P-l i”· . . r—i i—i P-t pq o £ £ o O pq , £

CM

O !O tO

5^ f-t S-, ,£=! O Γ-, Í_| ř_, £ £ ,__, C_< E_< C-ι 5_t f_t S-t £fflfflpqpnUUňfflfflUfflUOUfflfflfflfflfflHffl

ΓτΊ to to to oq £

Ě o o ££££££££UU£U££££££££££OO££££££ .3 ň

a) >o o 3

O £ OT ><Q

T-ICOtHCMCO^tllOCQI>.COCDO^ÍMCn'^inCDl>.OOOTOr-ICV|CO’J<ir)COI^OO Η Η n r- Η Η Η Η Η N M PÍ MM M W N Μ n CG n CC ΚΏ ω π CC

Pí !x

X!

sloučenina číslo

M r· ·>

*Tj LO 10

Λ, Γ 1 Ιό Μ tO to (O FO tO O 04 >—«μ_, -Li ,j_i μ-t μ hm ,

CJCOOOOOUOaa

KKKKKKKSKKKK

U to fp io to to fO íč tó h7 M

HMHMHMHMHMHMHMHj-IHMHMHMHM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM H“t

OUOQOOQOOQOU

OOOOOcnOOOOOO

OwOOOOOOOOOO

H]~l HM HM H-l HM HM HM HM HM HM HM HM

HM |~M h-M HM HM HM hU HM HM HM HM HM

CM

O oi3 o o o ω aaacócqaJacoacMcla aaaaaaaaaaaa o

VO a

momooQoofai-.OQ

HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM M HM hmhImhmhmhmhmhmmmhmmmhI-ihm

f-l m

Μ N CO rii in CO ts 00 CD O M CM ^•^'^ΐ’^’Φ^^’Φ^ΐίΟίηιη in eo a

o fit M-? Ό i 5y a _ - «Q I o a o o m n h—i s I z £ κ ffi K I o

CM ΙΛ a n to >. · to a £ a o G a

CM a

o ' 7? I» a μ i o a o

Τ' T* Ψ μ h-<

• · HM HM · · tO HM

OOO^aUOOUUK

OwwOOOOOOOU

HM hMMMHMHMHMHMHMHMHMHMhMHMHM hm hM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM tO tOlObOtOFOlOtObOtOtO^NOřO

HiM ^hmhmhmhmhmhmhMhmhmImmhmhm

HM HMHMHMHMHMhImhMHMHMhMHMHMhM

O ϋθϋϋθθ.ϋθϋϋϋθα

OOOOOOOOQOOOO o o o o o o o o o o o o o o

HM Ηι—I HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM

HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM a a a a a a a a a a a a a a

HM h_m H-jM H-τΜ H-rM ΗηΜ H-řM H-rM »-J-l t-W Ητ-I Ηη-Ι h-tM hm ημηΜημημημημημημημημημημημ ti m

Fm ím t-| fM _ řd Γ-t Γη ÍM Pm ?Μ ΪΜ pqfflmmmammpqmmpqM

HM ΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜ_γ^ΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜ

HM hIm HM MH HM HM HM HM HM HM HM HM HM in

LO co is co O) o id io \n id co rHťNCO^lDCOlYOO CO CO CO CO CO CO CD CO

FO a

o

CHs H OCH2CHÍC2H5)C4H9

Η H P3 pq

O CD IY ós

Pí

Pí ra cd tí •RH a

CD ^2 O vj r—I «rH tn >o

Η¹ pp

O o

eq y

PS plp Ppi plp plp PyH W CO P*PC'l -Φ P*P o o o o o o o o oooooooo ffi y

I ^tQfa 5, «φ y fa i i y ti ks ,y

K «Μ £ y E i y

PS ks čq CO | Sl 'S O ' i- l-S . .

