CS208164B2 - Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines - Google Patents
Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208164B2 CS208164B2 CS735239A CS523973A CS208164B2 CS 208164 B2 CS208164 B2 CS 208164B2 CS 735239 A CS735239 A CS 735239A CS 523973 A CS523973 A CS 523973A CS 208164 B2 CS208164 B2 CS 208164B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- ergoline
- formula
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZYACKOKSHZQYDS-NTVGDFDMSA-N (6ar,10ar)-9-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZYACKOKSHZQYDS-NTVGDFDMSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 20
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 20
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 20
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 abstract description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- -1 methylmethylenes Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 6
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 2-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C2C[C@@H](CC#N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063928 Amenorrhoea-galactorrhoea syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031963 Beta-mercaptolactate cysteine disulfiduria Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N Ergocorninine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-disulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3C1=C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](C(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001294 luteotrophic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 108700029318 rat female Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález pop/suje způsob výroby nových 0-2-Ьа1о£еп-6-теЫ1у1-8-куап(кагЬсха1т1dojmethylergolinů obecného vzorce I
ve kterém
R zmámená skupinu —CHz—CN nebo —CH2—C—NHz ,
O
X v případě, že R znamená skupinu —CHa—CN, představuje atom chloru, btromu nebo jodu, a v případě, že R znamená skupinu —CH2—C—NHŽ ,
II o
představuje X atoim bromu, a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se D-B-metihyl-e-kyanmeťhylergolin nebo D-6-methyl-8-karboxamidomethylergolin podrobí příslušné halogenaci a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou sůl.
Sloučeniny shora uvedeného- obecného vzorce I, ve kterém X znamená příslušný atom halogenu, se připravují působením Nbromisuikcinimidu, N-chlorsukcintoidu nebo· .příslušného jiného vhodného· halogenačního činidla s kladně nabitým halogenem na D-6-m.etliyl-84kyanmethylergolin nebo D-8-methyl-8-k;aobO'xamidoimethyleirgolin, připravený postupem, který popsali Seimonský a spol. v Coll. Czech. Chem. Coimmum., 33, 577 (1968).
Prefix „D“ v náizvu sloučenin shora uvedené struktury znamená, že steoeochemie derivátu ergolinu je totožná se strukturou D-lysergové kyseliny, což je forma vyskytující se v přírodě.
Solemi ergolinu shora uvedeného obecného vzorce I mohou být soli připravené působením jak organických, tak anorganických farmaceuticky upotřebitelných kyselin. Mezi tyto soli náležejí sulfáty, jako· sulfáty, pyirofsulfáty a bisulfáty, sulfity, ja|ko sulfity a bisulfity, nitráty, fosfáty, jako fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogeinfosfáty, motaf-osfáty a -pyrofosfáty, halogenidy, jako· chloridy, bromidy, jodídy a fluoridy, soli s alifatickými karboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 10 atomů uhlíku, jako aicetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, fo-rmiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty a proploláty, soli s alifatickými dikarboxylovými kyselinami s 2 až 10 atomy uhlíku, jako - oxaláty, maloináty, suikcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butin-l,4-dioáty a hexi'n-l,6-dioá.ty, dále benzoáty, jako· benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitr.obeinzoáty, hydroxybeinzoáty a methoxybenzoáty, ftaláty, jako· ftaláty a - tereftaláty, arylsulfonáty, jako toluensulfonáty, benzenisulfonáty, naftalejimullonáty, p-chlorbenzensulfonáty a xylensulfonáty, citráty, soli s a-hydroxyalkanovými kyselinami s 2 až 5 atomy uhlíku, jako soli s kyselinou mléčnou, /-hydroxymáselnou a glykolovou, soli s a-hy^d^^irnxyalkandiovými kyselinami se 4 až 6 atomy uhlíku, jako soli s kyselinou jablečnou a vinnou, a alkylsulfonáty s 1 až 3 atomy uhlíku, jako methansulfonáty a piropansulfonáty.
