CS200457B2 - Method of producing novel analogues of prostaglandis - Google Patents
Method of producing novel analogues of prostaglandis Download PDFInfo
- Publication number
- CS200457B2 CS200457B2 CS734017A CS401773A CS200457B2 CS 200457 B2 CS200457 B2 CS 200457B2 CS 734017 A CS734017 A CS 734017A CS 401773 A CS401773 A CS 401773A CS 200457 B2 CS200457 B2 CS 200457B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- oxa
- solution
- cis
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 HYDROGEN ATOMS Chemical group 0.000 abstract description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 208000036262 preeclampsia/eclampsia 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Tento vynález sr týká způsobu výroby nových analog v přírodě sr vyskySujících prostaglandinů. Zejména se týká nových 18-oxa-, 19-oxa-, 20-oxa- a 1 9-oxa-W-h^om^-prost aglandinů a různých nových meeiproduktů a prostředků vhodných pro jejích přípravu.
Prostaglandiny jsou C-20 nenasycené mastné kyseliny, které vykazují různé fyziologické účinky. Například prostaglandiny řady E.a A jsou silnými vasodďlátory /Bergstoom a kol., Acta Physíol. Scand. 64, 332-33 /1865/ a BBrgstrom a kol.: Life Sci. 6 449-455 , / 1 967 // a způsob^jjí nižší systemický arteriální tlak krve /vasadeprese/ při intaavenozním podání /Weeks a King: Fedeeation Proč. 23 , 327, / 1 964/; Bergstrom a koL: 1 965 , cit. loceo; Caalson a kol.: Acta. Med. Scand. 183 , 423 až 430 /1 968/ a ’ Carlson a kol., Acta Phhsíol. Scand. 7 5; 161 až 169 / 1 969//. Jiný dobře známý fyziologický účinek PGE^ a PGE2 spočívá v bronchodi 1 ata^C^n^^m účinku /Cuuhbeet; Brit. Med. J. £, 723 až 726, /1 961^/j/.
Ještě jiná významná fyziologická úloha přírodních piostαglαndinU souvásí s reprodukčním cyklem. U PGE2 je známo, že má schopnost vyvolat porod /Karim a kol: J. ObbSet Gynaec. Bít. Cwlth. 77, 200 až 210 /1 970/ a vyvdat terapeutický potrat /Bygdeman a koo.: Coontaception, 4, 293 / 1 97 1 // a jsou vhodné pro řízení ploduti /Karim, Coolt,acepřiln, 3. 1 73 /. 1 97 1 //. Byly uděleny patenty pro některé prostaglandiny z řady E a F, jako prostředky pro vyvolání porodu u savců /belgický patent 754 158 a patent NSR 2 034 641/, a'na PGFa F3 pro řízení reprodukčního cyklu /jihoafrický patent 69/6089/.
Ještě jiné známé fyziologické účinky pro PGE^ sp^o^í^-^í^Jjí v ^hrbící sekrece kyseliny žaludeční /Shaw a Ramwiei ve Worcsser Symp. on Pros tag landis, iíew Yook, Wiiey, 1 968 , str. 55 až 64/ a také shlukováni destiček /Emmons a ko^: Břt. Med. J. 2_, 468 až 472 /1 967/ .
Je známo, že takové fyziologické účinky způsobí in vivo jenom po krátkou dobu po podání prostaglandinů. Poodtatná část důkazů naznačuue, že příčina rychlého odeznění účinku spočívá v tom, že se přírodní prostaglandiny rychle a účinně meeabolicky desaattvujβ -oxidací karboxylové kyseliny bočního řetězce a oxidací 15<~hyddoo:ylové skupiny /Anggard a kol.: Acta,
Phyeíol. Seanci., 81, 396 /1971/ a odkazy v něm uvedené. Bylo žádoucí uvažovat o přípravě analogů proetaglandinu, které by byly ve fyziologickém účinku ekvivalentní přírodním sloučeninám, ale u kterých by selektivita účinku a trvání účinku ' vzrostly.
Při vzrůstu selektivity účinku by ee očekávalo, že zmírni silné vedlejší účinky, zvláště vedlejší účinky na žaludek a střeva, často pozorované po soustavném podávání přírodních prostaglandinů /srov. Laňcet, 536, 1971/.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle přioomného vynálezu, to-trisnorprostaglandiny, které maáí v poloze 17 dva atomy vodíku a jeden substituent obecného vzorce /СНЛ - o - 1с«2/ ш с«з· v němž n je celé od 0 do 2, m je celé čssoo od 0 do 4 a které ma^í v p^oze 1 5 den en vvoikový suba tituent nebo cУkolový8uestijueo t o ž ad 3atomy uhlíku, jedinečně vyhoovji již uuvdeným požadavkům. Тогмит^ m mújinýo nníprofír -orovnatelný s původnimi prostaglandiny, avšak mmaí větší tkáňovou selektivitu v jejich účinku a vykazuuí delší dobu účinku než původní prl8tagladdidt.
Zvláště výhodné jsou ω-t^^(3^rosaagaandiny z řady E nebo F, které mma í v poloze 17 dva atomy vodíku'a jeden subbsituent obecného vzorce /CH^ - 0 - /CH2/BCH3, v němž n je celé Čis^ od d do 2, n je celé čs^o oú d do 4, a které mmáj v p^^o^^e Ю eeenn vodíkový subbtituent nebo alkylový su^e^tit^uent s 1 až 3 atomy uhlíku.