£ m κ y - κ κy£kxtt yyyffiMyyK^yyyy OOO2 I 002 I oooo

HM HM HM HiM HM |Sf4 t-pM HM HM MM MM WM HM W W b HM H|M HM

HM HM H-l HM HM HM HM HM HH HM HM HM HM MM HM HM HM HM HM HM ť> to to to to bo to to »Q tÓ to to to

HM HM HM HM HM M HM HM H HM HM HM H|M

HM HM HH HM MM M-t Um MM *-M HM HM H^4 MM yyyyyuyy y yyyy ps ks rs ks ps ps to

HH pp| |-P pp| Ppi pp| |>PP

PP plp plp plp plp plp plp y y y yyyy oooooooo o oooo ooo oooo

OOOOOOOO O OOOO ocno oooo o o

KXKK EKK Sincós:

KKKKSEKK K ΚΚΚΪ EffiK K co <n K

ΗΜΗΜΜΜΗΜΗΜΗιΜΗΜΗΜ HM HM HM hM MM MM HM HM MR HM HiM MM hmhmhmhmhI-ihmhmhLh HM HM hM hm hm MM hm HM hm HM HM HM to to to fM kd fi)

PQPWOÚ I

Stah tM PM SM

PŠ ca pq ιΛ i“M y

ι—M ι-M CM ffi y y y hmhmhmhmhmhmhmmm hmhmmmhmhmhmhmhm

T-icqco^in^sócn t> t> O o. t> O CD O

Pí

SUTÉ SIS uMI

a	Μ M co ’Φ	lf) CD tx	GÓ O O T-l
o	oooo	OOO	O O yH tH
tH	yH i—1 y—i yH	Η Η H	Η Η Η H

V I »4 ar-u-CK

XI

PQ sloučenina číslo

Ϊ!

o

CM ffi y

ks ffi y

ffi cq

Pí

Pí o

I

0=0 ho his hm I—I-I · t-O

M f-JL_| i_L_| |_!_| l-rl hm CM Čd <M hm o o o o o o o o o o

HM HM ΙηΜ IM HM HM HM HM HM HM <N

Pí

Η-1

Pí fcH fO tó IÓ fó IÓ

HM ř-j-1 I—r-l I—t-í T—j—I

HM HM HM HM .HM o o o o ω

O O O O O

HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM to to tó tó to

Tabulka 2

pq ·<

O CO r-M W ω >o o o o o o co cd £1 rQ cd

H

I κ ffi ffi £

tó IO „ κ ib _wlb ffi o o ffi u u tb ω tó tó „ ~ £ £ íb ffi o u lb

CO >> CO 05 CO 0 C\ ts 0 H rH σί tí •řM β

ω >ω

O r—I

W

O ω

>o tb ,-1 ČM I-1 o o o ťb IX ΙΟ ΙΌ 'JI

HM HM HM HM HM HM HM HM HM HM pquuuu

OH CN CO CO CO co 00 00 e>

Pí

I

0=0

-H M n to to to Uh At H~t Opi -ΓΗ ho CM CM hA M-t Uh A

O O O O O O Ó o o o o o to to ta to to M

H.: tr- A w -Tt A A A A A A o o o ω o o

Pí

1“< Pí

ÍX ffi

HO ffi

O

Tabulka 4

PQ >05 >q

Hrd Hrd Hrd Hrd Hrd Hrd h-h hM H*d H-H HH MH kkkkkk

ΙΟ fÓ

K „ - « « ^Ko ffi o ffi ffi o

KKKKmK

KKou

CO S oo O) O N 00 co 00 co 05 05

O

0=0

PQ

I >O

O ω

>ó cú ΰ

·«—I tí ffi ffi ffi

CO

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich optické isomery nebo soli, je možno připravit řadou metod.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se kondenzuje fenoxy- nebo fenylthiopyrimidin obecného vzorce IX,

v němž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X,

Rl hal—C—W (X)

R² ve kterém hal znamená chlor, brom nebo jod a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti alkalického činidla.

Shora popsaná kondenzace se s výhodou provádí v přítomnosti alkalického činidla a výhodně v přítomnosti rozpouštědla. Mezi vhodná alkalická činidla náležejí například hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný. Mezi vhodná rozpouštědla náležejí ketony, jako například aceton, methylethylketon a methyl-isobutylketon, a dipolární aproíická rozpouštědla, jako například dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, hexamethylfosforamid a sulfonan.

Reakční podmínky potřebné k uskutečnění kondenzační reakce se mění v závislosti na povaze reakčních složek, na použitém alkalickém činidle a rozpouštědle. Obecně se reakce urychlí záhřevem, přičemž obvykle vyhovuje reakční teplota v rozmezí od 40 °C do 150 °C a reakční doba od 0,5 do 20 hodin. Je-li to žádoucí, lze ovšem použít i vyšší nebo nižší reakční teploty nebo/a kratší, nebo delší reakční doby.

Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce la (I; W = C—G),

II o

v němž

G neznamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit z kyseliny obecného vzorce lb (I; W--CO2H) libovolným z obvyklých postupů známých v daném oboru pro konverze karboxylových kyselin na soli, estery nebo amidy kyselin. Takovýto postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem A.