L ysergoivou · a isolysergovon kyse lino u jsou 8-karboxy-6-methyl-A9-eřgoliny. Mezi amidy lysergové kyseliny, z nichž četné se vyznačují cennými a jedinečnými farmalkologickými vlastnostmi, náleží v přírodě se •vyskytující alkaloidy · zvyšující stahy dělužní svaloviny, jako ergokornitn, erg-okryp-tin, ergonovin, ergekiristin, ergosin, ergotamin apod., a syntetické analogy těchto- přírodních alkaloidů, jako -methergin, jakož i syntetická halucinogenní látka — diethyaaimid lysergové kyseliny . (LSD). Amidy 6-methyl-S-kahboxyergollnu, označované genericky jako · dihydronájnelové alkaloidy, mají nižší účinnost na zesílení stahů děložní sivaioviny a -rovněž nižší toxicitu než samotné námelové · alkaloidy. Ergotamin, což je A9-ergolin, byl používán při léčbě migrény a v poslední -době bylo zjištěno, že jak ergokornin, tak 2-brom.-a-e’rgoikIryptin působí jako· inhibitory proláklinu a tvorby nádorů vyvolaných u krys dimethylbenzanthracenem. [ viz Nagasana a Meites, Proč. Soc. Exptl. Bicí. Med. 135, 469 (1970) a Heuison a spol., Europ. . J. Canc-er, 353 (1970)].
D^-^-i^<^t!^^^]^-^-^-^l^^^í^i^i^(^1^ihyle.rgolin připravili nejprve Semonsky a spolupracovníci [viz Coll. Czach. Chem. Comlmuin., 33, 577 (1968)] a -použití této -látky k prevenci březosti u krys publikovala tatáž skupina pracovníků v Nátuře, 221, 666 (1969). Předpokládá se, že tato- sloučenina brání sekreci luteotropmho’ hormonu hypofýzy a gonadotropinů hypofýzy. Bylo rovněž popsáno·, že zmíněná sloučenina inhibuje sekreci prolaktinu [viz Šeda a -spol., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971) a Mantle a Finn, ibid., 441] Semonsky a spol. popsali [viz Coll. Czech. 'Chem. Comrnun., 36, 2200 (1971)] přípravu
D46лnethytl-8eгgotlnylacetalm·]du, což je sloučenina, o- níž je uváděno, že u k‘ryis vykazuje antifertilitní a antilaktační účinky. Účinek těchto sloučenin na nádorová onemocnění není znám.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se -však rozsah vynálezu v žádném směru - neomezuje.
Příklad 1
Příprava D-2-chlor-6-methyl-8-kyainmethylergolinu
400 mg N--ohlorlukciniιmcdu se -rozpustí ve 30 ml dioxanu a -roztok se při - teplotě cca 60 °C přikape k míchané suspenzi 535 mg D-6-meehytl8-kkanmčthytergtliclU ve 25 ml dioxanu. Po skončeném přidávání se reakční -směs v dusíkové atmosféře zahřívá cca 4,5 - hodiny na teplotu 60 až 65 °C, pak se ochladí, zředí se -vodou, -přidá se k ní pevný kyselý uhličitan sodný a výsledná směs se extrahuje -chloroformem. Chloroformová vrstva se oddělí, - vysuší se a chloroform se odpaří ve vakuu. ChrOmaitogiram surového zbytku na tenké vrstvě obsahuje dvě skvrny. Zbytek se proto rozpustí v chloroformu a chrornatografuje se na. sloupci lClikagelu. Každá z frakcí vymytých chloroformem· se kontroluje chromatografn na tenké vrstvě. Podle této kontrolní chromatografie obsahují frakce 7 až 12 největší množství nové složky (žádný výchozí materiál). Frakce -obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě relativně velké množství této- nové složky, se spojí a chloroform se odpaří. Zbytek poskytne po přeikrystalování z etheru 165 mg D^-chlor-O-methyl^-kyán,methslerg·olшu -o teplotě tání 270 až 273 QC.
Shora popsaným postupem se bromací D- 6 -methy 1 - 8 -k y anm-e- th y1 er go linu N - br omsukciirmidem získá D-2-brfιm-6-ιmethyr-8tající -za rozkladu při 244 až 247 °C (krystalizace z ethanolu).
