CS203036B2 - Process for preparing 1,3-dibenzoyloxy-17alpha-ethinyl-7alpha-methyl-1,3,5/10/-estatrien-17beta-ole - Google Patents
Process for preparing 1,3-dibenzoyloxy-17alpha-ethinyl-7alpha-methyl-1,3,5/10/-estatrien-17beta-ole Download PDFInfo
- Publication number
- CS203036B2 CS203036B2 CS792363A CS236379A CS203036B2 CS 203036 B2 CS203036 B2 CS 203036B2 CS 792363 A CS792363 A CS 792363A CS 236379 A CS236379 A CS 236379A CS 203036 B2 CS203036 B2 CS 203036B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- 7alpha
- 17alpha
- dibenzoyloxy
- 17beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Description
Vynniez se týká způsobu výroby 1,3-dibenzoyloxy-17alffaeehinyl-7alfa-methyl-1,3,5(10)-estratrien-^beta-olu. Zde se též popisují farmaceutické přípravky, které tuto sloučeninu obstaihjí.
V německém patentu číslo 1 593 509 jsou.chráněné deriváty 1-hydrsxyl771fa-meihyleetгadiolu obecného vzorce I,
(I)
| kde R, a R2, | které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, - nízký - alkylový zbytek nebo nasycený kyslíkatý heterocyklický zbytek nebo filologicky nezávadný zbytek kyseliny a |
R značí vodík nebo nasycený nebo nenasycený -nízký.alkylový zbytek.
Tyto sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnooti. Vy mněn jí se .zejména silnou estrogernní a potlačil účirnoosí. Výhodná sloučenina z . tohoto německého patentu je 17al203036 fa-ethinyl—1,3-diacetoxy-7alfa-methyl-1j3,5(l0)-e8tratrien-17beta-ol (I), který má i při klinické zkoušce účinek na endometrium jako velmi silný estrogen. Ve srovnání se 1771fa-ethinylestaadOoiem je sloučenina vzorce I asi desetkrát silněji účinná.
U tak vysoce účinných látek, které jsou obsaženy v přípravcích v příslušně nízkých ' dávkách, 'jsou stanoveny zvláště vysoké požadavky na stabilitu účinné látky. Nyní se ukázalo, že při suchém teplotním zatížení až 60 °C po dobu 2 až 7 měsíců je sloučenina vzorce I v žádaném nízkém dávkování přípravku nestabilní. Za stejného teplotního zatížení zůstávají překvapivě stabilní toliko 1,3-dibenzoáty. Tyto estery, které mmj zhruba stejně příznivý účinek jako 1,3-diacetát vzorce I nejsou.v německém patentu Číslo 1 593 509’popsané.
Vjuniez se týká způsobu výroby 1,3-dibenzoylooy-1l7lff-ethinyl-7alfa-methy1-1,3,5(10)-nstr-trntn-17bnt--olu vzorce II,
(II) který se provádí tak, že se 177-fa-¢thityl-7alfa-menhyl-1)3,5))0)--eSratrinn-1,3,17beta-triol vzorce III ·,
(III) esterifikuje kyselinou benzoovou nebo derivátem této kyseliny.
Způsob výroby nového 1,3-dibenzoyloxyl117-ff-ethinyl-7-lfa-methyl-1,3,5(10)-estr-trien-17beta-olu ·se provádí známým způsobem. Přitom se může vycházet ze 177-Г7-п!Ь1п11-7alf--methyll113,5((1)--зSrr-rien-1 ^,Π^^-Ιγ^Ιπ popsaného v německém patentu číslo 1 593 509 a volné hydrox^^?!^ v poloze 1 a 3 esterifikovat obvyklým způsobem žádanou kyselinou benzoovou nebo derivátem kyseliny benzoové.
Jako deriváty přicházejí v úvahu především anhydridy a halogenidy, zejména chlorid. Aby se zabránilo současná esterifikaci terciární 17-hldroyyskupinl, provádí se esterifikace výhodně v přítomiooti báze, například pyridinu, při teplotě míítnooti.
Nové dibenzoáty . se mohou zpracovávat s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo zřeáovacími prostředky, popřípadě za přídavku gestagenů, na stabilní přípravky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, roztoky, mastě atd.
Kooiccntrace účinné látky ve farmaceutických přípravcích je závislá na aplikační formě a obbasti poožžií. Tak například kapsle nebo tablety k léčení gynekologických poruch obsa3 hují 0,001 až 0,05 mg účinné látky, olejové roztoky pro intramuskulérní injekce pro 1 ml asi 0,01 až 0,1 mg účinné látky a vaginální mastě asi 0,1 až 10 mg pro' 100 ml mastě. K antikoncepci i žen se estrogeny podle vynálezu poulívaaí v kombinaci s gestageny.