Schéma A

Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce lc (I; W = —CH2OH) je možno připravit z-kyseliny nebo esteru kyseliny obecného vzorce Id (I; W = C—G,

II o

kde

G = OH nebo O-alkylj libovolnou z obvyklých metod známých v daném oboru pro konverzi kyseliny na ester kyseliny nebo alkohol (například redukcí lithiumaluminiumhydridem). Takovýto postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem B.

Schéma B:

f/c)

Sloučeniny podle vynálezu vykazují herbicidní účinnost proti široké paletě rostlin, a to jak jednoděložných, tak dvojděložných, jsou však nicméně selektivně účinné, takže při jejich aplikaci v určitých užitkových rostlinách, včetně obilovin, a zejména pak dvojděložných užitkových plodin, nedochází relativně k ovlivnění těchto užitkových rostlin při aplikaci těch dávek sloučenin podle vynálezu, které jsou pro jiné druhy rostlin smrtelné nebo tyto jiné rostliny těžce poškozují.

Popisované sloučeniny jsou účinné jak při přímé aplikaci na rostliny (postemergentní aplikace), tak při aplikaci do půdy před vzejitím rostlin (preemergentní aplikace). Sloučeniny podle vynálezu jsou však obecně účinnější při postemergentní aplikaci na rostliny.

Aplikační dávky sloučenin podle vynálezu závisejí na různých faktorech, jako jsou charakter plevelů nebo/a užitkových rostlin, na něž se účinné látky aplikují, a charakter používané sloučeniny. Obecně jsou účelné dávky pohybující se od 0,01 do 20 kg na hektar, s výhodou od 0,1 do 2 kg na hektar. Odborníkům nebude činit potíží zjištění vhodných aplikačních dávek za použití standardních běžných metod bez provádění nějakého rozsáhlejšího experimentálního ověřování.

Sloučeniny č. 1, 14, 15, 16, 28, 67, 73, 74 a 75 z tabulky 1 vykazují zvláš dobrou selektivitu při hubení plevelů v dvojděložných užitkových rostlinách, jako jsou slunečnice, bavlník, sója, cukrová řepa a podzemnice olejná.

Sloučeniny podle vynálezu je možno k inhibici růstu, těžkému poškozování nebo hubení rostlin používat jako takové, s výhodou se však používají ve formě prostředků obsahujících sloučenin podle vynálezu ve směsí s nosičem tvořeným pevným nebo kapalným ředidlem.

Způsoby přípravy prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny podle vynálezu, jakož i popis aplikace těchto prostředků a výsledky testů účinnosti jsou uvedeny v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 203 527.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Tyto přpíklady ilustrují i přípravu výchozích látek, potřebných pro práci způsobem podle vynálezu.

Přikladl

Příprava ethyl-2-(4-(5-brom-2-pyr imi dyloxy ] fenoxy jpropionátu (1)

a) Směs 3,0 g 5-brom-2-chlorpyrimidlnu,

2,5 g p-methoxyfenolu, 50 ml methylethylketonu vysušeného nad bezvodým uhličitanem draselným a 2,5 g bezvodého uhličitanu draselného se za míchání 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, k zbytku se přidá voda a vysrážená sloučenina se odfiltruje. K produktu se přidá 5% vodný roztok hydroxidu sodného a směs se cca 30 minut míchá. Pevný materiál po odfiltrování, promyíí vodou a překrystalování ze směsi methanolu a vody poskytne 3,4 g 5-brom-2-(4-methoxyfenoxyjpyrimidinu o teplotě tání 92 °C.

b) 2,4 g 5-brom-2-(4-methoxyfenoxy Jpyrimidinu se rozpustí v 50 ml methylenchlorl19 du, roztok se ochladí na —70 °C a za míchání se k němu přikape 12,7 g bromidu boritého, přičemž teplota roztoku se udržuje na —65 až —75 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs další hodinu míchá při teplotě —65 až —75 °C, načež se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti. K směsi se opatrně přidá po malých dávkách voda a methylenchlorid se odstraní záhřevem směsi na vodní lázni. Vodná suspenze se ochladí na teplotu 20 °C, pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody. Získá se 2,1 g 4-(5-brom-2-pyrimidyloxy) fenolu o teplotě tání 178 °C.

c) Směs 1,45 g 4-(5-brom-2-pyrimidyloxy jfenolu, 1,1 g ethyl-2-brompropionátu, 201 ml methyle thylketonu vysušeného nad bezvodým uhličitanem draselným a 1,0 g bezvodého uhličitanu draselného se za míchání 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, k zbytku se přidá voda, směs se extrahuje methylenchloridem, methylenchloridový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku sloupcovou chromatograflí na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla se získá 0,9 g kapalného produktu, tvořeného podle identifikace protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotovou spektrometrií očekávaným ethyl-2- [ 4- (5-brom -2-pyrimidyloxy j f enoxy jpropionátem.