Analýza:
•vypočtenou:
59,31 % -C, 5,27 % H, 12,21 θ/ο N, 23,21 0/0 Bir, nalezeno:
59,33 % C, 5,37 % H, 11,96 % N, 23,39 0/0 Br.
Shora popsaným- postupem se reakcí D-6-methyl-S-kyanmethylergolinu s N-jodsukciinimidem získá D-ž-jod-O-methyl^-kyanmethsltrgf-in, tající po· překrystalování z etheru za rozkladu při 211 až 213 CC.
Analýza:
vypočteno:
52,19 % C, 4,64 0/0 H, 10,74 0/0 N, 32,44 % I, .natono:
51,90 % C, 4,51 o/o h, 10,58 % N, 32,17 0/0 I.
Příklad 2
Příprava D-2-broim-6-methyl-8-i^-arboxamidotmettiylergolinu
V dusíkové atmosféře se při teplotě 65 až 70 °C připraví roztok 240 mg D-6-imettiyl-8kairboxamidomethylergolinu ve 25 ml dioxanu a k něimu se přikape roztok 180 mg Nbromsukcinimidu ve 20 ml dioxanu. Výsledná směs se cicá ·0,5 hodiny zahřívá za míchání na shora uvedenou teplotu a pak se vylije do· nasyceného vodného· roztoku kyseliny vinné. Výsledná směs se extrahuje chloroformem a chloroformová vrstva se odloží. Vodná vrstva se zfiltruje a pak se zalkalizjue zředěným roztokem hydroxidu amonného. ' D-2-brc‘m-6-methyl-8-karb<xxaimidoii^^e^íl^i^l^i^frgolin, vzniklý při shora uvedené reakci, je v zásaditém vodném· roztoku nerozpustný a vyloučí se. Vyloučená sloučenina se rozpustí v chloroformu, chloroformová vrstva se oddělí a vysuší se. Odpařením. rozpouštědla ve vakuu se získá D-2-brom-6-me thyl-8-kar bo x a mi d ome ihyler golin, který po· krystalizaci z etheru taje za rozkladu při 238 až 241 °C.
P ř í k 1 a d 3
Příprava výchozího materiálu
Připraví se suspenze 10 g D-6--methyl-8-ihydroxymethylergolrnu ve 20Ό ml pyridinu a k této suspenzi se pozvolna přidá roztok 6,0 ml methansulfonylchloridu ve · 200 ml pyridinu. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře 0,5 hoid-ny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 2,5 1 nasyceného vodného rozteku kyselého· uhličitanu sodného. Zásaditá vodná vrstva se zředí vodou na objem 6 litrů a nechá se stát při teplotě místnosti, přičemž vykrystaiuje D-6-methyl-S-mesyloxyrne-thylergolin, vzniklý při shora uvedené reakci. K vysrážení většího· množství žádaného produktu se roztok ochladí na zhruba 0 °C, pevný produkt se odfiltruje a filtrační koláč se přeikrystaluje z ethanolu. Další podíl D-6-methy--8-ιmesyl•oxymeehylergolinu se získá extrakcí filtrátu ethyiacetátem, oddělením ethylacetátové vrstvy a odpařením ethylacetátu ve vakuu. Přeikrystalováním shora připraveného D-6-me'thyl-S-mesy 1 ох у m e 1 hy i ergolinu z ethanolu se získá produkt tající za rozkladu při 192 až 194 °C.
Analýza: « vypočteno:
61,05 % C, 6,63 % Η, 8,38 o/0 N, 9,59 % S, nalezeno:
60,8'5 % C, 6,46 % H, 8,45 % N, 9,30 0/0 S.
12,5 g D-6-me'thyl-8-mesyloxý;methyleirgoliinu připraveného shora uvedeným postupem se ·v dusíkové atmosféře 45 minut zahřívá s 12 g kyanidu sodného v přítomnosti 3'5'0 -ml dimethylsulfoxidu na teplotu 100 až 105 °C. Reakční směs se vylije do 2 litrů nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a výsledná směs se zfiltruje. Takto získaný pevný materiál se rozmíchá v teplé vodě a znovu se odfiltruje, čímž se získá
8,4 g D-6-methyl-8-kya‘nmethyl·ergolinu.
Soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami je možno· připravit rozpuštěním určitého množství ergollnové báze v etheru a přidáním ekvivalentního množství farmaceuticky upotřebitelné kyseliny, rovněž rozpuštěného v etheru. Takto připravené soli jsou obvykle nerozpustné v etheru a lze je izolovat filtrací a vyčistit překrystalováním. Alternativně je možno postupovat talk, že se ergolinová báze rozpustí v ethanolu a ik roztoku se přidá -rovněž ethainolioiký roztok ekvivalentního množství farmaceuticky upotřebitelné kyseliny. V tomto· reaikčním systému jsou soli rozpustné a izolují se odpařením· rozpouštědla ve vakuu. Odparek, pokud není krystalický, lze snadno· krystalovat z ethanolu nebo· jiných vhodných rozpouštědel.
Příprava solí
Připraví se roztok 560 mg D-2-ibirom-6-methyl-8-kyanmethylergolinu v cca 40 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku ergolinové báze se za míchání přidá asi 10 ml roztoku připraveného rozpuštěním · 1 g kyseliny maleinové v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se cca 200 ml etheru a vyloučená sraženina se odfiltruje. Takto připravený D-2-broιm-6-methyl-8-kyanmethytergolinhydrogenmaleát · taje za rozkladu · při 207 až 209 °C.
Shora uvedeným· postupem se připraví rovněž D^-chlor-e-.meehyl-e-kyainmethylergolin-hydrogenmaleát, tající za rozkladu při 204 až 206 °C.
Analogickým postupem jako· · výše se 320 mg D-2-chlor-6-methyl-8-kyanmethylergolinu rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se po kapkách přidává roztok methansulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu, a to tak · dlouho, až přidání další kapky nevyvolá vznik žádné další sraženiny. Tetrahydrofuranová siměis se zředí etherem a výsledná směs se zfiltruje, čímž se získá sůl D-2-chlor-6-methyl-8-kyanimethyleirgoliinu s kyselinou methansulfonovou, tající po· krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru za rozkladu při 295 ClC.
Analýza:
vypočteno:
54,61 % C, 5,60 % H, 10,61 0/0 N, 8,95 % Cl,
8,10 % S, nalezeno:
54,43 '% C, 5,79 °/o H, 10,86 o/0 N, 9,22 % Cl, 8,18 % S.
Analogickým postupem· výše se 220 mg D- 2 -chlor - 6 - melhyl - 8 -kyanmethyle rgo·linu rozpustí v 15 -ml tetrahydrcfuranu a k rozteku se přidá zbytek nasyceného roztoku 'd-vinné kyseliny v tetnahydirofuranu. Vyloučí se . želatinová _ sraženina, která pozvolna - zkrystaluje. Směs se zředí etherem a zfiltruje se, čímž se získá -sůl D-2-chlor-6- me thyl-8 -ky anmethylergolinu s kysel inou vinnou, tající po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru při 247 až 249 °C.
Analýza:
vypočteno:
60,88 % C, 5,65 % H, 11,21 0/0 N, 9,46 % Cl, nalezeno:
60,66 % C, 5,41 % H, 11,41 % N, 9,49 0/0 Cl.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory gonadotropinu. Jako· takové tyto látky inhibují laktaci a jsou specifickými inhibitory prolaktinu. Popisované slou - čeniny jsou užitečné - při léčbě nepatřičné laktace, jako je poporodní laktace a galaktoirrhe-a. Kromě toho je možno sloučeniny podle vynálezu používat к léčbě adenokarcinomů závislých na prolaktinu - a nádorů hypofýzy produkujících -proláklin, jakož i k léčbě následujících chorob: Forbes-Albrightova syndromu, - ChianFr ommelova syndromu, gynekomastie, a to- jak vlastní, tak i gynekomastie vyskytnuvší se jako důsledek -podávání estrogenních steroldů při hypertrofii prostaty, fibrocystických - chorob prsu (benigní uzlíky), k profylakiicikéimu ošetření rakoviny prsu, jakož i -k léčbě nadměrného bujení prsu v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thoraizinu.