Přioomný vynález zahrnuje způsob výroby nových prljtaglaneinů obecných vzorců
/I/ a zvláště obecného vzorce IA
/1Л/ a obecného vzorce IB
v kterýchžto vzorcích
R značí vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, o
I
- C - R2> ve kterém R^ značí alkyl, n znamená celé číslo od 0 do 2, m znamená celé číslo od 0 do 4,
W je jednoduchá vazba nebo cis-dvojná vazba,
Z je jednoduchá vazba nebo trans-dvojná vazba a
И značí ketoekupinu,
Zvláště výhodnými novými prostaglandiny vyráběnými způšobem podle tohoto vynálezu jsou: 9-oxo-1 1oL· , 1 5<0-d ihyd roxy-1 9-oxa-cis-5-trans-13-prostadienová kyselina,
9-oxo-1 lot, 1 5<*/-dihydroxy- 19-oxa-cis-5-trans-13-C*J-homoprostadienová kyselina,
9-oxo-1 1«6,1 5^-dihydroxy-1 8-oxa-cis-5-trans-1 3-prostadienová kyselina,
9kZ>, 1 lek, 1 5cG-trihydroxy-1 9-oxa-cis-5-trans-13-přostadienová kyselina,
Sbó, 1 IflL·, 1 5cO-tr ihyd roxy - 1 9-oxa-cis-5-trans - 1 3 -Ců -homopros tad ienová kyselina a
9Z-, 1 1oL·, 1 5tk-tr ihyd roxy- 1 8-oxa-cis-5-trans - 1 3-prostadienová kyselina.
Dalšími novými a užitečnými oxaprostaglandinovými ve kterých esterifikujicí skupinou je formyl, alkanoyl analogy jsou Cg, a se 2 až 5 atomy uhlíku
C15 estery, nebo benzoyl.
Vynález spočívá v tom, že se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I
i /I/ kde
W, M, Z, R, n a m mají shora uvedený význam, a jejich C^, a estery, v nichž esterskupinou je formyl, alkanoyl se 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, tak, že se působí na 11a 15-tetrahydropyranylethery sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše vodnou kyselinou octovou a popřípadě se převedou na formyl-, alkanoyl- nebo benzoylestery volných 9-, 11- nebo 15-hydroxyskupin reakcí získaných sloučenin s vhodným acylačním činidlem.
Postup vyjadřují reakční schémata A a B.
Reakční schéma A
Iх oxaproscagtandin F|a a Ej
3 , 14-dihydrooxaprostaglandin F,. a E,
ICL· 1
Reakční schéma В
, 14~dihydrooxaprostaglandín F
2oC K2
Jak je zřejmé z reakčního schématu A konverze IX---> oxaprostaglandin Fzahrnuje hydrolýzu vodnou kyselinou octovou, odpaření a čištění sloupcovou chromatoogafii.
Konverze IX----o°ap?osstgglnddnnE ^yyžddt^je praccovnni 8 oot^esý^mminnieie mss i a a 20 minut při -10 °C, přičemž se vytvoří další meeiprodukt před zpracováním' s kyselinou a čištěním, . jako je uvedeno shora.
Ox^presagLandin A2 se získá zpracováním oxaprostaglandinu E2 huštěním a přečišěěním sloupcovou clironutograf ii .
s kyselinou zase
Přeměna připravil
IX ^xaaros taglandin vyžaduje redukci paladiem produkt obecného vzorce X, který se potom hydmlyzuje na uhlí v meh a no lu, aby vodnou kyselinou octovou a čistí jako je uvedeno shora.
Přeměna
Přeměna v meehanolu,
X----^zaprcotaglandin poobihV stejnou metodou, jako je naznačeno shora.
IX---->1 3 ,1 4-d ihydrgo°aρros t aglandin F (Jj vyžaduje redukci paladiem na uhlí aby se připravil produkt obecného vzorce XI, který se potom hydrolyzuje vodnou kyselinou octovou a Čistí jako je uvedeno shora.
Při přípravě jiných 13,14-iihydrgderioViů se postupuje postupem shora naznačeným.
S ohledem na reakční schéma· B přeměna XIV----^1 3,14-dihydrggχaprostaglandin F2og zahrnuj e hydrolýzu vodnou kyselinou octovou, zahuštění a čištění sloupcovou chromltogratii.
| Reakce XIV--j | >13,14-iíhyirggχaprgs ^glan^n E2 vyžaduje zpracováni s ’ Jgvesgvým čividjel |
asi během 20 mnut při -10 °C za vzniku dalšího meziproduktu před zpracováním s kyselinou a přečišt^nm jako shoira,
13,14-dShydrsgχaprosttgltndSn A2 se získá zpracováním 13,14-dihydrggχaprostaglandinu Ё2 s kyselinou mravenčí, zahuštěním a rřjčSšěěníl sloupcovou chrsmltosratii.
Nové alkanoj^ity, iormiáty a benzOáty řady E a F oxaprostaglandinů se připraví reakcí vhodných rrssttgltvdivů s chlor idem kyseliny. N-aapíklad když se nechá reagovat 19-g°a-PGE2^ s benzoy lchlo!;· idem, v pří Готов stí terciárního aminu v rozpouštědle netečném za reakčních podmínek, získá se 11,15-iibevzgy1-19~g°a-PEE2 a stenným způsobem, když se ^^xa-PEE^y redukuje rietlgýlchlgridel, získá se 9,1 1 ,1 5-tpirietlsy 1-1 S-oxa-PCEE^.
Annlogické reakční stupně se mohou p^i^í^í.t pro přípravu 20-gχatros taglandinů. Pro přípravu 20-oxatPosttgltvdivů se aldehyd IV zpracuje s novým fosionátem obecného vzorce IIB, čímž se dostane enon obecného vzorce IIIB, jak je zřejmé z následujícího schémmtu. Sled konverzí látky obecného vzorce IIIB na 20-gχappostagltviivy následuje ve stupních naznačených v redakčních schématech A a B.
IIIB
Jak uvedená literatura potvrzuje, přírodní prostaglandiny jsou známy tím, že vykazují spektrum fyziologických účinků. ' V řadě in vivo a in vitro testů je doloženo, že oxappootaglandínová analoga maáí stejné fyziologické účinky jako vykazují přírodní prostaglandiny. Tyto testy kromě jiného zahrnuji zkoušku účinku na izolované hladké svalstvo z ilea moočete a dělohy krysy, zkoušku účinku na histamin indukovaný bronchospamou u moorete, zkoušku účinku na tlak krve psa, zkouška vyvolává průjmu u myši a zkoušku způsobení potratu u krátce gravidních krys. .