Příklad 2

Postupem popsaným v příkladu 1 pro přípravu sloučeniny č. 1 z tabulky 1 se připraví z odpovídajícího 2-chlorpyrimidinu, p-methoxyfenolu a příslušných alkylesterů 2-bromalkylových kyselin rovněž sloučeniny č. 3, 11, 12, 13, 14, 24, 25, 26, 27, 28, 29 a 32 z tabulky 1 a sloučeniny č. 76, 78 a 79 z tabulky 2. Produkty byly identifikovány protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií nebo hmotovou spektrometrií a příslušné charakteristické údaje pro ně jsou uvedeny níže v tabulce 6.

Příklad 3

Příprava ethyl-2 - [ 4- (5-chlor-2-pyrimidylthio) f enoxy ] pr opionátu (42)

a) 30 g 5-chlor-2-methylthio-4-pyrimidinkarboxylové kyseliny se zahřívá na teplotu 180 až 200 °C tak dlouho, až všechen pevný materiál roztaje a skončí vývoj kysličníku uhličitého (5 minut). Zbytek se nechá zchladnout a pak se několikrát promyje chloroformem. Chloroformové promývací kapaliny se zbaví tmavého nerozpustného materiálu filtrací a filtrát se zahustí, čímž se získá 21 g (89%) 5-chlor-2-methylthiopyrimidinu jako světle hnědé krystalické pevné látky o teplotě tání 55 °C.

b) K roztoku 19 g 5-chlor-2-methylthiopyrimidinu ve 45 ml kyseliny octové se při teplotě 20 °C přidá 45 ml 30% peroxidu vodíku. Nejprve se vytvoří suspenze, která se po 24 hodinách vyčeří za vzniku bezbarvého roztoku, z něhož se během 5 dnů vysráží 15 g (67 %) 5-chlor-2-methylsulfonylpyrimidinu ve formě velkých bezbarvých krystalů o teplotě tání 124 °C.

c) K roztoku 6,7 g 5-chlor-2-methylsulfonylpyrimídinu a 5,0 g 4-methoxythiofenolu v 50 ml methylethylketonu se přidá 5,8 g uhličitanu draselného a směs se 3 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a 5% vodný roztok hydroxidu sodného. Chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 8,5 gramů 5-chlor-2- (4-methoxyfenylthio) pyrimid'nu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 75 °C.

d) 7,5 g 5-chlor-2-( 4-methoxyf enylthio jpyrhnidinu se rozpustí v 60 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na —78 °C a za míchání a udržování teploty na —65 až —75 °C se k němu přikape 18 g bromidu boritého. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě další hodinu míchá při teplotě —78 °C, načež se její teplota nechá pozvolna vystoupit na 20 °C. Reakce se přeruší přidáním 50 ml vody, vzniklá suspenze se ochladí a zfiltruje, čímž se získá 5 g 4-(5-chlor-2-pyrimidylthio) fenolu ve formě téměř bezbarvé pevné látky.

ej Směs 2,36 g 4-{5-chlor-2-pyrimidylthioj-fenolu, 1,81 g ethyl-2-brompropionátu, 20 ml methylethylketonu a 1,55 g bezvodého uhličitanu draselného se 16 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a chloroform se odpaří. Získá se 4,0 g kapalného zbytku, který po chromatografii na 30 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla poskytne téměř bezbarvý kapalný produkt, tvořený podle identifikace PMR spektroskopií ethyl-2-[4-(5-chlor-2-pyrimidylthio j fenoxy ] propionátem.

Příklad 4

Postupem popsaným v příkladu 3 pro přípravu sloučeniny č. 42 se z příslušného 2- (methylsulfonyl)pyrimidinu, příslušného methoxyfenolu a příslušného esteru bromalkanové kyseliny připraví rovněž sloučeniny č. 33 a 48 z tabulky 1 a sloučeniny č. 82 a 83 z tabulky 3. Produkty byly identifikovány protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií (PMR] nebo hmotovou spektrometrií a příslušné charakteristické údaje pro ně jsou uvedeny níže v tabulce 6.