Při používání sloučenin -podle vynálezu k inhibici prolaktinu se 2,8-disubs.tituovaný 6--methyleTgolln shora uvedeného obecného vzorce i nebo j.eho· .sůl -s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou suspenduje- v -kukuřičném. oleji a -pa^ť^i^l^^/rálně se injikuje nebo se podává perorálně samicím savců v množství pohybujícím se od 0,01 do 10 mg/ /kg tělesné hmotnsti savce denně. Výhodným způsobem; podání je aplikace orální. Pokud se používá -parenterálního podání, děje se tak -s výhodou subkutánními injekcemi, i když stejně účinné jisou i ostatní způsoby pairenterální aplikace, jako- podání intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenózní. Jak je v daném·- oboru -dobře známo, je třeba -pro tyto· -další způsoby -parenteirálm aplikace použít jinou nosnou - látku než kukuřičný olej. K intravenóznlmu ' podání - nebo -k podání intramuskulárnímu se obvykle používá rozpustná fami^^^í^í^i^d^ťcky upotřebitelná sůl D-6-m'ethyl-8-ikyanrmetbylergolinu. K orální aplikaci je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl rovněž mísit se standardními farmaceutickými nosnými a -pomocnými látkami a směsí plnit zasouvací želatinové kapsle nebo z ní lisovat tablety.
Inhibici sekrece prolaktinu sloučeninami podle vynálezu dokládá - následující - pokus:
Skupinám krysích samic s -poporodní laktací se od čtvrtého do· -osmého dne po vrhu podává testovaná sloučenina (den -vrhu se počítá jako· nultý den). Kontrolní skupina zvířat dostává pouze -0,2 ml kukuřičného oleje denně, další -skupiny pak dostávají D-2-brom-6-methyl-8-kyannn©thyleirgolm nebo· odpovídající chlorderlvát, v různých dávkách. Na začátku -pokuisu se počet vrhnutých mláďat zredukuje - vždy na šest a zaznamená se celková hmotnost každého vrhu. Jak mláďata, tak -kojící samice se čtvrtého, šestého a -osmého dne zváží. Osmý den se kojící samice od mláďat odeberou a okamžitě se deika^pitují. Krev se shromáždí a v získaném séru -se radioimuinologlciky zjistí obsah prolaktinu.
Výsledky toh^o^-tíD· testu jsou shrnuty do následující tabulky 1. V prvinfm sloupci této· tabulky je uvedena testovaná sloučenina - a její dávka, v druhém· sloupci počet krys v ošetřené skupině, ve třetím- sloupci průměrná změna hmotnosti zredukovaného vrhu ve čtvrtém- sloupci průměrná změna tělesné hmotnosti kojící samice a v -pátém sloupci průměrná hladina prolaktinu v séru osmého dne pokusu.
| TABULKA 1 | ||||
| Ošetření (čtvrtý až osmy den po vrhu) | Pcčel к ys | Průměrná změna hmotncsti redukovaného vrhu (čtvrtý až oismý den) | Průměrná změna tělesné hmotnosti kojící samice | Průměrná hladina prolaktinu v séru kojících samic (osmý den) |
| kontrola kukuřičný olej | 30 | + 43,8 ± 1,9 g | + 11,3 ± 3,2 g | 60,6 ± 4,8 ng/ml |
| (0,2 ml/deu) 2 - b r o.m - 6 - me thyl e r go4m-8^-aceitonitiril | 11 | + 24,9 ± 4,2 g‘) | + 18,5 ± 5,1 gNZ) | 11,9 ± 1,9 ng/ml” |
| (0,6 mg/den) 2-broim-6-methylerg:olin-8/j-acetonitril | 10 | + 14,8 ± 2,0 g‘) | + 3,9 ± 4,0 gNZ] | 12,4 ± 1,3 ng/ml”‘ |
| (1,0 mg/den) 2-chlor-6-methylergolin-8/3-acetonitril | 11 | + 5,5 ± 2,6 g*) | + 0,9 ± 4,7 gNZ) | 11,8 ± 1,0 ng/ml” |
(0,6 mg/den)
Legenda:
* významná změna oproti kontrolnímu pokusu (Ρ 0,001) NZ) nejvýzináminá změna a) hodnota vypočtena ze stanovení u 5 zvířat
Jak vyplývá z výše uvedené tabulky, obě sloučeniny, spadající do rozsalhu obecného vzorce I, značně snižují hladinu prolaktinu, a tedy i sekreci prolaktinu u kojících krysích samic.