Výsledky těchto různých fyziologických zkoušek jsou uvedeny v tabulce I níže. Poznamenává se, že nejen oxappostaglandinová analoga mají kvantitativně srovnatelný úěinek vzhledem k příoodnímu prostaglandinu, ale maň! také výhodu selektivity ke tkáni, zvláště 19-oxappostaglandín E^. Na základě rozdílu zřejmého při zkoušce s krysí dělohou a ileem moočete s P^-oxaprostagaanánnem E^, dalo by se ' očekávat sníženi nežádoucích žaludečních - a střevních vedlejších účinků, se kterými se setkáváme, když se pouuije přírodního PGE^ jako prostředku k vyvolání potratu /Lancet, 536, 1 971/. Tato důležitá výhoda je dostatečně prověřena skuuečnnotí., že 19-oxappoo taglandin E^ je jen o . /0 Z ú^irn^í^ěší než přírodní PGEj při vyvoláváni průjmu u myší in vivo, zatímco je stejně účinný jako přírodní PGEj k vyvolání potratu u krátce gravíIií krysy. Dále jak může být z tabulky I zřejmé, 18-oxa PGE2 je zvláště selektivní s ohledem na své účinky na tlak krve, zatím co 1 9-oxa-í«u-homo- PGE2 je selektivnější broncl^c^d^ilLátor než přírodní PGE^.
Tabulka 1
| Tlak | Histamin | Děloha | Ileum | K/e/ | |
| krve | aerosol | krysy /c/ | moočete /d/ | ||
| psa /a/ | /b/ | ng/ml | ng/ml |
| 19-oxa PGE2 | 20 | 1 9 | Z | 50 | až | 100 | 100 | až | 500 | 2,5x10“6M |
| 1 9-oxa- -PG£2 | 4 | 38 | Z | 100 | 100 | 4x106M | ||||
| 18-oxa PGE2 | 2 | 3 | Z | 100 | až | 300 | 100 | až | 300 | - |
| 1 9-oxa PGF20, | - | - | 100 | až | 500 | 100 | až | 500 | - | |
| 1 9-oxa-O --omb-PGE22, | - | ... | 50 | až | 300 | 2 | 100 | - | ||
| Z^-oxa PGF2<£ | - | - | 3 00 | až | 600 | 100 | až | 300 | - | |
| PGE2 | 1 | 75 | Z | 10 | až | 30 | 10 | až | 30 | 4x10”7M |
a/ Relativní dávka při které oxaprostaglandinový derivát má podobný účinek jako PGE^ na pokles tlaku krve ane8thltizovatého psa.
b/ Procentuální ochrana při /00 ^ig/ml aerosolové dávce pro -isnamínem vyvolanou bronchospasmu u mooreee.
c/ Mezní dávka pro spasmogenní účinek na lst]^c^g^enlLZ(^\^n^nou dělohu krysy in vitro.
d/ Me^z^íí dávka pro spasmogenní účinek na ieeum moočete in vitro.
e/ Inh^Lbíční koMtanta pro noirepínefrn^i^m stmulovanou lipolýzu.
Fyziologická odezva pozorovaná při těchto zkouškách je užitečná při rozhodování o prospěSnooti zkoušené látky po ošetření různých přirozených a chorobných podmínek. Takové rozho^i^i^ui o prospěšnooti zahrnuje: nnti-ypertetsivtí účinek, bronchodlintnčtí účinek, ant:ithrombogenni účinek, protivředový účinek, účinek na hladké svalstvo /užitečné jako antikoncepční prostředek, pro vyvolání porodu a jako prostředek způsob^icí poorat/ a antikoncepční prostředek u mechanismu nepůsobícího na jemné svalstvo, například luteolytický mmchanismus.
Nové sloučeniny podle vynálezu mma i selek ^ivn^jjší účinný prooil než bdpobídlnicí v přirodě se vyskjrtuuicí pro^ag^ndi-ny a v mnoha případech vykazuuí dále trvající účinek. Naapíklad jestliže je žádoucí ittravngitáltí ošetření pro vyvolání potratu, vhodným pro^e^kem je tampon impregnovaný 19-bxa-ω-hbmooprbtnglandinem F2o^ nebo laktózové tablety stejného přípravku. Při takovém - ošetření by se mmia pouužt vhodná dávka . okolo 100 mg v 1 nebo 2 dávkách.
V případě, kdy ' je nutný potrat uprostřed gravidity účinným proslřed^l^^m by byl fyziko/ gický NaCl roztok l^oxa-PCEj podávaný ittravetbstí infuzí. Vhodná dávka by byla asi od ' 5 do
Ί
100/ig/mio. podávaná po dobu asi. 2>až 10 hodin. Jiné použiti oxaprostaglaniinů spočívá ve vyvoláni porodu. Pro tento účel as ppoUivú nyziooogického NaCl rozto^ku 18-oxaPPGE^, i ak intravenosni infúzí v mnnossvi asi 5 a i 100 u^s/k 5 i si i po 1 at 10 hodin, tak orálnéoodáván 18-oxa--GE2<£ v dávce 5 až 100 mg k/ždé 5 hodiny.
Ještě další pouužti oxappostaglandinů spočívá ve způsobeni bronchooilatace nebo vzrůstu průchodnoosi nosu. Přiměřenou dávkovou formou pro toto pouužtí je ethanolický roztok 19-oxc-a>hogmo-GGEg pouužtý jako aerosol, za pouužtí fluorovaných uhlovodíků jako hnacího plynu, v mnoožsví asi od 50 do 500^g/ieo.
Ooxapoosaglandiny řady A, stejně jako řady E jsou užitečnými hypotensivnígi prostředky. Pro ošetření hypotense se sloučeniny podávají jako intravenozní injekce v dávce okolo 0,5 cž 10 ^xg/kg nebo s výhodou orálně ve formě kapplí nebo tablet v dávce 0,005 ad 0,5 gg/kg den.