Příklad 5

Příprava ethyl -2-[2-nitro-4-(5-chlorpyrlmidy 1-2-oxy) fenoxy ] propionátu (45)

a) K roztoku 1,4 g 4-(5-chlor-2-pyrimidyloxy fenolu ve 20 ml kyseliny octové se při teplotě 25 °C přidá 0,5 g dýmavé kyseliny dusičné. Po 4 hodinách se směs vylije do vody a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformavé extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý pevný zbytek, který se chromatografuje na 40 g silikagelu. Elucí chloroformem se získá 0,9 g 4-(5-chlor-2-pyrimidyloxy)-2-nitrofenolu ve formě světle žlutých krystalů.

b) Směs 0,9 g 4-(5-chlor-2-pyrimidyloxyj-2-nitrofenolu, 0,7 g ethyl-2-brompropionátu a 0,5 g uhličitanu draselného ve 30 ml methylethylketonu se 16 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na bezbarvý pevný zbytek, který po překrystalování z ethanolu poskytne 0,66 g e thyl-2- [ 2 -nitro-4- (5-chlorpyrimidy 1-2-oxy) fenoxy]propionátu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 82 °C.

Příklad 6

V zásadě stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 5 pro přípravu sloučeniny ě. 45, se nitrací 3-(5-chlor-2-pyrlmidyloxyjfenolu a následující reakcí takto získaného

3- (5-chlor-2-pyrimidyloxy) -6-nitrofenolu s ethyl-2-brompropionátem připraví sloučenina č. 77 z tabulky 2.

Příklad 7

Příprava methyl-2- [ 4- (pyrimidyl-5-oxy j fenoxy] propionátu (93)

a) 22,4 g hydroxidu draselného v peletkách a 50 g roztaveného p-methoxyfenolu se za míchání zahřívá na teplotu v rozmezí 90 až 100 °C až do vzniku čirého roztoku, k němuž se takovou rychlostí, aby se teplota udržela v rozmezí 90 až 100 °C, přidá 120 gramů diethylacetalu chloracetaldehydu. Po dalším patnáctiminutovém míchání se voda z reakční nádoby odstraní ve formě azeotropické směsi s diethylacetalem chloracetaldehydu, voda se od acetalu oddělí a acetal se vrátí do reakční směsi. V azeotropické destilaci se pokračuje tak dlouho, až teplota par vystoupí na 140 až 150 °C, načež se reakční směs ještě 6 hodin vaří pod zpětným chladičem.

K ochlazené reakční směsi se přidá 200 ml vody a výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 200 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se promyjí 100 ml 2 N vodného hydroxidu sodného k odstranění nezreagovaných fenolů, chloroformavá vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt poskytne destilací za sníženého tlaku jako třetí frakci 45,6 g diethylacetalu p-methoxyfenoxyacetaldehydu o teplotě varu 180 až 190 °C/5,9 kPa. Produkt byl charakterizován PMR spektroskopií.

b) K roztoku 18 ml oxychloridu fosforečného se za udržování teploty na 0 °C přikape 20 ml suchého dimethylformamidu, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a za míchání se k ní přidá 16 g diethylacetalu p-methoxyfenoxyacetaldehydu.

Výsledná směs se za míchání opatrně zahřeje na 90 °C, na této teplotě se udržuje 6 hodin, pak se ochladí a pozvolna se vylije na cca 1 kg drceného ledu. Přidáváním pevného uhličitanu draselného za míchání se pH roztoku upraví na hodnotu 10, přidá se 500 ml směsi 95 % benzenu a 5 % alkoholu, směs se 2 hodiny zahřívá těsně pod svoji teplotu varu, pak sa ochladí, organická vrstva se oddělí a vysuší. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a černý olejovitý zbytek se krystaluje z ethanolu (po vy čeření aktivním uhlím]. Získá se 6,4 g produktu, tvořeného podle PMR spektroskopie 2- (p-methoxyf enoxy j -3- (dimethylamino) akroleinem.