Účinnost sloučenin podle vynálezu co do potlačování růstu adenokarcinomů u samic savců dokládá následující pokus, při němž byly píro ilustrativní účely jako příklady samic savců náchylných к adenokarciinomu použity pouze krysy. Pokus se provádí následujícím způsobem:
Jednorázovým orálním podáním 7,12-dimethyibenzainthracenu v dávce 20 mg se u. krys vyvolá nádor mléčné žlázy. V týdenních intervalech se pak mléčné žlázy ošetřených zvířat palpačně zkoůmají к zjištění výskytu nádorů. Krysy se к pokusu vybírají tehdy, mají-li alespoň jeden měřitelný nádor o průměru cca 0,5 cm. Pokusná zvířata s výskytem, nádorů se rozdělí do skupin po pěti exemplářích a denně se jim podává v různých dávkách D-2-halogen-6-methyl-8-kyanm-ethyleirgoli.n suspendovaný v kukuřičném oleji. Jedna skupina kontrolních krys dostává pouze kukuřičný olej.
Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty do následující tabulky 2. V prvním sloupci této tabulky jsou uvedeny názvy testovaných sloučenin, v druhém sloupci jejich dávky, ve třetím sloupci způsob podání, ve čtvrtém sloupci průměr původního nádoru, v pátém sloupci průměr nádoru po dvanáctidenním ošetřování a v šestém sloupci změna v procentech.
TABULKA 2
| Testovaná sloučenina | Dávka mg/kg | Způsob podání* ] | Průměr původ- Průměr nádoru | Změna v % | |
| ního nádoru v mm | рз 12 dnech ošetření v mm | ||||
| D-2-brom-6-methyl-8-kyanme- | 5 | SC | 6,7 | 2,8 | — 58 |
| thylergolin | 7 | SC | 7,7 | 5,6 | — 27 |
| 5 | PO · | 7,1 | 3,1 | — 56 | |
| 10 | PO | 7,7 | 4,5 | -- 42 | |
| kontrola (0,2 ml kukuřičného oleje) | — | PO | 7,0 | 8,9 | + 27 |
| D-2-chlor-6-methyl-8-ikyanme- | 5 | SC | 7,5 | 5,3 | — 29 |
| tihylergolin | 7 | SC | 6,3 | 4,8 | — 24 |
| 5 | PO | 7,1 | 4,5 | — 37 | |
| 10 | PO | 7,2 | .4,5 | — 38 |
Legenda: *] SC = subkutánní podání, PO = orální podání
Jak vyplývá z výše popsaného pokusu, působí sloučeniny podle vynálezu významnou regresi nádorů mléčné žlázy, a to jak po suibkutánním, tak po orálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mají značme nižší toxicitu ve srovnání s těmi slíoučeininaimi známými z dosavadního stavu techniky, v nichž je poloha 2 nesubstituovaná. Tak například z testu akutní toxicity na myších vyplývá, že D-2-halogen-6<nethyl-8-ikyainmethy 1 (nebo 8-ikarboxamidbmethyl)ergoliiny mají hodnotu LDso okolo* 1000 mg/ /kg. Naipiroti tomu hodnota LD50 D-6-miethyl-8-ikyanmethylergolinu pro myši činí cca 100 mg/ikg. Jako inhibitory proláklinu jsou však 2-halogensubstituované sloučeniny podle vynálezu stejně účinné jako nesubstituované D-6-methyl-8-kyanimethyl(inebo 8-karboxamiidotnethyl Jergoliny známé z dosavadního stavu techniky.
