CS202000B1 - Method of preparing ester of piperazinoalkanol of dibenzo/b,f/thiepine serie - Google Patents
Method of preparing ester of piperazinoalkanol of dibenzo/b,f/thiepine serie Download PDFInfo
- Publication number
- CS202000B1 CS202000B1 CS441879A CS441879A CS202000B1 CS 202000 B1 CS202000 B1 CS 202000B1 CS 441879 A CS441879 A CS 441879A CS 441879 A CS441879 A CS 441879A CS 202000 B1 CS202000 B1 CS 202000B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- thiepine
- piperazinoalkanol
- dibenzo
- serie
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- BKJXKXQZMXMDNZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCCN1CCNCC1 BKJXKXQZMXMDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 3-decanoyloxypropyl Chemical group 0.000 claims description 2
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQOCWPHRUQRXEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(CCCO)CC1 HQOCWPHRUQRXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUVSVBSQNAUQJU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-methylsulfanyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl)piperazin-1-yl]propyl decanoate Chemical compound C1CN(CCCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1C1C2=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1 SUVSVBSQNAUQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYTXMPYTNJIMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-decanoylpiperazin-1-yl)propyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCCN1CCN(C(=O)CCCCCCCCC)CC1 FMYTXMPYTNJIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036988 Cyclin-dependent kinase 2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy esteru piperazinoalkanolu dibénzo (b, f)thíepimové řady vzorce I, na dvěma způsoby, přičemž při obou je výchozí látkou aminoalkohol vzorce II,
w\_yN(CH^ ooq(CH«,eCH*
tj. 10-/4-(3-dekianoyloxypropyl)piperazino/8-methylthio-l 0, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu, známého pod pracovním názvem „oxyprothepindekanoát“. Tento ester je vysoce účinným depotním neuroleptikem, jehož jediná intramuskulární dávka 25 mg zabrání relapsu psychotického procesu u schizofreniků na dobu 2 až 4 týdnů (Dlabač A., Kazdová E., Activ. Nerv. Super. 16, 166, 1974; Ceskoslov. Fysiol. 23, 336, 1974; Molčan J. a spol.,
11. kongres CINP, Vídeň, červenec 1978, souhrny str. 50; Švestka J. a spol., tamtéž str. 455). Je to tedy látka značného therapeutického i technického významu.
Příprava esteru vzorce I byla zatím popsáoznačovaný jako „oxyprothepin“. Při prvním postupu se oxyprothepin vzorce II esterifikuje působením dekanoylchloridu v chloroformu (Jílek J. O. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 1190, 1973). Nověji bylo zjištěno, že tato reakce je provázena nežádoucí vedlejší reakcí, jejímiž produkty jsou 10chlor-8-methylthio-lO, 11-dihydrodibenzo (b, f)thiepin yzorce III
2Q2QQQ a dále l-dekanoyl-4-(3-dekanoyloxypropyl) piperazin (Červená I. a. spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 3437, 1976). Druhý postup spočívá v esterifikaci oxyprothepinu vzorce II volnou kyselinou děkanovou ve vroucím xylenu za odstraňování reakcí vzniklé vody destilací azeotropu xylenu s vodou (Červená I. a spol., citováno). Tento druhý způsob je výhodnější, avšak nutnost použití poměrně vysoké reakční teploty a delší doby vede k produktu zabarvenému a znečištěnému, který vyžaduje dosti náročné čištění.
Nyní bylo zjištěno, že ester vzorce I lze výhodně připravit substituční reakcí chloridu vzorce III (Pelz K. a spol,, Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1895, 1968) s l-(3-dekanoyloxypropyljpiperazinem vzorce IV,
ΛΛ (IV) jehož -příprava byla v literatuře popsána (Červená I. a spol., citováno). Tento způsob přípravy esteru vzorce I je předmětem předloženého vynálezu. Uvedenou substituční reakci lze provést za různých podmínek (ekvivalent nebo nejméně 100 % přebytek aminu vzorce IV, různá rozpouštědla, reakční teploty, použití alkalických uhličitanů jako kondensačních látek atd.), avšak nejvýhodnější variantou je reakce chloridu vzorce III s nejméně 100 % přebytkem aminu vzorce IV ve vroucím chloroformu. Tato varianta je popsána v příkladu provedení.