c) 4,1 g kovového sodíku se rozpustí v 90 mililitrech absolutního ethanolu a 18,4 g formamidin-acetátu, a k vzniklému ethanolickému roztoku ethoxidu sodného se přidá 13,0 g 2-(p-methoxyfenoxy)-3-(dimethylamino) akr oleinu. Směs se za míchání 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá s 200 ml vody a 200 ml chloroformu, chloroformová vrstva se oddělí a chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Vyčištěním odparku chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla se získá 7,7 g olejovitéio produktu, tvořeného podle PMR spetroskopie 5- (p-methoxyfenoxy) pyrimidinem.

dj 7,7 g 5-(p-methoxyfenoxy jpyrimidinu se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se za udržování teploty na —70 až —7& °C přikape 7 ml bromidu boritého. Roztok se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se nechá přes noc stát, promyje se 100 mililitry studeného nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného, vysuší se, vyčeří se aktivním uhlím a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Ze zbytku se po promytí diethyletherem získá 0,4 g produktu o teplotě tání 158 °C, tvořeného podle PMR spektroskopie 5-(p-hydroxyfenoxy)pyrimidinem.

e) Směs 0,4 g 5-(p-hydroxyf enoxy jpyrimidinu, 0,43 g methyl-2-brompropionátu, 0,29 gramu bezvodého uhličitanu draselného a 20 ml methylethylketonu se 4 hodiny zahřívá' za míchání k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá s vodou a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a chloroform se oddestiluje ze sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 0,4 g olejovitého produktu identifikovaného PMR spektroskopií a hmotovou spektrometrií jako methyl-2-[4-(pyrimidyl-5-oxy)f enoxy jpropionát.

Příklad 8

U sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu byla za účelem identifikace zjištěna hmotová spektra, PMR spektra a popřípadě teploty tání a varů. Tyto údaje jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 6.

cd 'z!

CJ o 'cd ‘—>

Μ &§ s ω 2 5?

o >> >> α g ° 'ft, O 3 £ jsá & cn cr4-j σ3 tf ^w σ¹.^ cr+j w cr3

N S £ K S K £ K K £ κ ď £ m K K X £

- -co co —-cm cocmcocococmcocmcococmc*· ιηίο^'^'ιηιη'“'

CO CM O O CM CM CM CM^ 00 OD CM~ CM^ CO^ CO^IO CO CC

TjT r-Γ Tjí τ-T 'Φ' r-Γ τ-Γ r-Γ Co Co 'Φ τ-Γ TjT r-Γ CM* iTabulka 6

Údaje zjištěné při PMR spektroskopii sloučenin obecného vzorce

O

QsÓ v I <4 Cc- U-Qí d

QQ a

a &

•o >

tí <n

O n

'>.

o a

<D

Λ

CJ ť2 >>

3 O Λ3 +-J 4-J

O >> 3 -° & N

3 o Jd +-> -t-j

O >, £ -° n n o 3l kS,

4-J >» -w p 3 >» ÍJ 0-0 &q-i N o

'CD >

O >.3 3 ‘3 3 O B Ad

W *J

O d d >>,n Λ & N W cd cí r—( tí

O

O O (Λ Ίλ >3 £

00, dP

Td £

co

T3 £

co

Ό Td £ £ co co nd £

co £

CM

CO

Ml σ' £ τ—I

LO

M¹ σ' £

ίο

Os

Mí £

CM

CO

Ml cr £

rH

Mi* σ' σ' ££

00 Mi* -’Φ σ' £

d

O.

Mi σ' £

rH

CD

Mi* σ' £ τ—I

CD

Mi o

c<

oo_ co

E<

CO tx

O O θ' K t< E<

rd rH

O.

T3 T3 tO Ό tc £ £ uf S

CM rd CM id '—· '~^J' 'lo in <o ao in co ú-T co co co*

CM £

CM

LO

CD	CD CD CD	CD
£	£ £ £	£
CM	CM CM CM	Ή

in	LO CO l>^
CO*	CO* co co	co
co	din cd	o
rd	Η H d	rd

2,7 (6H, s)

6,4 (1H, s) 7,0 (m) 4,8 (1H, q) 1,7 (3H, d) 4,3 (2H, q)

1.3 (3H, tj 2,6 (3H, s)

2.4 (3H, s)

CO

CO chemický posun .v δ (ppm) sloučenina protony protony protony protony protony teplota tání číslo pyrimidylového fenylového zbytku R² zbytku R¹ skupiny G nebo teplota zbytku zbytku varu (°C) to

