CS208165B2

CS208165B2 - Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu

Info

Publication number: CS208165B2
Application number: CS776672A
Authority: CS
Inventors: James A Clemens; Edmund C Kornfeld; Nicholas J Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1977-10-13
Publication date: 1981-08-31

Description

(54) Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu

Vynález popisuje způsob výroby nového D-e-methyl-8-mesyloxy'methylérgO'linu vzorce II,

vyznačující se tím, že se D-6-methyl-8-hydroxymethyleirgolin nechá reagovat s methansulfoinylhalogemidem za vzniku sloučeniny vzorce II.

Sloučemšina shora uvedeného vzohce II se používá jako meziprodukt při přípravě nových D-6-mieithyl-2,8-disuhsti'ťuovaných ergolinů, v nichž substituenty v polohách 2 a 8 mohou být rozdílné, odpovídajících obecnému vzorci I,

ve kterém,

X znamená atom halogenu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu a

R představuje skupinu vzorce —Cllz—CN nebo —CHž—C—NHz: ,

O a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom halogenu, se přiipraivují

2D81B5 působením N-hromsukcinimidu, N-chlorsukcinimiidu neibo příslušného' jiného halogenačního činidla ís kladně nabitým halogenem, na D-6-methyl-8-kyanm^:e!thyílergolin neibo D-e-miethyl-S-karboxamidoimethylergogolin, připravený postupem, který popsali Semonsky a spol. v Coll. Chem. Gomlrnum., 33, 577 (1968).

Alternatiiving pak ty sloučeniny, v nichž R znamená kyanmethylovou skupinu, je možno připravit reakcí halogenačního činidla s kladně nabitým halogeinem s D-6-methyl-8-halogenmethylergolihem a následující náhradou atomu halogenu v halogenmethylové skupině, působením kyanidu sodného nebo podobného činidla, kyanoskupinou. Konverzi kyanogkuipiny na amidickou skupinu je možno uskutečnit dobře známými postupy. Obdobnou halogenaeí D-6-methyl-8-inesyloxyuiethyl (nebo 8-tosyloxymethyl) eirgolinu v poloize 2 se snadno získá meziprodukt, který reakcí s kyanidem sodným nebo podobným anorganickým kyanidem v inertním rozpouštědle poskytne sloučeniny spadající do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená methylovou skupinu, se připravují tak, že se D-6-methyl-8-kyammetihyl(nebo e-kalrboxamidomethyljeirgolin nechá reagoval: s mravenčanem meithylnatým a ethandithiolem za vzniku dtthioeíthylenacetalu D-2-fnrmyl-6-methyl-8-subst.ergolimu. Desulforací tohoto dithioacetalu se získá žádaný 2-methylderivát [viz P. Sclhutz a D. A. Staidleir, Hely. Chem. Acta, 55, 75 (1972)]. Alternativně je možno· postupovat tiaik, že se e-methyl-S-hromimethylergolim foirmyluje v poloize 2 v přítomnosti ethaindithiolu za vzniku dithioacetalu příslušného· 2-fartnyldeirivátu. Deisulfurací tohoto dithioacetalu se získá 2-methylderivát, který reakcí s kyanidem sodným, probíhající na brotamethylové skupině, poskytne 'sloučeninu žádané struktury.

Konečně pak ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená kyanoskupinu, Se připravují reakcí 2-nesubstituo.vaného eirgolinu s cblorsulfouylisokyanátem a triethylaimlneim [viz H. Vorbriiggen, Teltrahedron Letters, 1631 (1968)].

Prefix „D“ v názvech sloučenin shora uvedené struktury znamená, že stereochemie derivátu ergolinu je totožná se strukturou D-lysergové kyseliny, což je forma vyskytující se v přírodě.

Solemi ergolinů shora ůvedenéiho obecného vzorce I mohou být soli připravené působeními jak organických, tak anorganických fairmiaceuticky upotřebitelných kyselin. Mezi tyto soli náležejí sulfáty, jako sulfáty, pyrosulfáty a bisulfáty, sulfity, jalko suilfity a bisulíiity, nitráty, fosfáty, jako fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogemfosfáty, metafosfáty a pyrofosfáty, halogenidy, jako chloridy, bromidy, jodidy. a fluoridy, soli s alifatickými karbo^ylovýimi kyselinami obsahujícími 1 až 10 atotoů uhlíku, jako acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, afcryláty, formiáty, isobutyiráty, kapronáty, heptanoáty a propioláty, soli s alifatickými dikarboxylovými kyselinami s 2 až 10 atomy uhlíku, jako oxaláty, mialonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fuímaráty, roaleáty, butim-l,4-dioáty a hexin-l,6-dioáity, dále benzoáty, jaiko benzoáty, chlorbenzoáty, miethylbeinzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybemzoáty a methoxybenzoáty, ftaláty, jako ftaláty a tereftaláty, arylsulfonáty, jako tolueinsulfonáty, benzensulfonáty, naftalensulfonáty, p-chloirbenizemsulfonáty a xylensulfonáty, citráty, soli s a-hydroxyalkanovýml kyselinami s 2 až 5 atomy uhlíku, jako soli s kyselinou mléčnou, β-hydiroxymáselnou a glykolovou, soli s a-hydroxyalkandiovými kyselinami se 4 až 6 atomy uhlíku, jako· soli s kyselinou jablečnou a vinnou, a alkylsulfonáty s 1 až 3 atomy jako imethansulfonáty a propansulfonáty.

Lysergovou a isolysergovou kyselinou jsou 8-karboxy-6-m^,ethyl-A⁹-eirgoliny. Mezi amidy lysergové kyseliny, z nichž četné se vyznačují ceninýiml a jedinečnými farimakologickými vlastnostmi, náleží v přírodě se ivyisÍkytuijící alkaloidy zvyšující stahy děložní svaloviiny, jako· ergofcoirnin, eirgokryptin, ergonovin, ergoíkristin, eirgosln, ergotamin apod., a syntetické analogy těchto přírodních alkaloidů, jako methergin, jaikož i syntetická halucinogenní látka — diethylamid lysergové kyseliny (LSD). Amidy 6-methyl-8-karboxyergolinu, označované genericky jalko dihydronámelové alkaloidy, mají nižší účinnost na zesílení stahů děložní svaloiviny a •rovněž nižší toxicitu než saimotoé námelové alkaloidy. Brgotamiin, což je A⁹-ergolin, byl používán při léčbě migrény a v poslední; době bylo zjištěno, že jak ergobornin, tak 2-hrouii-a-eirgokryptin působí jako inhibitory prolaiktinu a tvorby nádorů vyvolaných u kiryis dimethylbenzanthririaceinem [viz Nagasana a Meites, Proč. Soc. Expltl. Biol. Med. 135, 469 1970) a Heuson a spol., Euro.

J. Canceir, 353 (1970)].

D-6-melhyl-8-kyanm:ethylergolin připravili nejprve Semonsky a spolupracovníci [viz Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968)] a použití této látky k prevenci březosti u krys publikovala tatáž skupina piriacovmíků v Nátuře, 221, 666 (1989). Předpokládá se, že tato sloučenina brání sekreci luteotropního hormonu hypofýzy a gohadotropinů hypofýzy. Bylo rovněž popisáno, že ziraíněná sloučenina inhibuje sekreci prolaiktinu [viz Šeda a spol., J, Reprod. Feirt., 24, 263 (1971) a Mantle a Finn, ibid., 441 ]. Semonsky a spol popsali [viz Coll. Czech. Obeim. Coimmun., 36, 2209 (1971)) přípravu D-6-m:ethyl-8-ergoli.nylacetamldu, což je sloučenina, o níž je uváděno, že u krys vykazuje aintifertilitní a antilaktační účinky. Účinek těchto sloučenin na nádorová onemocnění není znám.

208163

TABULKA 1 οβ-etření počet průměrná změna hmotnosti průměrná změna tělesné průměrná hladina proláklinu (čtvrtý až osmý den po vrhu) krys redukovaného· vrhu hmotnosti kojící samice v séru kojících samic (čtvrtý až osmý den) (osmý den) ⁺, 4 +

S I 0 s ώ ώ dó ďč d d d d

CO CD CO CD 'št¹ rH i—I i—I

4-1 4-1 -4

CO CD ’Φ CO

CD r4 CM τ~Γ

CO τΉ τ-i f~l

do	N dO	ν' jz; dO	N 'ďo
CM	t—1	o	o.

co	1Ό	4	NJ1
44	-1!	44	44
co	UD	CD	03

rd	CO	CO	o
rH	r-j 4	4-	4-

tX)	+ Οΰ	+ dQ	+ do
CD	CM	CD	co
r4		o4	cm
4-1	41	41	4i
co	cd	co	LÍD
co		XJ?	in
nD	CM	rH
4-	+	4-	+

O

Q σ' ct.

O

CO d

(S &

cd >ÍH d

ω o

,~~< cd d 4? oo'

S'B

0Ό f~i 2 >>

d

O

4ω

CJ cd co d

o ω

o d

4?.

co

O d

o ď

d φ

>

o ď

cd (Λ

Ó

P_i σ cd o d 5Φ cd d Φ r-1 « -M

N >o cd d

cm o

O

W) /3 4 & 3 e d ď Q l»j fi cú í>>

rd

O dO ř-i

Φ

Λ

Φ d 0) S ω g Ί cd T CD .

CD ř-H o Ύ '—'CM

Φ a

CD · i í-<

O d

Φ

Ό a

>2 o S '5 a ^N S >'

B > '5 §

Β ΰ f3 N ~ O £> B

CD T3 d ~ φ + bč>

Φ ča ď N > , cd

Β

S

Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad

Příprava D-6-methyl-8-mesyloxyimethylergolínu

Připraví se suspenze 10 g D-6-methyl-8-hydroxymethylergolimu ve 200 ml pyridinu a k této suspenzi se pozvolna přidá roztok 6,0 ml methansulfonylchloridu ve 200 ml pyridinu. Výs-ledná směs se v dusíkové atmosféře 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 2,5 litru nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Zásaditá vodná vrstva se zředí vodou na ohjem 6 litrů a nechá se stát při teplotě místnost], přičemž vykrystaluje D-6-methyl-S-mesyloxymeiťhylerg-olin, vzniklý při shora uvedené reakci. K vysrážení většího- množství žádaného produktu se roztok ochladí zhruba na 0°C, pe'vný produkt se odfiltruje a filtrační koláč se překrystaluije z ethanolu. Další podíl D-6-m-ethyl-8-m-eSyloxym-e-thyleirgoliinu se získá extrakcí filtrátu ethylacetátem, oddělením ethylacetátoivé vrstvy a o-dpařením! ethylacetátu ve vakuu. Přeikrystalováním shora priprav-emého D-6-methyl-8ťmesyl'Oxym'ethyleirgolinu z ethanolu se získá produkt tající za rozkladu, při 19-2 -až 194 °C.

Analýza:

vypočteno:

61,05 % C, 6,63 % H, 8,38 % N, 9,59 % S, nalezeno:

60,85 o/_o C, 6,46 % H, 8,45 % N, 9,30 % S.

D-2-substltuované ergo-linové deriváty připravené z meziproduktu vzor-ce II podle vynálezu jsou užitečné jako Inhibitory go-nadoitropinu. Jako takové tyto látky in-hibu-jí laktaci a jsou specifickými inhibitory p-rolaktínu. Popisované sloučeniny jsou užitečné při léčbě nepatřičné laktace, jako je poporodní laktace a galaktorrhea. Kromě toho je možno sloučeniny podle vynálezu používat k léčbě adenokarciomů závislých na proláklinu a nádorů hypofýzy produkujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících chorob: Forbes-Albrlghtova syndromu Chiar-1-Frommelova syndromu, gynek-Omastie, a to jak vlastní, tak i gyneikomastie .vyskytnuvší se jako důsledek podávání elstrogeniních steiroi-dů při hypertro-fii prostaty, fibrocystiícfcýoh chorob prsu (benigní uzlíky], k pr-ofyla-ktickému. ošetření rakoviny prsu, jakož i k léčbě nadměrného bujení prsu v důsledku podávání psychotropní-ch léčiv, například thorazinu.

Při používání shora popsaných látek k inhibici prolaktinu se 2,8-disubstituovaný 6-meithyleirgo-lim shora u-vedeného obecného vzorce I nebo jeho sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselino-u suspenduje v kukuřičném oleji a paremterálně se injiikuje neibo se podává perorálně samicím savců v množství pohybujícím se od 0,01 do 10 m-g/kg tělesné hmotnosti savce dehně. Výhodným způsobem podání je aplikace orální. Používá-li se palremterálmího- podání, děje se tak s výhodou subkutám-ními injekcemi, i když stejně účinné jisou i ostatní způsoby parenterální aplikace, jako podání intraperitoneální, intiramuskulární nebo imtiravemčzní. Jak je v daném oboru dobře známo, je -třeba pro tyto další způsoby parenterální aplikace použít jino-u nosnou látku než kukuřičný olej. K intravenóznímu podání nebo k podání intramuiskuláirmímu se obvykle používá rozpustná, farmaceuticky upotřebitelná sůl D-6-methyl-8--kyanlmethylergoli-nu. K orální aplikaci je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo- jeljí sůl rovněž mísit se standardními farmaceutickými nosnými a pomocnými látkami a smělsí plnit zasouvací želatinové kapsle nebo z ní lisovat ta-bleity.

Inhibici sekrece prolaktinu D-2-substituovanýml eirgolinovými deriváty připravenými z meziproduktu vzorce II podle vynálezu dokládá následující pokus:

Skupinám krysích samic s poporodní la-ktací se od čtvrtého do osmého- dne po vrhu podává testovaná sloučenina (iden vrhu se počítá jako- nultý den]. Kontrolní skupina zvířat dostává pouze 0,2 m-l kukuřičného oleje denně, další skupiny pak dostávají D-2-brom-6-imethyl-8-kyanm-ethylergolin nebo odpovídající chlorderivát v různých dávkách. Na začátku pokusu se počet vrhnutých mláďat zredukuje -vždy na šest a zaznamená se cel-ko-vá bm-o-tmo-st každého- vrhu. Jak mláďata, tak kojící samice se čtvrtého, šestého· a osmého dne zváží. Osmý den se kojící samice od mláďat odeberou a okamžitě se dekapitu-jí. Krev se shromáždí a v získaném séru se radi-oimunolo-gicky zjistí obsah pr-o-laktinu.

Výsledky tohoto tes-tu jsou shrnuty do následující tabulky 1. V prvním sloupci této tabulky je uvedena testovaná sloučenina a její dáivika, v druhém sloupci počet krys v ošetřené skupině, v třetím sloupci průměrná změna tělesné hmotnosti kojící samice a v pátém sloupci průměrná hladina prolaktinu v séru osmého dne pokusu.

Jajk vyplývá z výše uvedené tabulky, obě sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I značně snižují hladinu prolaktinu, a tedy i sekreci prolaktinu u kojících krysích samic.

Účinnost D-2-isubstituovanýoh ergolinových derivátů připravených z meziproduktu vzonce II podle vynálezu co do· potlačování růstu adenokarcino-mů u samic savců dokládá následující pokus, při němž byly pro· ilulstrativní účely jako příklady samic savců náchylných k adenokarcinomu použity pouze krysy. Pokus se provádí následujícím způsobem:

Jednorázovým orálním podáním 7,12-dimethylbenzantracenu v dávce 20 mg se u kryis vyvolá nádor mléčné žláizy. V týdenních intervalech se pak mléčné žlázy ošetřenýcih zvířat palpačně zkoumají k zjištění výskytu nádorů. Krysy se k pokusu vybírají tehdy, mají-li alespoň jeden měřitelný nádor o průměru cca 0,5 cm. Pokusná zvířata s výskytem nádorů se, rozdělí do skupin po pěti exemplářích a denně se jim podává v různých dávkách D-2-halogen-6-met.hyl-8-kyanmethylergolin, suspendovaný v kukuřičném oleji. Jedna skupina kontrolních krys dostává pouze kukuřičný olej.

Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty do následující tabulky 2. V prvním sloupci této tabulky jsou uvedeny názvy testovaných sloučenin, v druhém sloupci jejich dávky, v třetím sloupci způsob podání, ve čtvrtém sloupci průměr původního nádoru, v pátém sloupci průměr nádoru po dvanáctidenním ošetřování a v šestém sloupci zrněna v procentech.

TABULKA 2

testová n á s 1 ouč en in a	dávka mg/kg	způsob podání⁺	průměr ’ původního nádoru v mm	průměr nádoru po 12 dnech ošetření v ran	změna v %
D-2-brom-6-meit'hyl-	5	SC	6,7	2,8	—58
-8-kyanmethyl-	7	sc	7,7	5,6	—27
-ergolin	5	PO	7,1	3,1	—56
! ·/	10	PO	7,7	4,5	—42
kontrola (0,2 ml
kukuřičného oleje)	—	PO	7,0	8,9	+27
D-2-chlor-6-methyl-	5	sc	7,5	5,3	—29
-8-kyanmethyl-	7	sc	6,3	4,8	—24
-ergolin	5	PO'	7,1	4,5	—37
	10	PO	7,2'	4,5	— 38
Legenda:
^{+ )} SC = subikutánní podání, PO	= orální	podání
Jak vyplývá z výše popsaného	pokusu,	Tak například	z testu akutní toxicity na my
působí D-2-substituované	ergolinové	derivá-	ších vyplývá,	že D-2-halogen-8-methyl-8
ty připravené z meziproduktu vzorce II po-	-kyammethyl	(nebo 8-karboxamidomeťhyl)
dle vynálezu významnou regresi	nádorů	eirgoliny mají	hodnotu LD50 okolo	1000 mg

mléčné žlázy, a to jak po suibkutánním, tak po orálním podání.

D-2-subistitucivané ergolinové deriváty obeciného vzorce I připravené z meziproduktu vzorce II podle vynálezu miají značně nižší toxicitu ve srovnání s těmi sloučeninami známými z dosavadního stavu techniky, v nichž je poloha 2 nesubstituovaná.

/kg. Naproti tornu hodnota LDso D-6-methyl-8-ky,anmeiťhylerg,olinu pro myši činí cca 100 mg/kg. Jako inhibitory prolaktinu Jsou však 2-halogensubstituované sloučeniny oboeného vzorce I stejně účinné jako ne,substituované D-6-methyl-8-kyaimmethyl(nebo 8karboxamidomethyl Jergoliny známé z dosavadního stavu techniky.

vyznačující se tím, že se D-6-meithyl-8-hyd roxymethylergolin nechá reagovat s nie thansulfonylhalogenidem za vznílku slouče niny vzorce II.

Claims

PREDMET VYNÁLEZU

Způsob výroby D-6-iinethyl-8-meisyloxy,methylergolinu vzorce II,