CS202214B1 - l-CyklopentyIkarbamoyl-2- (4-pentoxybe nzoyl) -6-amino-8-hydroxy-4-oxo-5,7-diazaspi- ro[2.5]okta-5,7-dien a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález se týká l-cyklopentyl-2-(4-pento- xybenzoy 1) -6-amino-8-hydr oxy-4-oxo-5,7-dia- zaspiro[2.5]okta-5,7-dienu vzorce I a způsobu jeho přípravy Látka vzorce I ovlivňuje příznivě dobu života pokusných zvířat s některými trans- plantovatelnými nádory. Např. u myší kmene H s nádorem S 37, kterým byla látka aplikována per os kontinuálně po dobu 10 dní, počínaje 3 dnem implantace, při denní dávce 100 mg/kg, došlo k prodloužení doby života zvířat o 33 %; u krys Wistar s Yoshi- dovým ascitickým sarkomem došlo, při stejném dávkování a 6. denní per os aplikaci látky počínaje 2. dnem od implantace nádoru, k prodloužení doby života zvířat o 22 %. Podle vynálezu se látka vzorce I připraví tak, že se o sobě známý diethylester kyseliny 3- (4-pentoxybenzoyl j -2-methoxykarbo- nylcyklopropan-l,l-dikarboxylové kondensu- je minimálně s jedním ekvivalentem guani- ůinu v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, výhodně natriummethylátu, v methanolu, načež se získaný 1-methoxykarbonyl 2

Description

Vynález se týká l-cyklopentyl-2-(4-pentoxybenzoy 1) -6-amino-8-hydr oxy-4-oxo-5,7-diazaspiro[2.5]okta-5,7-dienu vzorce I a způsobu jeho přípravy

Látka vzorce I ovlivňuje příznivě dobu života pokusných zvířat s některými transplantovatelnými nádory. Např. u myší kmene H s nádorem S 37, kterým byla látka aplikována per os kontinuálně po dobu 10 dní, počínaje 3 dnem implantace, při denní dávce 100 mg/kg, došlo k prodloužení doby života zvířat o 33 %; u krys Wistar s Yoshidovým ascitickým sarkomem došlo, při stejném dávkování a 6. denní per os aplikaci látky počínaje 2. dnem od implantace nádoru, k prodloužení doby života zvířat o 22 %.

Podle vynálezu se látka vzorce I připraví tak, že se o sobě známý diethylester kyseliny 3- (4-pentoxybenzoyl j -2-methoxykarbonylcyklopropan-l,l-dikarboxylové kondensuje minimálně s jedním ekvivalentem guaniůinu v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, výhodně natriummethylátu, v methanolu, načež se získaný 1-methoxykarbonyl2

2- (4-pentoxybenzoyl) -6-imino-4,8-dioxo-5,7diazaspiro[ 2.5] oktan vzorce II alkalicky zmýdelní, volná kyselina odpovídající látce vzorce II se reakcí s N,N'-karbonyldiimidazolem převede v imidazolid kyseliny, a ten se kondensuje, bez isolace, s cyklopentylaminem.

Zpracování reakční směsi obsahující látku vzorce II provede se běžným způsobem, včetně užití sloupcové chromatografie na silikagelu ve fázi čištění citovaného surového produktu. Zmýdelnění methylesteru vzorce II na l-karboxy-2- (4-pentoxybenzoyl )6-imino-4,8-dioxo-5,7-diazaspiro [ 2.5 ] oktan se výhodně provede reakcí s přebytečným 1 M NaOH při teplotě 20 °C. Reakce posléze uvedené kyseliny s N,N'-karbonyldiimidazolem sě účelně provede v prostředí dimethylformamidu, načež k roztoku vzniklého imidazolidu kyseliny se přidá, při teplotě 20 °C, přebytečný cyklopentylamin. Látka vzorce I se z reakční směsi isoluje běžným způsobem a čistí se krystalisací.

Struktura látek vzorce I á II byla potvrzena pomocí spektrální analysy.

HO I II

N—c CH-COOCHa II / \/

HN=C C \ / \ f

N-C CH—CO-</JYoc_sH„

H 0

202 214

202 214 ' 3

Další podrobnosti způsobu přípravy látky vzorce I vyplývají z příkladu provedení, ve kterém jsou údaje teploty udávány ve °C.

Příklad provedení l-Methoxykarbonyl-2- (4-pentoxybenzoyl) -6amino-4,8-dioxo-5,7-diazaspiro [ 2.5 ] oktan

K roztoku 1,08 g (0,047 mol] sodíku ve 150 ml methanolu byly přidány 2,23 g (0,023 mol) hydrochloridu guanidinu a ku směsi přilit roztok 10 g (0,023 mol] diethylestheru kyseliny 3-(4-pentoxybenzoyl )-2-methoxykarbonylcyklopropan-l,l-dikarboxylové v 80 ml methanolu. Reakční směs byla refluxována 19 h pod uzávěrem s KOH, zředěna 270 ml methanolu a za horka zfiltrována spolu s aktivním uhlím. Filtrát byl zbaven rozpouštědla destilací za vakua vodní vývěvy. Odparek byl rozpuštěn v 10 ml methanolu, roztok zředěn 900 ml etheru a po 2 h stání směsi při 0° byl vyloučený produkt odsát, pak krátce zavařen s 30 ml směsi chloroformu s methanolem. Nerozpuštěný podíl byl odsát a filtrát odpařen do sucha za vakua vodní vývěvy. Odparek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu, za užití směsi chloroformu s methanolem, resp. methanolu pro vymytí koncových frakcí, jako elučního činidla. Spojením odpovídajících jednotných frakcí (3,5 g, 38 °/o) byl získán produkt, který po krystalisaci z vodného methanolu zahříváním nad 200° zvolna tmavne, aniž by roztál.

l-Karboxy-2- (4-pentoxybenzoyl j -6-imino-4,8dioxo-5,7-diazášpiro [2.5] oktan

3,7 g (0,009 mol] látky vzorce II bylo rozpuštěno v 75 ml 1 M NaOH při 20° a reakční směs odstavena 2 h při této teplotě. Roztok byl zfiltrován a okyselen zředěnou kyselinou solnou na kongo. Po 2 dnech stání při 0° byla vyloučená látka odsáta, rozpuštěna v 25 ml dimethylformamidu, roztok zředěn 25 ml vody a po 3 h stání při teplotě 0° byl vyloučený produkt odsát; (3,4 g); po překrystalisování z vodného dimethylformamidu taje při 252 až 253°.

l-Cyklopentylkarbamoyl-2- (4-pentoxybenzoyl ] -6-amino-8-hydroxy-4-oxo-5,7-diazaspiro [ 2.5 ] okta-5,7-dien

K roztoku 1,14 g (0,003 mol) výše uvedené kyseliny ve 30 ml dimethylformamidu bylo při teplotě 20° přidáno 0,54 g (0,003 mol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a po 2 h stání, při téže teplotě, za vyloučení vzdušné vlhkosti bylo přidáno 0,6 ml (0,007 mol) cyklopentylaminu. Po 6 dnech stání směsi při 20° bylo rozpouštědlo oddestilováno za vakua vodní vývěvy. Viskosní odparek byl rozmíchán s 15 ml vody, směs odstavena přes noc při teplotě 3° a vyloučený produkt byl odsát. Po opakované krystalisaci takto získaného surového produktu ze směsi chloroformu s methanolem byla získána čistá látka t. t. 275 až 277°.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. l-Cyklopentylkarbamoyl-2- (4-pentoxybenzoyl ) -6-amino-8-hydroxy-4-oxo-5,7-diazaspiro [ 2.5 ]okta-5,7-dien vzorce I

2. Způsob výroby látky vzorce I vyznačující se tím, že se o sobě známý diethylester kyseliny 3- (4-pentoxybenzoyl) -2-methoxykarbonylcyklopropan-l,l-dikarboxylové kondensuje minimálně s jedním ekvivalentem guanidinu v přítomností alkoholátu alkalického kovu, výhodně natriummethylátu, ve vroucím methanolu, načež se získaný 1-methoxykarbonyl-2- (4-pentoxybenzoyl )-6-imino-4,8-dioxo-5,7-diazaspiro[ 2.5 ]oktan vzorce

II alkalicky zmýdelní, volná kyselina odpovídající látce vzorce II se reakcí s N,N'-karbonyldiimidazolem převede v imidazolid kyseliny, a ten se kondensuje, bez isolace, s cyklopentylaminem / \/^0H HN=C G.

\ /\

N—G CHC00CH₃ ·^β0_<ζ₌/ ^0GS^H<1