CM O CO rd O O CD CO rd co

ff « m ff „ σ’ 4-i cn ε a e'a~ ín a E'a~ CM CO CO CO rd CM CO ID	CO	CO
£ co···	£ co
CM CO CD CM CO '0 CO ID	0	<0
rd cm rd rd CO	co	co

~ a_ σ’7/?+? σ’ +2 σ’ σ’ σ’777?'—· σ’ tn +7 w ffi e e a' a a a' e e e' 5 a e“ a a o4cocOC^nc\io^o^tr)<N|iMc2^o2^cO

Φ oo X}1 CM CO OJ OJ CM OO CM_ CJ OJ O4~ T)t co KfT r-Γ ď ď xíl 1-Γ ď ° MČ C\T r-T θί

ΤΪ	TD	Ό
£	£	£
co	CO	CO
0	C0	10
τ-Γ	rd	rd

Ό	Ό	TD
		r.
£	£	£
co	co	co
•—	*—	’—'
0	co	. 0
rd	rd	rd

rt	a
y	e
£	co
in	rd		z—\
		T3	tD	Ό
	0	£	£	£
CM	CM	co	co	co
\|	I		'—'
CD		r>	CD	CD
rd	o	rd	rd	rd

CZ5 (Λ £

CD £

CO in co cd £

rd

LO

σ'	cd	CD	cd	cd	+->	+-*	σ’	cd	cd
					<·.	r.			«s
E	£	£	£	E	E	£	E	£.	£
rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
.—-	—'		>—·	’—'	'—'	'—'	r—⁷	---	’—'
	í>.	CD	CO	co	ΙΌ	CD	CO	00	CO
	’ψ'			Tjl			TjT

rd O rd_ t-Γ K

CO	CO	CO	τ3 Ό ϋ) w w
£	£	£	e~ a“ e a~ e
rd	CM	CM	tH rd rd i”< CM
			' V—' «-- ’--* '
LD	0	0	CO U0 CO 0 0
co	co	co	co co 00 co CD

CD

CM

CD rd rd CM

CM t> 00 CO

CM 00 00 CM a a as a a

CO O CD CD CD (0 t< t< 4< t< tsT t<

CD t>

to co	co co	CO	co	co

£ £	£ £	£	£	£
CM CM	CM CM	CM	CM	CM
' >-' .	*—''
CD CD	CD U0	CO

CO co	CO GO	00	00	CO

’ζΡ UD CO θ' CM CM CM CM

CO CD CM CM

8,6 (1H, s) 7,0 (m) 4,7 (1H, q) 1,6 (3H, d) 4,5 (2H, q)

4,2(2H,q) 1,4 (3H, t) l,2(3H,t)

O rd CO CO

O

CO

209526 chemický posun v S (ppm) slo učenina protony protony protony protony protony teplota tání číslo protony fenylového zbytku zbytku R² zbytku R¹ skupiny G nebo teplota pyrimidylového zbytku varu (°C)

CQ co co o o co

X co c/5 w c/5 CT c/5 CO CO CO CM CO co ^L . CC cn t?~ B crZ? B S o^ZT £££££££

CM co O¹ CC CM cc.

CO O 1M CO CO O OecClfi ‘XfCM CO ^N.COJQ CO 'Ch CO ι-T CO 'Φ CO xf CM Φ X CO T-T SP r-T £

co

Ό £

co

Ό Ό Ό Ό £ £ £ £ co co co co £

co φ CD CD CD CO.

£ co co

O £

co co rH

CM oo £

co co w 2? >73 Ό ffiSC

CO «J

X

CM +4

X

73 73 73 73 >73 £ £ £ £ £ & 00 CO CO CO CO rH

CO Ογ 1Ό co co co co CO co

ΌΌ ΰ Ό Ό Ό

Hd' Ηί-Γ Η-Γ Η-Γ ΙγΓ Κ-Γ t—|_L| HH I—1—f hXh co co co co co co

UO' co m Φ co co φ co σ σ' £ £ cr cr £ £ cr £

Φ co φ

φ

I>

φ co φ

£ rH φ

cr £

co φ

o¹ £

rH co φ

cr cr £ £ rH rH

CD φ φ~ cr cr σ¹ σ< cr cr X' x £ X~ £ K r-i rd Η Η Η H b> CO.