Účininoist sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů sekrece proláklinu dále dokládá následující pokus:
К pokusu se používají dospělé samice krys (kmen Spraque-Dawley) o hmotnosti okolo 200 g. Všechny krysy se uchovávají v klimatizované komoře s řízeným osvětlením (osvětlení od 6.00 do 2>0.0i0 hodin] a krmí se laboratorní potravou a vodou ad libituím.
V každém pokusu se krysy usmrtí deikapitací a podíl séra o objetou 150 μΐ se podrobí analýze na obsah prolaktiinu. 18 ho din před aplikací derivátu ergolinu se každé krysí samici intraperitoneální injekcí podá 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi. Podání reserpinu má za účel udržet rovnoměrně zvýšenou hladinu prolaktinu. Testované deriváty se rozpustí v 10o/0 ethanolu v koncentraci 10 ^g/ml a podávají se intrapeiritoneální injekcí ve standardní dávce 50 ^ug/ /ml. Každá sloučenina se podá skupině 10 krys, přičemž kontrolní skupina 10 intaktních krys dostane pouze ekvivalentní množství 10% ethanolu.
Za jednu hodinu po ošetření se všechny krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a shora uvedeným způsobem se analyzuje na obsah prolaktinu. Dosažené výsledky se statisticky vyhodnotí za použití Studentova „ť‘-testu к zjištění statistické významnosti „p“.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu u ošetřených krys a hladinou prolaktinu u kontrolních krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních krys, představuje inhibici sekrece prolaktinu v procentech, příslušející testovaé sloučenině podle vynálezu.
Dosažené výsledky jsou shrnuty do ,následující tabulky 3. V prvním sloupci této tabulky je uveden název testované sloučeniny, v druhém sloupci použitá koncentrace testované sloučeniny, ve třetím, sloupci inhibice prolaktinu v procentech a ve čtvrtém sloupci statistická výz-namin-olst.
TABULKA 3
Sloučenina Koncentrace Inhibice prolaktinu Statistická v % významnost ethanol (kontrola) — 0 0,0
D-2-chlor-6-mjethyl-8-karboxamidomethylergoliin 10 ^ug/ml 60 0,0001
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby D-2-halogein-6-methyl-8-kyan(karboxamido)(methylergolinů obecné-
ho vzorce I, R 1 i 1 ,N-CH3 HN— by (1) ve kterémR představuje skupinu —CH21—CN nebo —CH2—C—N№ II oX v případě, že R znamená skupinu —CH21—CŇ, představuje atom chloru, bromu nebo jodu, a v případě, že R znamená skupinu —CH2—C—NH2 , II o představuje X atom bromu, a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tíím, že seD-6-imethyl-8-kyanmethylergolin nebo D-6-methyl-8-karboxamidomethylergolin podrobí příslušné halogenaci a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776672A CS208165B2 (cs) | 1972-07-21 | 1977-10-13 | Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27390272A | 1972-07-21 | 1972-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208164B2 true CS208164B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=23045910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS735239A CS208164B2 (en) | 1972-07-21 | 1973-07-20 | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS576431B2 (cs) |
| AR (3) | AR206772A1 (cs) |
| AT (1) | AT331425B (cs) |
| BE (1) | BE802531A (cs) |
| BG (3) | BG22400A3 (cs) |
| CA (1) | CA1006159A (cs) |
| CH (5) | CH578563A5 (cs) |
| CS (1) | CS208164B2 (cs) |
| DD (1) | DD107690A5 (cs) |
| DE (2) | DE2365974A1 (cs) |
| DK (1) | DK140986B (cs) |
| ES (5) | ES417078A1 (cs) |
| FR (1) | FR2193606B1 (cs) |
| GB (1) | GB1423065A (cs) |
| HU (1) | HU167274B (cs) |
| IE (1) | IE37936B1 (cs) |
| IL (3) | IL42730A (cs) |
| NL (1) | NL7309969A (cs) |
| PH (1) | PH11229A (cs) |
| RO (2) | RO63792A (cs) |
| SE (3) | SE393111B (cs) |
| SU (3) | SU645581A3 (cs) |
| YU (1) | YU36953B (cs) |
| ZA (1) | ZA734627B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| DE3620293A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | Schering Ag | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate |
| JPH0596382U (ja) * | 1992-05-28 | 1993-12-27 | イビデン株式会社 | ドアユニット |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR249167A patent/AR206772A1/es active
