CS208827B1 - Způsob přípravy 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 1,2-d ifen.yl-3,5-di- oxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu. Vynález se týká výroby farmaceutické substance ketazonu a řeší nový způsob přípravy význa mného antirevmatika, antiflogistika a uri- kosurika ketazonu, který umožňuje získat krystalický 1,2-difenyl-3,5-d ioxo-4-(3oxo- butyl)pyrazolidinu ve vysoké čistotě a v jedné operaci s hydrolytickým odštěpením chloru,při čemž získaný produkt lze lépe separovat a promýt od kyseliny sírové.a dalších nečistot. Uvedeného účelu se dosá hne hydrolysou esteru kyseliny sírové o 1,2-difenyl-3,5-dioxo-(3-hydroxy-2-bute- nyl)pyrazolidinu ve vodném prostředí za přítomnosti organického rozpouštědla s vodou se mísících nebo prakticky nemísících při čemž může kapalná hydrolysační směs vytvářet dvě fáze.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 1,2-difeny1-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu hydrolysou esteru kyseliny sírové s 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-hydroxy-2-butenyl)pyrazolidinem ve směsi organických rozpouštědel s vodou.

1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidin (Ketofenylbutazon, Ketazon) je význa mné antirevmatikum, antiflogistikum a urikosurikum široce používané v lékařské praxi v různých lékových formách.

Je popsáno několik metod přípravy této látky. V průmyslovém měřítku se výlučně používá způsob přípravy přes příslušný 3-chlorkrotylový derivát; 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-chlorkrotyl)pyrazolidin (Čtvrtník J. a spol. Československá farmacie 7, 303/1958/, čs. patent č. 85 569). Působením konc. kyseliny sírové^na chlor vázaný na dvojné vazbě vznikne labilní enolester kyseliny sírové s l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-hydroxy-2-butenyl) pyrazolidinem, který následující hydrolysou poskytne 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl) pyrazolidin. Hydrolysa se běžně provádí tak, že se roztok uvedeného enolesteru kyseliny sírové v kyselině sírové za chlazení dávkuje do vody. Nevýhodou tohoto postupu je, že v první fázi dávkování vzniká olejovité forma produktu nebo směsi produktu a výchozí látky, které se v další fázi rozptýlí a přemění ve shluky krystalů, avšak takto vzniklý produkt obsahuje veškeré nečistoty včetně produktů vedlejších reakcí. Kromě toho se v technické praxi při zvyšování koncentrace 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-chlorkrotyl)pyrazolidinu v kyselině sírové zvyšuje i měrné hmotnost reakční směsi, která pak při dávkování do vody prudce klesá k výpustí v dolní části reaktoru, kde se Částečně z hydrolysovaný produkt usa zuje a zabraňuje míchání a vypouštění reakční směsi.

Nově bylo zjištěno, že výše uvedené nedostatky lze odstranit, provádí-li se hydrolysa vodou za přítomnosti organických rozpouštědel. Postup je možno modifikovat tak, že se roztokesteru kyseliny sírové s 1,2-difenyl-3,5“dioxo-4-.( 3-hydroxy-2-butenyl)pyrazolidinem v kyselině sírové dávkuje do homogenní směsi organického rozpouštědla nebo rozpouštědel s vodou. Jako vhodná organická rozpouštědla se ukázaly nižší alifatické alkoholy, aceton nebo jejich směsi. Pro čistící efekt je navíc účelné, aby voda obsahovala více než 30 % hmot. organického rozpouštědla nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Rovněž bylo zjištěno, že hydrolysu lze provádět i za přítomnosti organických rozpouštědel, která jsou s vodou prakticky nemísitelné a vytvářejí samostatnou, oddělenou fázi. Tato rozpouštědla je možno přidat přímo k vodné fázi nebo použít již při reakci tvorby enolesteru v kyselině sírové, pokud s ní za daných podmínek nereagují. Kromě toho mohou obě fáze obsahovat i další organické rozpouštědlo nebo rozpouštědla mísitelné s jednou nebo oběma fázemi, V tomto případě bude alespoň jedna ze dvou koexistujících kapalných fází obsahovat alespoň tři složky v souladu s příslušnými rovnovážnými stavy representovanými rozdělovacími koeficienty.

Způsob přípravy 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu dle vynálezu spočívá v tom, že se hydrolysa esteru kyseliny sírové s 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-hydroxy-2-butenyl)pyrazolidinu provádí ve vodném prostředí za přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel s vodou se mísících nebo prakticky nemísících,přičemž může kapalná hydrolysační směs vytvářet dvě fáze. Jako rozpouštědla nebo rozpouštědel

L se použije nižších alifatických alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo acetonu, aromatických uhlovodíků s 6 až 8 atomy uhlíku, s výhodou toluenu nebo xylenu a/nebo alifatických nebo aromatických chlorovaných uhlovodíků s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou trichlorethylenu.