Tablety neio dražé k denními požívání jedné tablety neio jednoho.dražé obsahují výhodně 0,003 až 0,05 mg estrogeni podle vynálezu a 0,05 . až 0,5 mg gestagenu.
Příklad 1
K roztoku 2,4 g 17alfa-ethinyl-7alfa-methyl-1,3,5(10)-estratrien-1,3,17bita-triolu (německý patent číslo 1 593 509) ve 28 ml pyridinu se.za chlazení ledem a pod ochranným plynem po kapkách přidá 5 ml ienzoylchloridu a 40 minut se míchá při 0 °C.
Potom se násada přidá do sm^í^:L ledová voda/chlorid sodný, oddekantuje se od olejovitého surového produktu, který se rozpuutí v etheru. Etherový roztokse promyje vodou, suSí a zpracuje se. Surový roztok se čistí chromaaografLckl a překrýstaluje se z cyklohexanu. Získá se 2,7 g 17alfa-ethinyl1,3adittnzoyloxy-7alfa-oethyl1,3,5(10)-tttgatkttn17itta-olu o teplotě tání 109 až 110 °C (za rozkladu).
Příklad 2
Homogenně se smíchá 0,003 g 17alfa-tthinyl1,3adittnzoyloxl-7alfa-oethyl1,3,5( 10)-tttgatgttn17btta-oll a 209,997 g laktózy a vždy 210 mg této soOsí.se plní do zasouvacích kapslí velikosti 3 z tvrdé želatiny.
Příklad 3
Homcígenně se smíchá 0,010 g 17alfa-tthinll-1,3adittnzoyloxy-7alfa-oethyl1,3,5(1 0)-tttratrtt-117btta~oll a 209,990 g laktózy a vždy 210 mg této soCsí se plní do zasouvacích kapplí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad 4
Tablety se mohou vyrábět obvyklým způsobem z těchto souČássí:
| 0,010 | mg |
| 0,100 | mg |
| 55,290 | mg |
| 24,000 | mg |
| 0,600 | mg |
80,000 mg
17alfa-tthinyl1,Зadietnzoyloxy-7alfa-oethyl-1 ,3,5, (10)-tttgatgttn17btta-oll
7alfa-ethtrly-117beaa-hyaroxl-18-octhhl-4-tttrtt-3-otl (Lawo^geesFel) laktózy oikkoOkyltalLcké celulózy tttagatu horečnatého celková hmoonost tablety
Příklad 5
Složení jiné tablety:
| 0,010 | mg |
| 0,075 | mg |
| 55,315 | mg |
| 24,000 | mg |
| 0,600 | mg |
80,000 mg
7alfa-tthinll-1 ,3aclittnzoyloxy~7alfa-oethhl1 ,3,5( V^ta-olu
7alfa-tthinll1 7itta-hlagoxy18-oethhl-4,1 5-tttraaien-3-otl m^m^ntu mkko0kylt8.1Lcké celulózy s^aranu hořečnat ého celková hmoonost tablety
Příklad 6
Srovnávací zkoušky stability 17alfa-ethinyl-1,3-diacetoxy-7alfa-methyl-1,3,5(10)-estratrien-17beta-olu (I) a 17alfa-ethinyl-1,3-dibenzoyloxy-7alfa-methyl-I,3,5(10)-estratrien-17beta-olu (II).
Příprava práškových směsí
A: Účinná látka se rozpustí v methylenchloridu, nanese se na laktozu a methylenchlorid se pak odpaří.
B: Mikronisovaná účinná látka se rozetře s laktózou.
Koncentrace účinné látky: 1 %; 0,01 %; 0,003 %.
Uložení v hnědých lahvích při teplotě místnosti (t. m. - 22 °C), 40, 50 a 60 °C.
Výsledky stanovení obsahu diacetátu vzorce
I a dibenzoátu vzorce II (viz tabulku).