- 1973-07-10 GB GB3289073A patent/GB1423065A/en not_active Expired
- 1973-07-10 ZA ZA734627A patent/ZA734627B/xx unknown
- 1973-07-12 IL IL42730A patent/IL42730A/en unknown
- 1973-07-12 SE SE7309781A patent/SE393111B/xx unknown
- 1973-07-12 IL IL48288A patent/IL48288A/en unknown
- 1973-07-13 DE DE2365974A patent/DE2365974A1/de not_active Withdrawn
- 1973-07-13 DE DE2335750A patent/DE2335750C3/de not_active Expired
- 1973-07-17 YU YU1945/73A patent/YU36953B/xx unknown
- 1973-07-17 NL NL7309969A patent/NL7309969A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-07-18 PH PH14835A patent/PH11229A/en unknown
- 1973-07-19 BE BE1005246A patent/BE802531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-19 HU HUEI485A patent/HU167274B/hu unknown
- 1973-07-19 DK DK399873AA patent/DK140986B/da unknown
- 1973-07-20 FR FR7326708A patent/FR2193606B1/fr not_active Expired
- 1973-07-20 CS CS735239A patent/CS208164B2/cs unknown
- 1973-07-20 BG BG028443A patent/BG22400A3/xx unknown
- 1973-07-20 CH CH391176A patent/CH578563A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 DD DD172402A patent/DD107690A5/xx unknown
- 1973-07-20 RO RO7300083213A patent/RO63792A/ro unknown
- 1973-07-20 IE IE1238/73A patent/IE37936B1/xx unknown
- 1973-07-20 CH CH391076A patent/CH580625A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 CH CH1067873A patent/CH581135A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 RO RO7375548A patent/RO71305A/ro unknown
- 1973-07-20 SU SU731948966A patent/SU645581A3/ru active
- 1973-07-20 CH CH391276A patent/CH580626A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 BG BG024148A patent/BG21410A3/xx unknown
- 1973-07-20 BG BG26855A patent/BG21411A3/xx unknown
- 1973-07-20 JP JP8074973A patent/JPS576431B2/ja not_active Expired
- 1973-07-20 CA CA177,021A patent/CA1006159A/en not_active Expired
- 1973-07-20 CH CH391376A patent/CH578564A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 AT AT643473A patent/AT331425B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 ES ES417078A patent/ES417078A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR252738A patent/AR206887A1/es active
- 1974-12-04 SU SU7402080295A patent/SU584780A3/ru active
-
1975
- 1975-01-14 SU SU7502098198A patent/SU575029A3/ru active
- 1975-01-30 AR AR257473A patent/AR210072A1/es active
- 1975-10-13 IL IL48288A patent/IL48288A0/xx unknown
- 1975-11-21 ES ES442886A patent/ES442886A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 ES ES442887A patent/ES442887A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 ES ES442885A patent/ES442885A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-04-07 ES ES446789A patent/ES446789A1/es not_active Expired
- 1976-10-15 SE SE7611466A patent/SE410459B/xx unknown
- 1976-10-15 SE SE7611467A patent/SE410603B/xx unknown
-
1981
- 1981-08-07 JP JP56123937A patent/JPS5813541B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3920664A (en) | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| CS199591B2 (en) | Process for preparing 8-thimethylergolines | |
| EP0026671A1 (en) | Novel ergoline derivatives, compositions containing them, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| JP2000511186A (ja) | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| JPS6030677B2 (ja) | 新規な６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類の製造方法 | |
| US3238211A (en) | Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne | |
| CS199610B2 (en) | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof | |
| FI59254C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat | |
| EP0174858A1 (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
| US3228944A (en) | Lumiergoline derivatives | |
| AU598510B2 (en) | Pyrrolo (1,2-a)(4,1) benzoxazepine derivatives | |
| CZ410691A3 (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| JPH0210834B2 (cs) | ||
| US4091099A (en) | 6-Hydrocarbon-ergopeptines | |
| JPH0513955B2 (cs) | ||
| IE51341B1 (en) | Heterocyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity |