CS202269B1 - Process for preparing hydrochloride of alpha-d-propoxyphenone - Google Patents

Description

POPIS VYNÁLEZU K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ ČESKOSLOVENSKASOCIALISTICKÁREPUBLIKA( 19 ) 202269 dl) (B,)

ÚŘAD PRO VYNÁLEZY

A OBJEVY (61) (23) Výstavní priorita(22) Přihlášeno 27 06 78(21) (PV 4210—78) (51) Int. Cl.3C 07 C39/16,C 07 C 87/04 (40) Zveřejněno 30 04 80(45) Vydáno 30 04 82 (75) MICHALSKÝ JlRl RNDr., OLOMOUC,

Autor vynálezu STROJIL LADISLAV, TOVAČOV, KUHR IVO RNDr. CSc., HRUBÝ MILAN ing.,

FERENC MILAN RNDr., OLOMOUCa NĚMECEK OLDŘICH dr. ing. DrSc., PRAHA (54) Způsob výroby hydrochloridu a—d—propoxyfenu

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridua-d-propoxyfenu (l,2-difenyl-4-dimethylamino--3-methyl-2-propionyloxybutanu) reakcí bázes kyselinou chlorovodíkovou (A. Pohland, H. R.Sullivan, J. Am. Chem. Soc. 75, 4458, 1953;tamtéž 77, 3400, 1966; US pat. č. 2 728 779).«-d-Propoxyfen je významným analgetikem (A. Pohland, H. R. Sullivan, již citováno; R. R.Miller se sp., J. Am. Med. Assoc. 213, /6/, 996,1970). Jeho nejběžnější lékovou formou je hydro-chlorid a naftalen-2-sulfonan. Hydrochloridse běžně vyrábí a používá v klinické praxi podrůznými názvy.

Podle literárních údajů se hydrochloridα-d-propoxyfenu připravuje zaváděním suchéhoplynného chlorovodíku do roztoku izolovanébáze v etheru (A. Pohland, H. R. Sullivan,J. Am. Chem. Soc. 77, 3400, 1955). Přítomnostetheru při této metodě je nevýhodná nejen z hle-diska bezpečnosti práce a z hlediska ekono-mického, nýbrž i tím, že z prostředí etheru se pro-dukt vylučuje v rciikrokrystalické formě, kterázadržuje nadbytečný chlorovodík, zvyšujícíhygroskopičnost izolovaného hydrochloridua komplikující sušení.

Nově bylo zjištěno, že hydrochlorid «-d-pro-poxyfenu je možno připravovat ve vysokých vý-těžcích a ve vysokém stupni čistoty okyselenímroztoků báze «-d-propoxyfenu v toluenu rozto-kem chlorovodíku v alkoholech. Vzhledem k to- í.iu, že hydrochlorid «-d-propoxyfenu je v niž-ších alifatických alkoholech i v jejich směsíchs nepolárními rozpouštědly dobře rozpustný,je nutno alkohol spolu s nadbytečným chlorovodí-kem z reakčního prostředí oddestilovat ve forměazeotropní směsi s toluenem za sníženého tlakupři teplotách 40 až 50 °C. Po odstranění alkoholua zředění směsi bezvodým octanem ethylnatýmse hydrochlorid α-d-propoxyfenu vyloučí ve for-mě hrubých krystalů, které se snadno a bez po-tíží odsávají a rychle se suší.

Na základě těchto poznatků byl vypracovánzpůsob výroby hydrochloridu a-d-propoxyfenuneutralizací báze «-d-propoxyfenu chlorovo-díkem, podle vynálezu, jehož podstata spočíváv tom, že se na bázi «-d-propoxyfenu v nepo-lárním organickém rozpouštědle, například v aro-matickém uhlovodíku, s výhodou toluenu, působíroztokem chlorovodíku v alifatickém alkoholus 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v ethanolu,potom se za tlaku 2600 až 5400 Pa odstraníve formě azeotropní směsi s použitým nepolárnímorganickým rozpouštědlem alifatický alkoholspolu s přebytečným chlorovodíkem, při začínají-cí krystalizaci se destilace přeruší, přidá se 40až 60 % obj. octanu ethylnatého a krystalizacese dokončí ochlazením na teplotu pod 5 °C. Dále bylo zjištěno, že v prostředí s obsahem octanu ethylnatého se zvyšuje rozpustnost po- případě přítomné racemické formy hydrochlo-

Claims (2)