Oxyprothepindekanoát vzorce I je viskosní olejovitá. kapalina, jejíž homogenita je definována chromatografii na tenkých vrstvách kysličníku hlinitého nebo silikagelu a dále spektrálními metodami. Neutralisací kyselinami poskytuje krystalické soli, které jsou charakterisovány teplotami tání. Tak např· neutralisací kyselinou oxalovou poskytuje jednak monooxalát tající při 136 °C a krystalující z vodného ethanolu, a dále bis(hydrogenoxalát) s t. t. 173 až 175 °C, krystalující rovněž z vodného ethanolu. Čištění esteru vzorce I spočívá jednak v chromatografii na sloupcích kysličníku hlinitého, jednak v převedení na právě uvedené soli, jejich vyčištění krystalisací a potom uvolnění .čistě base alkalisací. Léková forma je roztok Čisté base vzorce I v rostlinném oleji nebo jiném — pokud možno nej stabilnějším olejovitém triglyceridu.
Příklad provedení
Směs 23 g 10-chlor-8-methylťhio-10,lldihydrodiibenzo(b,f)thiepinu vzorce III, 48 g l~(3-dekanoyloxypropyl)piperazinu vzorce IV a 30 ml chloroformu se vaří 7 hodin pod zpětným chladičem. Směs se potom zředí .500 ml benzenu, roztok se rychle promyje ledově chladným 10 % roztokem hydroxidu sodného a vodou. Vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se chromatografuje na sloupci 1,4 kg kysličníku hlinitého (aktivita II). Prvními podíly benzenu se vymyje 1,5 g nejméně polární komponenty, kterou je 2methylthiodibenzo(b,f)thíepin. Při pokračování eluce benzenem se vymyje 14 g (32 %) homogenního 10-/4-(3-dekanoyloxypropyl) piper azino/-8-methylthio-10, 11 -dihydrodibenzoi(b,f)thiepinu vzorce I, který lze charakterisovat převedením buď na monooxalát s t. t. 136 °C (vodný ethanol) nebo bis(hydrogenoxalát) s 1.1.173 až 175 °C (vodný ethanol).
Claims (2)
- • PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy esteru piperazinoalkanolu dibenzo(b,f)thiepinové řády vzorce I, (III) sch3 podrobí substituční reakci s l-(3-dekanoyloxypropyljpiperazinem vzorce IV (CHgJjOCO (,CHg)g CH$ (IV) ’ XojjaawiT tj. 10-/4-(3-dekanoyloxypropyl) piperazino/-8-metihylthio-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu, vyznačující se tím, že se 10-chlor-8-methylthio-l 0, 11 -dihydrodibenzo (b, f) thiepin vzorce III '
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že k substituční reakci se použije nejméně 100 % přebytku látky vzorce IV a reakce se provádí ve vroucím chloroformu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS441879A CS202000B1 (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Method of preparing ester of piperazinoalkanol of dibenzo/b,f/thiepine serie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS441879A CS202000B1 (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Method of preparing ester of piperazinoalkanol of dibenzo/b,f/thiepine serie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202000B1 true CS202000B1 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=5386880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS441879A CS202000B1 (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Method of preparing ester of piperazinoalkanol of dibenzo/b,f/thiepine serie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202000B1 (cs) |
-
1979
- 1979-06-27 CS CS441879A patent/CS202000B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63229B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| Berger et al. | Synthesis and receptor affinities of some conformationally restricted analogs of the dopamine D1 selective ligand (5R)-8-chloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3-benzazepin-7-ol | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI63571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| FR2670491A1 (fr) | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| NO764299L (cs) | ||
| US4129565A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| Mokrosz et al. | Structure-activity relationship studies of central nervous system agents. 13.4-[3-(Benzotriazol-1-yl) propyl]-1-(2-methoxyphenyl) piperazine, a new putative 5-HT1A receptor antagonist, and its analogs | |
| US4243805A (en) | 3 Fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo-(bf) thiepins and method for the preparation thereof | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| US3309370A (en) | Bicycloalkyl piperazine derivatives and process | |
| CS202000B1 (en) | Method of preparing ester of piperazinoalkanol of dibenzo/b,f/thiepine serie | |
| LT4035B (en) | Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation | |
| EP0233291B1 (en) | 2-arylbenzothiazine derivatives | |
| DK143105B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera | |
| US3325497A (en) | Cycloheptatrienylpiperazines | |
| DK172306B1 (da) | Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater | |
| US4334070A (en) | Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
| McKay et al. | Amino Acids. VIII. 2-Thiazoline and Δ2-Dihydro-1, 3-thiazine Derivatives of ι-Amino Acids | |
| CS201999B1 (cs) | Způsob přípravy esteru piperazinoalkanolu dibenzo(b,f)thiepinové řady | |
| JPH0657709B2 (ja) | モルホリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4349678A (en) | Octahydro-2-methyl-isoquinoline-6,8-dione | |
| US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
| DE2217420A1 (de) | N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US4678788A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof |