CS200458B2 - Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů - Google Patents
Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200458B2 CS200458B2 CS774126A CS412677A CS200458B2 CS 200458 B2 CS200458 B2 CS 200458B2 CS 774126 A CS774126 A CS 774126A CS 412677 A CS412677 A CS 412677A CS 200458 B2 CS200458 B2 CS 200458B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- yloxy
- tetrahydropyran
- solution
- trans
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNXPDYJGFDMQSY-SIYKVTCMSA-N 7-[(1S,2S)-2-(6-methoxyhexyl)cyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)heptanoic acid Chemical compound O1C(CCCC1)OC(C(=O)O)CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCOC QNXPDYJGFDMQSY-SIYKVTCMSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R znamená vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
W značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,
Z značí jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, n představuje celé číslo od 0 do 2, m představuje celé číslo od 0 do 4 a
THP znamená 2-tetrahydropyranyl.
Vynálea se týká způsobu výroby výchozích látek pro analoga prostaglandinů obecného vzorce II
kde
W, THP, Z, R, n a m mají shora uvedený význam a vyznačuje se tím, že se neché reagovat sloučenina obecného vzorce III
kde
THP, Z, R, n a m mají shora uvedený význam, s ylidem vzorce (CgH5)3P = CH - CH2CH2CH2 - COOH a popřípadě se postupně redukuje takto vzniklý produkt, aby se získala sloučenina obecného vzorce II, kde n, m, R a Z mají výše uvedený význam a W značí jednoduchou vazbu.
Jak je ukázáno na reakčním schématu A,přeměna VIII—»IX je způsobena reakcí s (4-karbohydroxy-n-butyl)trifenylsulfoxidem při teplotě místnosti nejméně za 2 hodiny. Směs se potom okyselí například vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom se extrahuje ethylacetátem, odpaří a zahustí.
V souvislosti s reakčním schématem B přeměna XIII—»XIV je analogická jako VIII—»IX v reakčním schématu A.
Reakční schéma A ,
IX
Reakční schéma B
Příklad 1 (Výchozí látka)
Roztok 310 mg (0,71 mmolu) y~laktonu 2-f5o(-hydroxy-3«(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3ít-/tetrahydropyran-2-yloxy/-7-oxa-trans-1 -okten-1 -yl)cyklopent-1«t-yi] octové kyseliny v 5 ml suchého toluenu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K tomuto chladnému roztoku.se přikape 1,5 ml 20% diisobutylaluminumhydridu v n-hexanu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nikdy nepřestoupí asi -65 °C (15 minut). Po dalších 45 minutách míchání při -78 °C se přidává bezvodý methanol, dokud není vývoj plynu ukončen a reakční smšs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se spojí se 100 ml etheru, promyje 50% roztokem vínanu sodnodraselného (4x20 ml), vysuší (MgSQ^ a odpaří. Získá se 290 mg (93 %) y-hemiacetalu 2-[5<<-hydroxy-3(<-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2(J-(3<4-/tetrahydropyran-2-yloxy/-7~oxa-trans-1 -okten-1 -yl)cyklopent-1 -yl] acetaldehydu.
Příklad 2
K roztoku 870 mg (2,0 mmolů) (4-karbohydroxy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromidu v atmosféře suchého dusíku, v 5,0 ml suchého dimetylsulfoxidu se přidají 2,0 ml (4,4 mmolů) 2,2 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape 290 mg (0,66 mmolu)jMiemiacetátu 2-[5<í-hydroxy-3<X.“(tetrahydropyran-2-yloxy)“ -2/3-( 3á.-/tetr ahydropyran-2-yloxy/-7-oxa-trans-1 -okten-1 ~yl )-cyklopent.~ Icí-ylJ acetaldehydu ve 3,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 20 minut. Po dalších 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do ledové vody. Bazický vodný roztok se dvakrát promyje ethylacetátem (20 ml) a okyselí přibližně na pH 3 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml) a spojené organické extrakty se jednou promyjí vodou (10 ml), vysuší (MgSO^) a odpaří na pevný zbytek o hmotnosti 784 mg. Tento pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Po odstranění nečistot s velkým Rf se získá 225 mg (66 %) 9ýí-hydroxy-11d.,15«6-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-ciS5-trans-13-prostadienové kyseliny.
NMR spektrum (CDCl^) vykazuje multiplet (variabilní) při 5,84 až 6,38§”(2H) pro -OH protony, multiplet při 5,27 až 5,68<J(4H) pro olefinické protony, multiplet při 4,52 až 4,84 <?(2H) pro acetalové protony, singlet při 3,34 Sí.3H) pro methyletherové protony a multiplety při 3,25 až 4,35 Š (9H) a 1 ,20 až 2,72J(28H) pro zbývající protony.
Příklad 3 (Výchozí látka)
Roztok 575 mg (1,28 mmolu) surového y-laktonu 2-[54-hydroxy-34-tetrahydropyran-2-yloxy)-2p-(34-/tetrahydropyran-2~yloxy/-7-oxa-trans-1-nonen-1-yl)cyklQpent~1<<-yl]octové kyseliny v 5,75 ml suchého toluenu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K tomuto ochlazenému roztoku se přikape 1,8 ml 20% diisobutylaluminumhydridu v n-hexanu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nikdy nepřestoupí -65 °C (15 minut). Po další 1 hodině míchání při -78 °C se přidává bezvodý methanol, dokud se nepřestane vyvíjet plyn a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se spojí s 50 ml etheru, promyje 50% roztokem vinanu sodno-draselného (4x10 ml), vysuší (MgSO^) a odpaří. Získá se 458 mg (80 %) y-hemiaoetálu 2-[54-hydroxy-3í(-(tetrahydropyran-2~yloxy)-2p-(34-/tetrahydropyran-2-yloxy/-7-oxa-trans-1-nonen-1-yl)cyklopent-1-yl} ao e taldehydu.
Přiklad4
K roztoku 1 330 mg (3,0 mmolů) (4-karbohydroxy-n-butyl)trifenylfosfoniumboramidu v atmosféře suchého dusíku v 6 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 3,4 ml (6,8 mmolů) 2,0 11 roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 454 mg (1,0 mmolu) surového y--hemiacetalu 2- [5«í-hydroxy-34-( tetrahydro pyran-2-yloxy )-2p-( 34-/tetrahydropyran-2-yloxy/-7-oxa-trans-1-nonen-1 -yl) cyklopent-W-yl] acetaldehydu ve 3,0 ml suchého sulfoxidu během doby 20 minut. Po 2hodinovém mícháni při teplotě místnosti se reakční směs vylije do ledové vody. Bazický vodný roztok se promyje dvakrát ethylacetátem (30 ml) a okyselí na asi pH 3 pomocí 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem (4x25 ml) a spojené organické extrakty se jednou promyjí vodou (25 ml), vysuší (MgSO^) a odpaří na pevný zbytek o hmotnos ti 900 mg. Tento pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Po odstranění nečistot o velkém Rf se shromážgdí 290 mg (54 %) 9/-hydroxy-114,15«(-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-<J“homo-prostadiendvé kyseliny.
NMR spektrum (CDCl^) vykazuje multiplet (variabilní) při 6,2 až 6,6 J(2H) pro -OH protony, multiplet při 5,3 až 5,7δ(4Η) pro olefinické protony, multiplet při 4,6 až 4,9 $ (2H) pro acetalové protony, kvartet při 3,5^ (2H) pro ethyletherické protony a multiplety při 3,3 až 4,4 JOH) a 1 ,0 až 2,6 δ(31Η) pro zbývající protony.
Příklad .5 (Výchozí látka)
Roztok 880 mg (2,01 mmolů) surového y-laktonu 2-£54-hydroxy-3X-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2P-(3řt-/tetrahydropyran-2-yloxy/-6-oxa-trans-1-okten-1-yl) cyklopent-1nt-yl]oetové kyseliny v 8,8 ml suchého toluenu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K tomuto ochlazenému roztoku se přikapou 3 ml 20% diisobutylaluminumhydridu v n-hexanu takovou rychlostí, že vnitřní teploty nikdy nevystoupí asi na -65 °C (15 minut.). Po dalších 20 minutách míchání při -78 se přidává bezvodý methanol, dokud neustane vývoj plynu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se spojí se 100 ml etheru, promyje 50% roztokem vinanu sodno-draselného (4x10 ml), suší (MgSO^) a odpařením se získá 654 mg y-hemiaoetalu 2-[5/-hydroxy-34-(tetrahydropyr'an-2-yloxy)-2p-(34-/tetrahydropyran-2-yloxy/-6-oxa-trans-1-okten-1-yl)cyklopent-1-yl] acetaldehydu.
Příklad 6
K roztoku 2 600 mg (6,0 mmolů) (4-karbohydroxy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromidu v atmosféře suchého dusíku v 6 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 6,0 ml (12,0 mmolů) 2,0 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 660 mg (1,5 mmolu) surového ^-hemiacetalu 2-[54-hydroxy-3nt-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2p-(34-/tetrahydropyran-2-yloxy/-6-oxa-trans-1-okten-1 -yl) cyklopent-lei -yl] acet aldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 20 minut. Po dalších 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led a vodu. Bazický vodný roztok se promyje dvakrát ethylacetátem (100 ml) a okyselí asi na pH 3 pomocí 1096 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem (3x100 ml) a spojené organické extrakty se jednou promyjí vodou (25 ml),.suší (MgSO^) a odpaří na pevný zbytek. Pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se shromáždí 550 mg (70%) 9X-hydroxy-l Ig, 15<4-bis( tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadienové kyseliny.
NMR spektrum (CDCl^) ukazuje multiplet (variabilní) při 6,2 až 6,6 5(2H) pro -OH protony, multiplet při 5,3 až 5,75·(4Η) olefinových protonů, multiplet při 4,6 až 4,9ž>(2H) pro acetalové protony, kvartet při 3,5^ (2H) ethyletherických protonů a multiplety při 3,3 až 4,4Ů(9H) a 1,0 až 2,6 £(31H) pro zbývající protony.
Příklad 7 (Výchozí látka) y-hemiacetal 2-[5o(-hydroxy-3<í-(tetrahydropyran-2-yl-oxy )-20-( 3|>-/tetrahydropyran-2-yloxy/8-oxa-trans-1-nonen-1-yl)cyklopent-1g-yl]acetylaldehydu (8a)
Roztok 900 mg (2,0 mmolů) j*-laktonu 2-[54~hydroxy-3«(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2|>-(3p-/tetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans- 1-nonen-1-yl)-eyklopent-1«(-yl]octové kyseliny (7a) v 15 ml suchého toluenu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K tomuto studenému roztoku se přikape 2,7 ml 20% diisobutylaluminumhydridu v n-hexanu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nikdy nevystoupí nad -65 °C (15 minut). Po dalších 45 minutách míchání při -78 °C se přidává bezvodá kyselina octová,dokud neustane vývoj plynu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se spojí se 60 ml toluenu, promyje 50% roztokem vinanu sodno-draselného (1x25 ml), vysuší (Na2S0^) a odpaří. Po chromatografování se získá 564 mg y-hemiacetalu 2[5<í-hydroxy~3<i(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2|5-(3pr/'tetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans-1-nonen-1-yl)cyklopent-1-yl] acetaldehydu (8a).
Příklad 8 (Výchozí látka) y-hemiacetal 2-[5«C-hydroxy-3«(-(tetrahydropyran-2~yl-oxy)-2(9-(3(5-/tetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans-1-nonen-1-yl)cyklopent-1o(-yl]acetaldehydu (8)
Roztok 3,5 g (7,75 mmolů) f-laktonu 2-[5g~hydroxy-3<t~(tetrahydropyran-2-yloxy)-2íi~(3c(-/tetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans-1-nonen-I-yl)cyklopent-1«(-yl] octové kyseliny (7) v 25 ml suchého toluenu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K ochlazenému roztoku se přikape 10,5 ml 20% diisobutylaluminumhydridu v n-hexanu takovou rychlostí,
2e vnitřní teplota nikdy nevystoupí nad -65 °C (15 minut). Po dalších 45 minutách míchání při -78 °C se přidává bezvodá kyselina octová v toluenu,dokud neustane vývoj plynu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se spojí se 100 ml etheru, promyje 50% roztokem vinanu sodno-draselného (1x50 ml), suší (NaSO^) a odpaří. Po chromatografování se získá 2,6 g p-hemiacetalu 2-(5á -hydroxy-3<(-( tetrahydropyr an-2-yloxy)-2(3-( 3«4-/tetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans-1-nonen-1-yl)cyklopent-1-yl]acetaldehydu (8).
Příklad 9
9«<-hydroxy-1 \tís 15/-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-<^-homo-prostadienová kyselina (9)
K roztoku 7,65 g (17,25 mmolů) (4-karbohydroxy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromidu v atmosféře suchého dusíku ve 20 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 15,3 ml (32,2 mmolů) 2,1 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu \
se přikape roztok 2,6 g (5,76 mmolů) y-hemiacetalu 2-[5X-hydroxy-3«(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2|)-( 3Á-/tetrahydropyran-2-yloxy/-8-oxa-trans-1 -nbnen-1-yl)cyklopent-lR-yl] acetaldehydu (8) v 15,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 20 minut. Fo dalěích 2 hodinách mícháni při teplotě místnosti se reakční směs vylije na ledovou vodu (60 ml), 250 ml ethylacetátu a 35 ml IN roztoku kyseliny solné. Kyselý roztok se dále extrahuje ethylacetátem (2x120 ml) a spojené organické extrakty se jednou promyjí vodou (60 ml), suší (MgSO^) a odpaří na zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se dostane 3,1 g,9eí-hydroxy-11«í,* 15á-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-«-homo-prostadienové kyseliny.