2 ridu α-propoxyfenu, takže získané substancehydrochloridu α-d-propoxyfenu se vyznačujívysokým stupněm optické čistoty. Dále bylo nalezeno, že výše popsaným způso-bem lze připravit vyhovující hydrochloridα-d-propoxyfenu i okyselením ethanolickýmroztokem chlorovodíku upravených toluenovýchroztoků surové báze «-d-propoxyfenu po acylacid-kafrsulfonanu a-d-l,2-difenyl-4-dimethyl-amino-3-methyl-2-butanolu angydridem kyselinypropionové a tak zkrátit syntézu hydrochloridu«-d-propoxyfenu o jeden stupeň, tj. o izolacibáze «-d-propoxyfenu. Zcela analogicky jako při přípravě hydro-chloridu a-d-propoxyfenu lze postupovat i přisyntéze hydrochloridu isomerního α-1-propoxy-fenu po acylaci hydrochloridu a-l-l,2-difenyl-4-dimethylamino-3-methyl-2-butanolu anhydri-dem kyseliny propionové. Technický pokrok dosažený způsobem podlevynálezu záleží ve zkrácení technologickéhopostupu, zvýšení výtěžků a kvality produktu,v úspoře materiálu, energií a živé práce a ve zvý-šení bezpečnosti práce. Následující příklady provedení způsob podlevynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezují.Příklady provedení Příklad 1 20,0 g báze α-d-propoxyfenu vyhovující kvalityse rozpustí ve 200 ml toluenu, roztok se přefiltru-je a filtrát se za míchání okyselí 12 ml 25% rozto-ku chlorovodíku v ethanolu. Směs se vyhřejena 40 °C a za sníženého tlaku 2600 až 5400 Pase oddestiluje azeotropní směs ethanolu a toluenu(20 až 40 ml). Jakmile začne krystalizace hydro-chloridu; destilace se přeruší a ke krystalickésuspenzi se přidá 80 ml bezvodého octanu ethyl-natého. Směs se míchá 1 hodinu při 40 °C, pakse ochladí na 0 °C a při uvedené teplotě se míchá PŘEDMÉT

1. Způsob výroby hydrochloridu a-d-propo-xyfenu neutralizací báze a-d-propoxyfenuchlorovodíkem, vyznačující se tím, že se na bá-zi «-d-propoxyfenu v nepolárním organickémrozpouštědle, například v aromatickém uhlo-vodíku, s výhodou toluenu, působí roztokemchlorovodíku v alifatickém alkoholu s 1 až 4atomy uhlíku, s výhodou v ethanolu, potomse za tlaku 2600 až 5400 Pa odstraní ve forměazeotropní směsi s použitým nepolárním orga-nickým rozpouštědlem alifatický alkohol s pře- dáte 5 hodin. Produkt se ostře odsaje, promyje20 ml octanu ethylnatého a vysuší při 80 °Cdo konstantní hmotnosti. Výtěžek 19,5 až 20,2g (88,0 až 91,2 % teorie), t.t. 164 až 166 °C(kapilára). («)20 = + 55,2° (C 1,0; voda).Příklad 2 Do tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, dělicínálevkou, zpětným chladičem a teploměremse postupně vnese 40 g d-kafrsulfonanu a-d-1,2--difenyl-4-dimethylamino-3-methyl-2-butanolu(připraveného zkráceným postupem podle čs.autorského osvědčení č. 193 315), 200 ml to-luenu, 24 ml anhydridu kyseliny propinové a 10ml triethylaminu. Směs se vyhřeje k mírnému va-ru a po vytvoření čirého roztoku (asi po 30 minu-tách) se udržuje pod refluxem 24 hodin. Potomse k reakční směsi za intenzivního chlazení vo-dou přidá 400 mi studené vody a v průběhuasi 30 minut se přikape za stálého míchánía chlazení 70 ml zředěného vodného amoniaku(1:1). Směs se dále míchá 1 hodinu, fáze se oddě-lí a toluenová vrstva, která obsahuje báziα-d-propoxyfenu, se promyje 3X po 100 mlvody. Promytý roztok se vysuší nad 5 g bezvodéhosíranu sodného, rozmíchá se 2 g aktivního uhlía zfiltruje. Čirý nažloutlý filtrát se za mícháníopatrně okyselí 15 ml 25% roztoku chlorovo-díku v ethanolu na pH 1 a směs se vyhřejena 40 až 50 °C a za sníženého 2600 až 5400 Pase oddestiluje 20 až 40 ml směsi ethanolu a to-luenu. Po zahájení krystalizace se ke směsi při-dá 80 ml octanu ethylnatého, krystalická suspenzese zvolna vychladí na 0 °C a při uvedené teplotěse míchá 5 hodin. Způsob izolace a sušení krysta-lického hydrochloridu α-d-propoxyfenu je stejnýjako v předcházejícím příkladu. Výtěžek 23,5 až24,5 g (81,0 až 84,5 % teorie, vztaženo na nása-du d-kafrsulfonanu a-d-l,2-difenyl-4-dimethyl-amino-3-methyl-2-butanolu). T.t. 163 až 166 °C(kapilára), (α)2θ = -I- 54,5° (C 1,0; voda). Y N A L E Z U bytečným chlorovodíkem, při začínající kry-stalizaci se destilace přeruší, přidá se 40 až60 % obj. octanu ethylnatého a krystalizacese dokončí ochlazením na teplotu pod 5 °C.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že sejako výchozí báze α-d-propoxyfenu používásurového produktu, obsaženého ve vysušenémtoluenovém roztoku po acylaci d-kafrsulfona-nu a-d-l,2-difenyl-4-dimethylamino-3-met-hyl-2-butanolu anhydridem kyseliny propi-onové a po alkalizaci reakční směsi.