Nové 15-nožší alkylové sloučeniny podle vynálezu mají stejný proOil účinku, jako prosttglaniinová analoga podle vynálezu, kde R je vodík, od kterých jsou odvozeny. Jejich speciální užitečnost se týká skuuečncoti, že jejich iobaúČinku značniji vzroste nad dobu účinku uvedených sloučenin, kde R je vodík c v případech, kde je to podstttoé, obvykle se dává přednost 15-nižší alkylové sloučenině, Pr os taglaniinová analoga, která maj í/3-hydro.xy 0 nc c vykczuúí li-“ nižší alkylovou skupinu, mají účinek, který je stejný jako mají jejich epímery. V některých případech však se^Le^k^ivita, kterou tyto sloučeniny . vykazují předčí epimerní sloučeniny. Dále protttg/aniiny PGFyj řady mají v podstatě stejné účinky jako prostaglaniioy PGF^ řady a jako I9“, Cjj — c 0^5- estery všech nových proetcglαniinů·podle vynálezu. Posledně uvedené sloučeniny jsou zejména vhodné pro orální dávkové přípravky.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou používat v různých farmaceutických· přípravcích, které obsahuúí sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou její sůl c mohou se podávat steiným způsobem, jako přírodní prostaglindiny různými cestam, jako ingravenosně, orálně c místně, včetně aerosolu, iotravtgioáloě c mezi jinými do nosu. · Fcrm^ce^i^Uicky přijatelné soli zahrrnúj л soli farmaceuticky.přijaeeiných bází, jako alkalických kovů c kovů žíravých zemin, amoniaku c aminů.
K přípravě některé z výše uvedených dávkových forem nebo některé z řady jiných možných forem, mohou se pouuívat různá zřeúovadla netečná zc reákčních podmínek, excipienty nebo nosiče. Takové látky zahrnuu! například vodu, ethcnol, želatinu, laktózu, škroby, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkoholy, gumy, polyclkylenglykoly, vazelínu, cholesterol c další známé nosiče pro léčiva. Jestliže je zapoořebí, farmaceutické kompooice mohou obsahovat pomocné prostředky, jako konzervační prostředky, smááeddá, stabilizátory c další terapeutické prostředky, jako antibiotika. .
аááSediUící příklady pouze ilustrují c žádným způsobem'neomeeuuí rozsah připojeného předmětu vynálezu.
Přikladl /Výchozí látka/
K roztoku 870 mg /2,0 moou/ /4-karbohldroxy-n-buUy1/trfeoyyfoosfoniumboogiiu v atmooféře suchého dusíku, v 5,0 ml suchého iimeehylsulfoxiiu se přidají 2,0 ml /4,4 moou/ 2,2 M roztoku geehhl8ulfinylgetríiu sodného v Símeet^lsulfoxiiu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape 290 mg /0,66 moou/jř -regiacetalu 2-/5«-hrУiroχlЗ<3c/“/errarliroplаao“2“l/oχl/22-/За6-//etrаhydropyyan-2-y loxy/-7“oxa-tron8-1-okeen-1yyl/ο/ΚΙο^ο^-Λ-υ 1/acetaSdehyiu ve 3,0 ml suchého ‘ dimetiyysulfoxiiu během 20 minut. Po dalších 2 hodinách mícháni · pří teplotě míítnooti se reakční směs vyHje do ledové vody. Bázický vodný roztok se dvj^l^i^át promyje ethylacet^átem /20 ml/ c okyyelí přibližně nc pH 3 10Z vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyyelý roztok se extrahuje etrllacetáeeg /3 x 20 ml/ c spojené organické extrakty .se jednou promyj vodou /10 ml/, vysuší /MgSO^/ c odpaří nc pevný zbytek o hmoonooti 784 mg. Tento pevný zbytek se triuuruje c enrl/αcetáeem c filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatooratii nc síliktgelu zc pooužtí dtrl/ccetátu jako elueotu. Po odstranění nečistot s velkým Rf se získá 225 mg /66 %/ 9&-hydroxyy11<c, 154-bio/tetarУydroplrco-2-y/oxy/-19-oxa-cio-5“tcons/13-prostsděonové kyseliny.
NMR s^^rum /lDCClj/ vykazuje auU/tpldt ^tritbi^o^ při. 5,34 Cž 6,38cT/2H/ pro “0H protony, auU/ipldt při 5,27 Cž 5,68 S /4H/ pro o^^oi^é ρrotony.,· muKiplet při. 4,52 cž 4,84T *
/2Н/ pro acetalové protony, singlet při 3,34 3 /3Н/ pro methyletherové protony a multiplety při 3,25 až 4,35 Λ* /9Н/ a 1,20 až 2,72 S /28Н/ pro 2bývvjicí protony.
Příklad 2 /Výchozí látka/
К roztoku osazenému na -10 °C pod du8ikem, který obsa^je 190 mg /0,356 molu/, 9Λ ' -hydroxy-11di -,15c -bis /tetaalydroplran-2-lloxl/-19-oxá-cis-5-tran8-13-pro8tddéenové kyseliny připravené jako v příkladě 1 v 5 ml acetonu jakosti pro reakce se přikape 0,143 ml /0,356 molu/ Jonesova činidla. Po 20 minutách při -10 °C se přidá 0,140 ml 2-propanotu a reakční směs se nechá míchat dalgích 5 minut, načež se přidá 40 ml ethylacetátu, promyje vodou /3x5 ol/, suší /MgSO^/ a ^psaí. Získá se 174 mg 9-oxo-1 1ď- ,15.., -bi8/tetrhlddlPlyten22lylχχy/-19-oxtcia-5-taenS133-pro8tddtenové kyseliny.