Tento postup umožňuje získat krystalický l,2-difenyl-3,5-dÍoxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidin ve vysoké čistotě a v jedné operaci s hydrolytickým odštěpením chloru. Získaný produkt lze též lépe separovat a promýt od kyseliny sírové': a dalších nečistot. I při podstatném zvýšení koncentrace výchozí látky v kyselině sírové nastává hydrolysa a krystalizace bez jakýchkoli potíží. To umožňuje zvýšit kapacitu výrobního procesu a současně snížit množství kyseliny sírové na hmotnostní jednotku vyrobeného produktu, což má velký význam pro zlepšení kvality odpadních vod, event. snížení nákladů na jejich likvidaci;

Čistící efektivnost procesu je tak vysoká, že je možno jednostupňovou operací dosáhnout produktu vyhovujícího předepsaným podmínkám pro farmaceutické účely.

Příklady provedení ilustrují, nikterak však neomezuji předmět vynálezu.

Příklad 1

295,0 g kyseliny sírové' 93,5 % hmot. se vychladí na 5 °C a za míchání se během 2,5 h k ní přidá 85,2 g l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-chlorkrotyl)pyrazolidinu (0,250 mol) tak, aby teplota nepřekročila 10 °C. Pak se reakční směs míchá 3 h při teplotě 5 až 10 °C.

Do předložené směsi 600 ml methanolu a 1000 ml vody vychlazené na 1 °C se přikape připravené reakční směs při 10 °C až 15 °C. Produkt, který se vyloučí se pak ještě další 3 h míchá při stejné teplotě a 1 h při 0 °C.

Suspenze pevné látky se pak odsaje, promyje 50 ml methanolu a 800 ml vody.

Výtěžek 74,8 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu představuje 92,8 % th. Produkt je téměř bílý, t. t. 124 °C až 127 °C.

Příklad 2

300,0 g kyseliny sírové 93,5 Síní homt. se vychladí na 5 °C a k ní se za míchání během 2 h přidá 85,2 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-chlorkrotyl) pyrazolidinu (0,250 mol) tak, aby teplota nepřekročila 10 °C. Pak se reakční směs míchá 3 h při teplotě 5 °C až 10 °C.

Do předložené směsi 950 ml vody a 220 ml toluenu vychlazené na 0 °C se přikape připravená reakční směs při 8 °C až 12 °C. Vyloučený produkt se pak ještě 2 h míchá při stejné teplotě, pak 1 h při 0 °C a nakonec se odsaje, promyje 70 ml methanolu a 800 ml vody.

Výtěžek 73,1 g 1,2-óifenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu představuje 90,7 % th. Produkt je téměř bílý, chromatografický prakticky jednotný, t. t. 125 až 128 °C.

Příklad 3

290,0 g kyseliny sírové 93,5 Síní hmot. se vychladí na 5 °C a k ní se za míchání přidá během 2 h 85,2 g l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-chlorkrotyl)pyrazolidinu (0,250 mol) tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Pak se reakční směs míchá 3 h při teplotě 5 °C až 10 °C.

DO předložené směsi 950 ml, 150 ml toluenu a 100 ml isobutanolu vychlazené na 0 °C &

se přikape připravená reakční směs při 8 °C až 12 °C. vyloučený produkt se 3 h míchá při stejné teplotě a 1 h při 0 °C. Suspenze se odsaje, produkt na filtru se promyje 70 ml methanolu a 1000 ml vody.

Výtěžek 72,0 g l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu představuje 89,3 % th. Produkt je téměř bílý, chromatografičky prakticky jednotný, t.' t. 125 °C až 128 °C.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU.

   1. Způsob přípravy 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-(3-oxobutyl)pyrazolidinu hydrolysou enolesteru kyseliny sírové a 1,2-difeny1-3,5-dioxo-4-(3-hyčroxy-2-butenyl)pyrazolidinem vyznačený tím, že se hydrolysa provádí ve vodném prostředí za přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel s vodou se mísících nebo prakticky nemísících, přičemž může kapalná hydrolysační směs vytvářet dvě fáze.
2. 2. Způsob přípravy podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědelpoužije nižších alifatických alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo acetonu.
3. 3. Způsob přípravy podle bodu 1 vyznačený tím, že jako s vodou se prakticky nemísítelného organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel použije aromatických uhlovodíků s počtem uhlíků 6 až 8, s výhodou toluenu nebo xylenu a/nebo alifatických nebo aromatických chlorovaných uhlovodíků s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou trichlorethylenu.