CO φ φ φ φ φ a a

		£	£	£			£		£
		co	co	CO			co		co
		'—'	’—’	‘—'					'—
,—.	,—,	CD	CM ^r“'	CM	.—,	.—>	7? co	.—>	co
a	a	o.	κ a a a	co	a	a		a
’—’	,—,	j	( ,—,,—,,—,		'—'	'—'	,—, j	'—'	\|
T—	o	IT3~	C0~ CO CD CD	co^	o	co	O^CO'	co	OD
o.	tx	co	CO !> t< t>	co	{<		r-Z co	o.	co

co co

73	73	73

£	ř-l-t	£
Φ	T—I	CM
	CO	IO~
co	oo	co

μ μ m m X X hf X'

CM, CM, OM, CM

05.10, tM CO co co co co

O tH CM LQ

03 CO CO o co co 00 co co co a §

ΚΧ co co

73	73	73	73 73
£	£	£	£ £
CM	CM	CM	CM CM
*—'		'—-'
CO		1D~	CO ÍO
oo	co	co	co oo

CA 73 co 73 73 £ £ £ £ £ £ CM CM CM CM <M CM co^io^io co co co co co co co

o.

rH CM Φ Φ

CO r-í ΙΓ) CD CM 03 O Φ 00 Φ Φ 00 Φ ΙΓ3

Φ CM oo tn

209828 chemický posun v δ (ppm) sloučenina protony protony protony protony protony teplota tání číslo pyrimidylcvého zbytku fenylového zbytku zbytku R² zbytku R¹ skupiny G nebo teplota ctí >

Ph

CM

C/3 R	T3 tn tn	CO	w w	W CO
K K	E~ E~ E~	E~	ε'ε’'	E~E~
CO <N	Φ LO CM	LO	CM CO	co co
>—·			· '~~^J
	oo^M^cM'	OD	CM 00	aq co
CO* ·φ*	t>? I>* LO*	tx	Φ* CO*	co* co*

E co

Ε E co co

E co co co co co τθ Ό

E E~ co co

o. co

E co

σ¹	ď cr	— cr	σ'	cr σ’
		bfl
E~			E~	e^e
rH	rH v-1		rH	rH rH
	--- ’-’	1	?—⁷
CO	rH^OD	in oo	00	00 co
Φ	ΙΟ* Φ*		Φ*	φ Φ*

co^ I>>* I	s	£ £	S S	CM í< \|
OC	K	rH O	(□O
co			t>* o.	CO*

a

CO

E

CM

CO co*

LO

Ε E

CM CM

EE

CM CM _{_} _i CO CO co co

Φ co* co* co* co*

LO CO [>- 00 LO LO LO LO

CD O LO CO ctí ctí ctí O-j 0-j 0-t O co co CM LO CO

O O LO O O rH CM CM CM

O O O 00 t>. O rH rH CM t3

E~ rH

UD co*

EEE

CM rH CM oo* co* co*

CO CO t>x 05 cm oo σ) 05 !>>

Legenda:

a) hmotové spektrum: m/e 288 (M⁺), 215, 187 bj zahrnuje proton zbytku R²0 j protony ethoxyskupiny na pyrimidylovém kruhu

d) zahrnuje protony thienylového zbytku

e) hmotové spektrum: m/e 407 (M⁺) fj hmotové spektrum: m/e 415 (H⁺j

g) zahrnuje, allylové protony

h) zahrnuje jeden proton pyrimidylového zbytku

j) zahrnuje protony skupiny

3—C1—CeH-d—O—

Významy zkratek u PMR spekter:

s — singlet šs — široký singlet d = dublet d—d — dublet dubletu t triplet q — kvartet m = multiplet

Claims

1. Způsob výroby derivátů (pyrimidyloxyjfenoxyalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I, (I) ve kterém

E a V nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

W představuje hydroxymethylovou skupinu nebo zbytek vzorce

O —C—G kde

G znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem, kyanoskupinou, fenylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, alkenyloxyskupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenylthioskupinu s 2

YNÁLEZU až 10 atomy uhlíku, alkinyloxýskupinu s 2 až 10i atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou, cyklohexyloxyskupinu, aminoskupinu, popř. substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a thienylmethylovou skupinu, dále znamená morfolinoskupinu nebo zbytek OM, kde M představuje iont alkalického kovu nebo iont kovu alkalické zeminy, a

X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy kyslík nebo síru, jejich optických isomerů nebo solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje fenoxy- nebo fenylthiopyrimidin obecného vzorce IX, v němž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X,

R¹ hal—C—W

R2 ve kterém hal znamená chlor, brom nebo jod a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti alkalického činidla.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá alkalické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako alkalické činidlo použije uhličtan draselný.