P Píkla d 3
Roztok 174 mg /0,334 mo!u·/ 9-οχο-11α ,15Λ-bi8/tttráhydropyrae-2-yloxy/-19-oxaaci8-5-trans-13-pr os aadéenové kyseliny, liny octové a vody v poměru 65:35 připravené jako v příkladě 2, ve 3,0 ml směei ledové kysese míchá pod dusíkem při 40 °C 5 holin a potom se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čistí sloupcovou chromaaoograií na siliktgtlr za použiií ethy lacetátu» jako Po. eluci méně polárních nečistot se získá polopevná
9-OXO-1te,1 5rd-dihydroxy-19-oxa-cis-5-0rte8-13-prostad lenová kyselina o hmoUoeuti 33 mg. Tímto produktem je 19-oxaapootaglandin E2» teplota tání: 58 až 59 °C /ethylaceeát, cyklohexan/, pro který vypočteno: 64,39 Z C, 8,53 %'H.
nalezeno : 64,30 % C, 8,28 % H.
= -71»2° /c = 1,0 methhanUl.
IR spektrum /CHCI»/ produktu vykazuje sinuu adsorpc . . . J -1 , a střední pás při 965 cm pro trans-dvojnou vazbu. UV sp i při 1 715 cm ektrum v mehano pro karbony^ lu s přidaným roztokem hydroxidu draselného vykazu^š 278 nm a £ 28 000.
max max
Přiklad 4
Roztok 52 mg /0,10 molu/ 9’-hydroxy-1 H , 1 5<£-^9/ο^γahydruρyra'n-2-yluxyl-1 9-oxa-c is-5-0rtns-13-prustadienové kyseliny, připravené jako v příkladu 1, ve 3,0 ml směsí ledové kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při 40 °C 5 hodin a potom se odpaří na rotační odparce. VVvledný surový olej se čistí na silikagelu za pouuítí ethyl- a potom metny 1 alkoholu, jako eluentG. Po ^uci méně polárních nečistot se dostane olejovatá 9α>, I 1 oí, 1 5a-tr íhyd roxy-ci s-5-t rans-n-proe t ad ienová . kyše lína hmounousi 15 mg. Tímto produktem je 1 9-^01^03 taglandín F^-x,*
P Píkla d 5 /Výchozí látka/
К roztoku 1 330 mg /3,0 mamou/ /4tkarbuУydroxyyn-bbryl/oritnyyiUosfnnimmbuooidu v atmosféře suchého dusíku v 6 ml suchého dimeehyIsulfoxidu se přídá 3,4 ml /6,8 mmoou/ 2,0 M roztoku methhlsuliinllmeohidr sodného v dimethyl8uliuxidb. К toobto červenému roztoku ^ídu se příkape roztok 454 mg /1,0 on^u/ surového f · theoiacctatu 2-[5i--yyrrxχ-ЗзU-/totrahydropy гап-2-y.loxy/-2/3-/3<-/и tr,aУydruplrant2ty loxy/-7 -oxa-t rans-1 -штеп^ -y 1 /cyklohepty 1 - b^,-y J actotrdehldu ve 3,0 ml suchého diomehy la^^xi-du během doby 20 mni^t;. Po 2 hodinovém míchání pří teplotě OÉ^tn<^s^ti se reakční směs vyláje do ledové vody. Bázický vodný roztok se prooyje dvakrát ethllacetáteo /30 ol/ a oky^K na así pH 3 pomoci 1OZ vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyyelý roztok se extrahuje ethylác^áeeo /4 x 25 ol/ a spojené organické extrakty se jednou promy^í vodou /25 ml/, vysuší /MgSO^/ a odpaří na pevný' zbytek o hmoU;louti 900 og. Tento pevný zbytek se oríturrjt s ttУllaeetáeeo a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chrumatougrtií na silikagttr za pobu^tí ethy^c^á^ jako ebentu. Po odstranění nečistot o velkém Ri se shromáždí 290 mg /54 Z/ 9P-hyd roxy-11^,, 1 5C-bis-/tetrahydropyran-2-y loxy/-*1 9-oxa-cis-5-trans-13-ω chomoopostadíenové kyseliny.
NMR spektrum /CD^l.^/ vykazuje mulliplet /variabilní/ při 6,2 až 6,6 >’ /211/ pro -OH protony, mulliplet při 5,3 až 5,7 3 /4Н/ pro olefinické protony, mulliplet při 4,6 až 4,9 3 /2Н/ pro acetalové protony, kvaatet při 3,5 ? /2Н/ pro ethyletherické protony a mulliplety při 3,3 až 4,4 3 /911/ a 1,0 až 2,6 3 /31Н/ pro zbývvjicí protony.
Příklad . 6 /Výchozí látka/
K rozteku omlazenému na -10 °C pod dusíkem, který sestává z 290 mg ^,540 mmmlu/ 9^-hydroxy-1 1 5o-bis/ te trahy dropy ran-Zcy loxy/-1 9-ooajbCi“5-toan6·b1 3-ω -h^pm tadíenové ' kyse liny, jak se připravila v příkladě 5, v 5,4 ml acetonu jakosti pro reakce se přikape 0,226 ml /0,600 mmmou/ 2,67 M Jonesova činidla. Po 5 minutách při -10 . °C se přidá 0,230 ml Ž-propanolu a reakčni směs se nechá míchat dalších 5 minut, načež se přidá 30 ml ethylacetátu, promyje vodou /3x5 ml/, vysuší /MgSO^/, odpaří a chr ommtogr af u j i. Získá · se 180 mg 9boxo“t 1<χ> 1 50cbis / te trahy dropy ranb2bj loxy /-1 9-ol:ajbί:i-5-toansbt 3 - -homo^os t ad lenové kyseliny.