Přikladlo
94-hydroxy-11e(,15p-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxa-cis-5-trans-13-«-homo-prostadienová kyselina (9a)
K roztoku 2 120 mg (5,0 mmolů) (4-karbohydroxy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromidu v atmosféře suchého dusíku v 8,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 5,02 ml (9,3 mmolů)
1,85 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 564 mg (1,22 mmolu) j—hemiacetalu 2-[5X-hydroxy-3<i(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/}-(3p-/tetrahydropyran-2-yloxy/~8-oxa-trans-1 -nonen-1-yl)cyklopent-1^-yl] acetaldehydu (8a) v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 20 minut. Po dalěích 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na ledovou vodu. Bazický vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml) a spojené organické extrakty se jednou promyjí vodou (40 ml), vysuší (MgSO^) a odpaří na zbytek. Tento zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se získé 642 mg 9é-hydroxy-11«C,15£-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-oxacis-5-trans-13-w-homo-prostadienové kyseliny.
Přikladli ’
9tf-hydroxy-11í,15«(-bls(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-prostanová kyselina (2)
Heterogenní roztok 9et-hydroxy-11 eí, 15í-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-19-oxe-prostadienové kyseliny a 5 % paládia na uhlí v methanolu se hydrogenuje při 0 °C 2 hodiny za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se filtruje a odpaří, čímž se dostane požadovaný produkt.
Přiklad 12
9«ť-hydroxy-11 «ί, 15«(-bis( tetrahydropyran-2-yloxy )-13-trans-19-oxaprostenová kyselina
Homogenní roztok 9«(-hydroxy-11ot,15«(-bis(tetrahydropyran-2-yIoxy)-13-trans-19-oxaprostadienové kyseliny a 5 % paládia na uhlí v methanolu se hydrogenuje při -22 °C 4 hodiny za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se filtruje a chromatografuje, čímž se získá požadovaný produkt.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů obeoného vzorce IIX—OH (CHj)b—O— (XX) *kdeR znamená vodík nebo alkyl s 1 až ] atomy uhlíku,Ví značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,Z značí jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, n ' představuje celé číslo od 0 do 2 m představuje celé číslo od 0 do 4 aTHP znamená 2-tetrahydropyranyl, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III kdeTHP, Z, R, n a m mají shora uvedený význam, s ylidem vzorce (c6h5)3p = ch - ch2ch2ch2 - COOH a popřípadě se postupně redukuje takto vzniklý produkt, aby se získala sloučenina vzorce II, kde n, m, R a Z mají výěe uvedený význam a W značí jednoduchou vazbu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS774126A CS200458B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25921572A | 1972-06-02 | 1972-06-02 | |
| CS734017A CS200457B2 (en) | 1972-06-02 | 1973-06-04 | Method of producing novel analogues of prostaglandis |
| CS774126A CS200458B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200458B2 true CS200458B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25745932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774126A CS200458B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
| CS774127A CS200459B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774127A CS200459B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS200458B2 (cs) |
-
1977
- 1977-06-22 CS CS774126A patent/CS200458B2/cs unknown
- 1977-06-22 CS CS774127A patent/CS200459B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200459B2 (cs) | 1980-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4304907A (en) | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| US3914282A (en) | Prostaglandin E{HD 1{B , F{HD 1{B , and A{HD 1 {B analogs | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| PL96782B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego | |
| US4126754A (en) | 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds | |
| US3767695A (en) | Prostaglandin e1, f1, and a1 analogs | |
| US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
| US4154950A (en) | 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4361577A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US3959263A (en) | Prostaglandin intermediate | |
| US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
| CS200458B2 (cs) | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů | |
| US4001300A (en) | 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs | |
| JPH0141142B2 (cs) | ||
| US4241215A (en) | Prostane derivatives | |
| US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
| US4100355A (en) | 8β,12α-PGE2 -type compounds | |
| JPS5846510B2 (ja) | １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法 | |
| US4130721A (en) | 11-Deoxy PGE2 compounds | |
| NO146280B (no) | Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien |