CS201999B1 - Způsob přípravy esteru piperazinoalkanolu dibenzo(b,f)thiepinové řady - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy esteru piperazinoalkanolu dibenzo{b,f)thiepinové řady vzorce I,

tj. 10-/4-(3-dekanoyloxypropyl) piperazino/8-methylthio-10, 11-díhydrodibenzo (b, f) thiepinu, známého pod pracovním názvem „oxyprothepindekanoát“. Tento ester je vysoce účinným depotním neuroleptikem, jehož jediná intramuskulární dávka 25 mg zabrání relapsu psychotického procesu u schizofreniků na dobu 2 až 4 týdnů (Dlabač A., Kazdová E., Activ. Nerv. Super. 16, 166, 1974; Cesk. Fysiol. 23, 336, 1974; Molčan J. a spol., 11. kongres CINP, Vídeň, červenec 1978, souhrny str. 50; Švestka J. a spol., tamtéž str. 455). Je to tedy látka značného therapeutického i technického významu.

Příprava esteru vzorce I byla zatím popsána dvěma způsoby, přičemž při obou je výchozí látkou aminoalkohol vzorce II,

označovaný jako „oxyprothepin“. Při prvním postupu se oxyprothepin vzorce II estěrifikuje působením dekanoylohloridu v chloroformu (Jílek J. O. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 1190, 1973). Nověji bylo zjištěno, že tato reakce je provázena nežádoucí vedlejší reakcí, jejímiž produkty jsou 10chlor-8-methylthio-10, 11-díhydrodibenzo (b, f) thiepin a l-dekanoyl-4-(3-dekanoyloxypropyl)piperazin (Červená I. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 3437, 1976). Druhý postup spočívá v esterifikaci oxyprothepinu vzorce II volnou kyselinou děkanovou ve vroucím xylenu za odstraňování reakcí vzniklé vody destilací azeotropu xylenu s vodou (Červená I. a spol., citováno). Tento druhý způsob je výhodnější, avšak nutnost použití poměrně vysoké reakční teploty a delší doby vede k produktu zabarvenému a znečištěnému, který vyžaduje dosti náročnou rafinaci.

Nyní bylo zjištěno, že ester vzorce I lze výhodně připravit estěrifikací oxyprothepinu vzorce II kyselinou děkanovou za přítomnosti Ν,Ν’-karbonyldnmidazolu jako kondensačního činidla. Reakce se provádí s výhodou v dichlormethanu při teplotě místnosti, tj. za podmínek velice mírných. Důsledkem je získání produktu daleko čistšího a jednotnějšího než při dříve popsaných postupech. Způsob přípravy esteru vzorce I tímto novým postupem je předmětem předloženého vynálezu a je popsán v příkladu provedení.

Oxyprothepindekanoát vzorce I je viskosní olejovitá kapalina, jejíž homogenita je definována chromatografií na tenkých vrstvách kysličníku hlinitého nebo silikagelu a dále spektrálními metodami. Neutralisací kyselinami poskytuje krystalické soli, které jsou charakterisovány teplotami tání. Tak např. neutralisací kyselinou oxalovou poskytuje jednak mono-oxalát tající při 136 °C a krystalující z vodného ethanolu, a dále bis(hydrogenoxalát) s t. t. 173 až 175 °C, krystalující rovněž z vodného ethanolu. Čištění esteru vzorce I spočívá jednak v chromatografií na sloupcích, kysličníku hlinitého, jednak v převedení na právě uvedené soli, jejich vyčištění krystalisací a potom uvolnění čisté base šetrnou alkalisací. Léková forma je roztok čisté base vzorce I v rostlinném oleji nebo jiném — pokud možno nejstabilnějším olejovitém triglyceridu. '

Příklad provedení

K roztoku 14 g N,N’-karbonyldiimidazolu ve 150 ml dichlorm ethanu se za míchání a v dusíkové atmosféře zvolna přikape roztok 13 g děkanové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se k ní za míchání přikape roztok 30 g 10-/4-(3-hydroxypropyl) piperazino/-8-methylthio-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu vzorce II v 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, ponechá v klidu 16 hodin, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v benzenu. Roztok se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a znovu odpaří. Zbytek (37,4 g) se rozpustí v benzenu a chromatografuje na koloně 1 kg kysličníku hlinitého (aktivita II). Eluci benzenem se získá 26 g (63 %) jednotného 10-/4-(3-dekanoyloxypropyl)piperazino/8-methylthio-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu vzorce I, který lze charakterisovat převedením buď na mono-oxalát s t. t. 136 °C (vodný ethanol) nebo bis (hydrogenoxalát) s t. t. 173 až 175 °C (vodný ethanol).

Claims (1)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   Způsob přípravy esteru piperazinoalkanolu dibenzoi(b,f)thiepinové řady vzorce I, tj. 10-/4-(3-dekanoyloxypropyl) piperazino/8-methylthio-10, 11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinu, reakcí aminoalkoholu vzorce II, (II) označovaného jako „oxyprothepin“, s kyselinou děkanovou vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti nejméně ekvivalentního množství karbonyldiimidazolu v dichlormethanu při teplotě místnosti.