Příklad 7
Roztok 129 mg /0,240 minm^/ 9-oxo-1 t1,,55l4biieelrahyjrolpjot-b2bSoxx9-olaabCs-5b
-trjnebt3-úO-horaoo-polttdienové kyseliny, připravené podle příkladu 6, ve 3,0 ml směsi ledové kyselinj octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod Psíkem při. 4° °C 2,5 hodiny a potom se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čistí sí^oupcovou chro^aatorrafí na sílíLcagelu za poiTítí lthjljcetátr, jako ιΙππ^. Po iíucí méně polárních nečistot se dostane
9-^-1 kv , 1 5o-bdhydroxy~ 1 9-oxaacίsb5btrane-t l-J-homc-pros tadienová kyselina /11/ o ^ο^ο^ΐ hO mg a teplotě tání 56 až 57 °C. Tímto produktem je 19-o^a-· j/-hlmoo-poleariαndin E2· uV spektuum v mthanolu s přidaným roztokem hydroxidu draselného vykazuje /«max 278 nm a £ 25 700.
umax
P Píklad 8 /Výchozí látka/
K roztoku 2 600 mg /6,0 mamHi/ /4b·ktoilhydrlxy-n-bury 1/trfenyyflsslπniaτiblomidr v atmosféře suchého dusíku v 6 ml suchého dimeehySeriflaidU se přidá 6,0 ml /12,0 mom^/ 2,0 M roztoku meHhy lsulfnnylmethidu. sodného v dimeehyjsulfoaidr. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 660 mg /1,5 mírnou/ surového y -htmiacetalr 2-|50“hyjd0lajb3-/t/t:rahhУdopyrtnb2bjllχyS-2 4- /3/- / te trahy dropy ran- 2-y loxy / - 6bo^<^-traπe -1 - ok ten -1 -y 1/ cyklopent - K - v J acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethySerlflaídu iěhem 20 Po dalších 2 hodinách míchání při teplotě ιήΗποηί se reakčni směs vySijt na led a vodu. Bázický vodný roztok se ptomyje dvakrát ethylaMíáeem /100 ml/ a okyyelí asi na pH 3 pomocí 10Z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyyelý roztok se extrahuje ethylac^ áeem /3 x 10C ml/ a spojené organické, extrakty se jednou pOlmySí vodou /25 ml/, suší / MgSO^/ a odpaří na pevný zbytek. · Pevný zbytek se s ethylac^áeem a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chrlϊϊmjtlroaií na eilkkartlr za pouští tthjlacttátr jako ιΙππ^, Po .odstranění nečistot s vysokým Rf se shromáždí 550 mg /70 Z/ 9o-hydolxy-11Λ,1 5d -bis/tetrahydropyoan-2-yllay/-t,-oxa-cis- 5-1oansb13-poletαdienové kyseliny. '
NMMRspektrum /CDCl/ vykazuje аullipltt /variabilní/ při 6,2 až 6,6 $ /2Н/ pro -OH protony, aullipltt při 5,3 až 5,7 3 /411/ olefnnových protonů, aullieltt při 4,6 až 4,9 3 /2Н/ . pro acetalové protony, kvartet pří 3,5 3 /2Н/ tthjiětherikkých protonů a aulliplttj při 3,3 až 4,4 3 /9Н/ a 1,0 až 2,5 3 /31Н/ pro zb^^v^vaj-cí protony.
•Příkla d 9 /Výchozí látka/ ' K roztoku ochlazenému na -10 °C pod dusíkem, který obsahuje 400 mg /0,765 mamou/
9ct-hydroxy-1 1cC , 1 Sd-b i s /1 e t rahydr opy ran-2-y loxy/-18-oxa-cis-5-t rana-13-p ros tad lenové kyseliny v 8 ml acetonu jakosti pro reakce se přikape 0,338 ml /0,900 mrnoOu/ 2,67 M Jonesova činidla. Po 5 oinutách při -10 °C se přidá 0,350 ol 2-propanoyu a rea^ni směs se necyá míczhat dalSich o inu t, načež se smísí s 60 ml ethy lace tátu, prooyje vodou /3 x ' 5 Ol, suši /MgSO,/ a odpa řením se získá 280 mg 9-oao-t U , 1 5sCc-i8/tetrahydropytan“2-yloay/-18-oxa-cis-5-transt 3-prostadienavé kyseliny.
Přiklad 10
Roztok 280 mg /0,240 mírnou/ 9-oao-1t%,115-bi8/tttrahydropyran-2-yloay/-18-oxaacCs-5-ti^ans-13-prost^a^^:^i^i^^vé kyseliny ve 4,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody v poměru 65í35 se míchá pod dusíkem při 40 °C 2,5 hodiny a potom se odpaří na rotační odparce. ..Výsledný surový olej se čisti sloupcovou chromittgrrfií na silikagelu za použiti ethylacetátu, jako eluentu. Po eluci méně polárních nečistot se dostane olejovitá 9-oao-t le, 15c£-dl^)^c^ir(^:^i^-18-oaa-cis-5-trnns-l3-prostadéenová kyselina o hmoonnosi 66 mg. Produktem je 18-oxaprootaglan-
UV spektrum v m^ethanolu s přidaným roztokem hydroxidu draselného vykazuje 278 nm a £ 23 800 ai 25 6°°.
°max
P Píkla d 11
Roztok 75 mg /0,10 mamou/ 9ca--hУdtoχy11ť1a15б1-bis/teSnahrУУopO*a^tan-21oxoay1880oa-cC8r5-ttrn8-13-prlstadienové kyseliny ve 3,0 ml soOsí ledové kyseliny octové a vody v poměru 65 :35 se . micM pod c^sUem při 40 °C 5 hodin a potom se odpaří, na rot^ní oharce. ýýsledný surový olej se čistí sloupcovou chromornorrrií na silikagelu za ponížti ethyl- a potom meehylalkoholu, jako eluentů. Po eluci méně polárních nečistot se dostane olejovitá 9o.,11o',1 5<-trthydrdxoa 18-o-oar-c-55-nann-13-prostrrienové kyselina o hmootinosi 20 mg. Tento produkt je 18-oxaprootaglandin
Příklad 12 ^-hhldoxy-1 1« , 15círbis/tetrh1yr ropytrn-2ryloxy/r20-oxa-<cis-5-tran6-1 3-W -ho^oo-roottadienová kyselina /9/
K roztoku 7,65 g /17,25 marnou/ /4krrbahydroxχyrnrutn1/nritnyylaoβfouiombaooidu v atmooféře suchého dusíku ve 20 ml suchého dioethy1sulfoaidu se přidá 15,3 ml /32,2 marnou/ 2,1 M roztoku eet^i.jsulf:^тгi»methidu sodného v dimeehy ^u^^idu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 2,6 g /5,76 mamou/ ý -hemiacetalu 2-[5trУydrlay-Зл-/tntrrhydropyyan-2-yllr xy/ -23- /2et- / te ti-ahydropy ran^yloty/-8rox.a-trrns-1 -nlnen—ly1/cyklopent- bo-y 1] acetaldehydu /8/ v 15,0 ml suchého dioethy1suУfoxidu během 20 Po dalších 2 hodinách míchání při teplotě oíítnoαti se reakční směs vylije na ledovou vodu /60 ml, 250 ml ethiyacetátu a 35 ml 1 N roztoku kyseliny solné. Kyyelý roztok se dále extrahuje ethylacetáeem /2 x 120 ml/ a spojené organické extrakty se jednou promy^ vodou /60 m/, - suší /MgSO^/ a odpaří na zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chrαmernggrrfí na silikagtlt za poučití ethylacetátu jako eluentu. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se dostane 3,1 g 9C--hУdtxχy11¢u,1t^^'’brbitntrаhydropyуап-2-yloxy/r20-oxa-ci8r5rtyansr13-ω -homoo-poo tadienové kyseliny.
Příklad 13
90nhydroxy-t 1c, 1M -bis/ tttαahydtopytαnr2-yУoay 1r20-oxat>rCβ -5-tfans -1 3-ωryOm^^proβ tadíenavá kyselina /9a/ /Výchozí látka/ 1
K roztoku 2 120 mg /5,0 mamonů/ /4-katbohydroxyyn-·bbtyl/trffnyfaffanouiebraoulidu v atmosféře suchého dusíku v 8,0 ml suchého dimeehylsulfoxidu se přidá 5,02 ml /9,3 mnmlu/ 1,85 M roztoku me^y 18ulfinyloenhidu sodného v díoethh1yulfoxídu· K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape toznlk 564 mg /1,22 mamou/ y -hemiacctalu. 2-[5 rhy(droχy-;зt-rtetrahydrlpyrrn-2-уУ^у/^^ -/33 - /tet rahydtopytan-2-yУaay 1-8-oxat>-tan8 -1 -nlnenr·1 -y l/cyklopent-liC-yy) acetaldehydu /8а/ v 5,0 ml suchého dimethylaulfoxidu během 20 minut. Po dalších 2 hodinách mícháni při teplotě místnosti se reakční směs vylije na ledovou vodu. Bázický vodný roztok se extrahuje ethylacetátem /2 x 100 ml/ a spojené organické extrakty se jednou promyjí vodou /40 ml/, vysuší /MgSO^/ a odpaří na zbytek. Tento zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění nečistot s vysokým Rf se získá 642 mg 9«t-hydroxy-1 1ώ, 15/J-bis/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-1 3-ω-homo-prostadienové kyseliny.
Příklad 14
9-oxo -11ců, 1 5/3-bi8/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-1 3cJ -homo-prostadienové kyselina /10а/ /Výchozí látka/
К roztoku ochlazenému na -10 °C pod dusíkem, který obsahuje 642 mg /1,19 mmolu/ 9c4-hydroxy-1 let, 1 5/3 -bis/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-13- ω -homo-pros tadienové kyseliny /9а/ ve 20 ml acetonu jakosti pro reakce se příkape 0,59 ml /1,58 mmolu/ Jonesova činidla. Po 20 minutách při -10 °C se přidá 0,6 ml 2-propanolu a reakční směs se nechá dalších 5 minut, načež se přidá 80 ml ethylacetátu, promyje vodou /3 x 15 ml/, suší /MgSO^/ a odpaří, aby se získalo 578 mg 9-oxo-11c4,15/3-bis/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-1 3- cd-homo-pros tadienové kyseliny /10/,
Příklad 15
9-oxo-1 1ού, 1 5cC-bis/ tetrahydropyran-2-y loxy/-20-oxa-cí s-5-t rans-1 3-<Á)-homo-prostadienová kyselina /10/
К roztoku ochlazenému na -15 °C pod dusíkem, který obsahuje 2 000 mg /3,72 mmolů/ 90i-hydroxy-11a,, 1 5ď-bis/ tetrahydropyran-2-yloxy / -20-oxa-cis-5-1rans-1 3- ω-homo-pros tadienové kyseliny /9/ v 50 ml acetonu jakosti pro reakce se příkape 1,85 ml /0,655 mmolu/ Jonesova činidla. Po 20 minutách při -10 °C se přidá 1,85 ml 2-propanolu a reakční směs se nechá míchat dalších 5 minut, načež se přidá 125 ml ethylacetátu, promyje vodou /3 x 25 ml/, suší /MgSO^/ a odpařením se získá 2,1 g 9-oxo-1 1qí>, 1 5cb-bis/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-1 3-ω-tetranorprostadienové kyseliny /10/.
Příklad 16
9-oxo-11ťX, 1 5o6-d ihydroxy-20-oxa-cis-5-1 rans-13 - <0 -homo-pros tadienové kyselina /11/
Roztok 2 100 mg /3,29 mmolů/ 9-oxo-11ct,15á-bis/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-13-^> -homo-prostadienové kyseliny /10/ v 21 ml směsi ledové kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti 16,5 hodiny a potom se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čisti sloupcovou chromatografi i na silikagelu za použiti chloroformu a ethylacetátu, jako eluentfl. Po eluci méně polárních nečistot se dostane olejovitá 9-oxo-, 1 5cú-dihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-1 3-^-homo-pros tadienové kyselina /11/ o hmotnosti 369 mg.