Tabulka měsíce °C °C °c
t. m měsíců °C °C °C (I)
Diacetát
| 1 % | 94 * | 94 | % | 94 | % | 94 | % | 95 | % | 95 | % | 95 % | 92 | % | ||
| 0,01 % | 100 % | 90 | % | 87 | % | 48 | % | 95 | % | 83 | % | 55 % | 0 | % | ||
| 0,003 % | 99 % | 98 | % | 74 | % | 34 | % | 96 | % | 55 | % | 0 % | 0 | % | ||
| Dibenzoát | (II) | |||||||||||||||
| 1 % | 95 % | 98 | % | 104 | % | 100 | % | 104 | % | 105 | % | 104 % | 96 | % | ||
| 0,01 % | 95 % | 104 | % | 95 | % | 98 | % | 102 | % | 100 | % | 95 % | 105 | % | ||
| 0,003 % | 97 % | 105 | % | 104 | % | 96 | % | 104 | % | 105 | % | 95 % | 89 | % | ||
| P ř í p r | a v а В | |||||||||||||||
| Diacetát | (I) | |||||||||||||||
| 1 % | 98 % | 96 | % | 102 | % | 104 | % | 98 | % | 96 | % | 96 % | 94 | % | ||
| 0,01 % | 100 % | 84 | % | 73 | % | 70 | % | 100 | % | 77 | % | 50 % | 46 | % | ||
| 0,003 % | 99 % | 75 | % | 60 | % | 29 | % | 92 | % | 68 | % | . 23 % | 0 | % | ||
| Dibenzoát | (II) | |||||||||||||||
| 1 % | 99 Чк | 102 | % | 101 | % | 105 | % | 97 | % | 100 | % | 103 % | 104 | % | ||
| 0,01 % | 105 % | 102 | % | 99 | % | 98 | % | юз | % | 101 | % | 102 % | 95 | % | ||
| 3- | 0,003 % | 105 % | 103 | % | 102 | % | 100 | % | 99 | % | 96 | % | 95 % | 88 | % |
Claims (1)
- pSedmét vynálezuZpůsob výroby 1,3-dibenzoyloxy-17alfa-ethlnyl-7alfa-methyl-1,3,5(10)-estratrien-17beta-olu vzorce II, (II) vyznačující se tím, Že se 17alfa-ethinyl-7alfa-methyl-1,3>5(10)-estratrien-1,3,17beta-triol vzorce III (III) esterifikuje kyselinou benzoovou nebo derivátem této kyseliny.Severografia. n. p- zévod 7. Моя·.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782818164 DE2818164A1 (de) | 1978-04-21 | 1978-04-21 | 1,3-dibenzoesaeureester des 17alpha- ethinyl-7 alpha -methyl-1,3,5(10)-oestratrien- 1,3,17 beta -triols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203036B2 true CS203036B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=6037985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792363A CS203036B2 (en) | 1978-04-21 | 1979-04-06 | Process for preparing 1,3-dibenzoyloxy-17alpha-ethinyl-7alpha-methyl-1,3,5/10/-estatrien-17beta-ole |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259325A (cs) |
| EP (1) | EP0004898B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54141756A (cs) |
| AT (1) | AT366065B (cs) |
| AU (1) | AU521011B2 (cs) |
| CA (1) | CA1123426A (cs) |
| CS (1) | CS203036B2 (cs) |
| DD (1) | DD143077A5 (cs) |
| DE (2) | DE2818164A1 (cs) |
| DK (1) | DK153279A (cs) |
| ES (1) | ES479691A1 (cs) |
| GR (1) | GR73572B (cs) |
| HU (1) | HU179069B (cs) |
| IE (1) | IE48133B1 (cs) |
| IL (1) | IL57072A (cs) |
| SU (1) | SU843757A3 (cs) |
| YU (1) | YU78679A (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
| US5188835A (en) * | 1986-06-16 | 1993-02-23 | Kabi Pharmacia Ab | Intravaginal devices |
| DE69532894T2 (de) | 1994-11-22 | 2004-09-02 | Balance Pharmaceuticals, Inc., Pacific Palisades | Verfahren zur empfängnisverhütung |
| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
| US6660726B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| EP1622623A4 (en) * | 2003-04-11 | 2009-03-18 | Barr Lab Inc | METHOD FOR THE ADMINISTRATION OF ESTROGENIC AND TESTED |
| CA2601773A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| JP5357108B2 (ja) * | 2010-06-29 | 2013-12-04 | 大陽日酸株式会社 | バーナの燃焼方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2861086A (en) * | 1957-12-27 | 1958-11-18 | Searle & Co | 17-oxygenated estra-1, 3, 5(10)-triene-1, 3-diols, and the corresponding esters and ethers |
| US3024256A (en) * | 1961-02-20 | 1962-03-06 | Searle & Co | 16-substituted 1, 3-diacyloxyestra-1, 3, 5(10)-trien-17-ones |
| DE1240859B (de) * | 1963-11-09 | 1967-05-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Androstan-1alpha, 3alpha, 17beta-triol und seinen Estern |
| FR1580268A (cs) * | 1968-06-10 | 1969-09-05 | ||
| US3574197A (en) * | 1968-07-09 | 1971-04-06 | Schering Ag | Process of producing 1-hydroxy-7alpha-methyl-estradiol derivatives |
| NL7409498A (nl) * | 1973-07-13 | 1975-01-15 | Schering Ag | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met oestrogeenwerking. |
-
1978
- 1978-04-21 DE DE19782818164 patent/DE2818164A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-03-31 DE DE7979101000T patent/DE2962423D1/de not_active Expired
- 1979-03-31 EP EP79101000A patent/EP0004898B1/de not_active Expired
- 1979-04-03 YU YU00786/79A patent/YU78679A/xx unknown
- 1979-04-06 SU SU792745050A patent/SU843757A3/ru active
- 1979-04-06 CS CS792363A patent/CS203036B2/cs unknown
- 1979-04-07 GR GR58834A patent/GR73572B/el unknown
- 1979-04-10 US US06/028,744 patent/US4259325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-11 DK DK153279A patent/DK153279A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-15 IL IL57072A patent/IL57072A/xx unknown
- 1979-04-18 ES ES479691A patent/ES479691A1/es not_active Expired
- 1979-04-18 DD DD79212298A patent/DD143077A5/de unknown
- 1979-04-19 AT AT0296079A patent/AT366065B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-20 CA CA325,941A patent/CA1123426A/en not_active Expired
- 1979-04-20 JP JP4811179A patent/JPS54141756A/ja active Pending
- 1979-04-20 HU HU79SCHE676A patent/HU179069B/hu unknown
- 1979-04-23 AU AU46276/79A patent/AU521011B2/en not_active Ceased
- 1979-08-08 IE IE821/79A patent/IE48133B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU521011B2 (en) | 1982-03-11 |
| IE48133B1 (en) | 1984-10-03 |
| DD143077A5 (de) | 1980-07-30 |
| HU179069B (en) | 1982-08-28 |
| AU4627679A (en) | 1979-10-25 |
| AT366065B (de) | 1982-03-10 |
| SU843757A3 (ru) | 1981-06-30 |
| JPS54141756A (en) | 1979-11-05 |
| GR73572B (cs) | 1984-03-19 |
| DE2818164A1 (de) | 1979-10-31 |
| EP0004898A1 (de) | 1979-10-31 |
| CA1123426A (en) | 1982-05-11 |
| EP0004898B1 (de) | 1982-04-07 |
| US4259325A (en) | 1981-03-31 |
| ATA296079A (de) | 1981-07-15 |
| YU78679A (en) | 1983-02-28 |
| ES479691A1 (es) | 1979-08-01 |
| IE790821L (en) | 1979-10-21 |
| IL57072A0 (en) | 1979-07-25 |
| DK153279A (da) | 1979-10-22 |
| DE2962423D1 (en) | 1982-05-19 |
| IL57072A (en) | 1982-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203036B2 (en) | Process for preparing 1,3-dibenzoyloxy-17alpha-ethinyl-7alpha-methyl-1,3,5/10/-estatrien-17beta-ole | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| US4046914A (en) | Therapeutically active substituted saturated and mono-and polyunsaturated alkyl-glycerylethers | |
| US3159543A (en) | 3-cyclopentyl and cyclopentenyl ethers of estrone and derivatives thereof | |
| US3266991A (en) | Pharmaceutical preparations of 1-dehydro-testosterone undecyclenate | |
| US3170923A (en) | 17-tetrahydropyranylethers of delta4, 6-androstadienes | |
| US3591688A (en) | Method of preventing ovulation and composition therefor | |
| DE1276035B (de) | 4'-Monoester des Cymarols und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US3487155A (en) | Substituted estradiol alkyl ethers | |
| US3166473A (en) | New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol | |
| DK143757B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 16,16-disubstituerede 3-oxoandrostener | |
| DE1298993B (de) | 3-Oxo-8ª‡-17ª‰-hydroxy-17ª‡-aethinyl-oestr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| US3009858A (en) | 3-(beta-haloethyl) enolether of cortisone acetate | |
| US3294639A (en) | Treatment of inflammatory diseases | |
| US2868811A (en) | 3beta-acyloxy-17beta-hydroxy-17alpha-ethynyl-5-androstenes and androstanes and theirpreparation | |
| US3115440A (en) | 3-enolethers of free and esterified 17alpha-ethynyl-19-nortestosterone | |
| US3622670A (en) | Method of inducing ovulation | |
| US3511871A (en) | Glycyrrhetinic acid derivatives | |
| US3674817A (en) | Nitro-steroids and process for their preparation | |
| US3567713A (en) | Derivatives of 2alpha,3alpha-epithioandrostane and process for preparing them | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| US3282786A (en) | Novel 16alpha-ethynyl-19-nor-delta1, 3, 5(10)-androstatrienes | |
| US3716637A (en) | Pharmaceutical preparations | |
| US3586669A (en) | Orally active anti-estrogenic compounds | |
| JPS61503032A (ja) | 立体異性的に純粋な１７α−エチニル−エストラ−２−エン−１７β−オ−ルおよびその１７β−エステル、製造方法および用途 |