Příklad 17
9-oxo-1 1o6, 15/3-dihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-13-&> -homoprostadienová kyselina /1 1a/
Roztok 578 mg /1,08 mmolu/9-oxo-11o6,15/3-bis/tetrahydropyran-2-yloxy/-20-oxa-cis-5-trans-13-ω -homo-pros tad ienové kyseliny /Юа/ ve 3,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody v poměru 65:35 se míchá pod dusíkem při 25 °C 24 hodiny a potom se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čisti sloupcovou chromatografii na silikagelu za použiti chloroformu a ethylácetátu, jako eluentů. Po eluci méně polárních nečistot se dostane polopevná 9-oxo-1 toí , 1 5/3-dihydroxy-20-oxa-cis-5-trans-1 3-<*>-homo-pros tadienové kyselina /11а/ o hmotnosti 131 mg.
Příklad 18
9o, 1 1λ , 15&-trihydroxy-20-oxa-cÍ8-5-ta:an8-13-> -h omg-p ros t ad lenová kyselina /12/
Roztok 800 mg /1,49 mmoOu/ 96-hydroxy-11l,11o5--ieitetrahydooPdaan22ydooyd-20-ooaacCs-5-traa8-13- — -homooppostadienové kyseliny /9/, ve 3,0 ledové kyseliny octové a vody v poměau 65:35 se míchá pod dusíkem při 25 °C 16 hodin a potom se , odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olej se čistí sloupcovou . chrornotografií na silikagelu za použiti ethylacetátu a ethylácetátu/oetyanolu, jako eluennů. Po eluci méně polárních nečistot se dostane olejovitá StC, 1 1ю-15t-trahyУrroyy22-oxa-ci8-252rtn8213-α>-2homoopragtadienová kyselina /12/ o hmotnosti 335 mg.
Příklad 19
K roztoku 76 mg 19-gyf-PGF2α v 1,0 ml pyridinu se přidá 120 mg du. Roztok se míchá 5 hodin při 45 °C pod Psíkem a potom se ochlad /1,0 m^mol/ piva^y!^^^na teplotu míí snoosi.
K roztoku se potom přidá 36 mg /2,0 m^mol^^/ vody.
Roztok se potom míchá 2· hodiny při teplotě mí^tm^e^ti a dále se zředí ethylacetátem. Zředěný roztok se promyje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou /3 y/, vodou /1 y/ a nasycenou solankou /1 y/, suší /bezvodým sírnnem hořečnatým/ a odpaH. Chyomotoorrtické čištění surového zbytku na 8ilikagtlu poskytne žádaný 9QZ, 1 1a, 1 5c “
2tr82ppitaSdySyχy-19-oya-PGF
P říkla d 20
K roztoku ochlazenému v ledu pod dusíkem, který obsauje 75 mg ^-oxa-áJ-homo-PGEj v 1,5 ml me^yyenchlor^u se přidá 35Ozul ρivtlgdlcУloairu a potom 450^11 Oaiethytaoiau. Po pět ihodagovéo míchání při teplotě míí tnoo tí se směs vylije na směs ethy^c^át^ a ledu. Vodná vrstva se extrahuje ethylac^áeem, spojené organické extrakty se promyt 10Z ky^el.nou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu a vodou, suší /bezvodým síynnem horečnatým/ a gdpatí-.. Chyomotoorraické čištění surového produktu poskytne žádaný 11<a8‘Í5>gG— -bi8pivalgdlgyd-192gχa - ω -homo-PGEE.
ř říkla d 21 /Výchozí látka/
9L*'-hydagyyp1 1α, 1 5·-bit/teaaydyrygpdrta-2-ylgyy/-1 9-oyaρag8 tanová kyselina /2/ lleteaogenní roztok 9«— hyrroyyρ 110C, 15r2ii/tetraУyrrgρyrtn-22ylgyy1ci82520aaa8213ρ1 9-gyaprg8 0arieagvé kyseliny a 5Z paladium na uhlí v oethanolu se podrobí hydrogeaaci při teplotě 0 °C po 2 hodiny za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se filtruje a odpa^, čími se dostane požadovaný produkt.
ř ř íkla d 22 /Výchozí látka/
9a-Уydrgyy-1 10, 15o—b i8/tetaaУyragpdaaa22-dloyy/2 13-oata8-1 9-oytρro8teaová kyselina.
Heíerogenní roztok 9«-hydroyy-11Λ, 15!-biθ/tettahydagpyran-2-dlgχy 1-5-2L8-13-oataβ-19p -oyapyg8tarieagvé kyseliny a 5 Z paladium na uhlí v mthanolu se podrobí hydaogenaci při -22 °C po dobu 4 hodin za tlaku 0,1 MPa. Realkčinl směs se iiltauje a chygmotoggatuUe, aby se získal požadovaný produkt.
Claims (1)
- Způsob výroby nových analog prgtoaglaarinů obecného vzorce I kde /I/ znamená vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,Z znamená jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu,M představuje ketoskupinu, nebo n znamená celé číslo od 0 do 2 a ni znamená celé číslo od 0 do 4, a jejich C^, a esterů, v nichž es teroskupinou je formyl, alkanoyl se 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, vyznačující se tím, že se působí na 11- a 15-tetrahydropyranyletnery sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše vodnou kyselinou octovou a popřípadě se převedou na formyl-, alkanoyl- nebo benzoylestery volných 9-, 11- nebo 15-hydroxyskupin reakcí získaných sloučenin s příslušným acylačním činidlem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS774126A CS200458B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
| CS774127A CS200459B2 (cs) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Způsob výroby nových výchozích látek pro analoga prostaglandinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25921572A | 1972-06-02 | 1972-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200457B2 true CS200457B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=22984022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS734017A CS200457B2 (en) | 1972-06-02 | 1973-06-04 | Method of producing novel analogues of prostaglandis |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4094899A (cs) |
| BE (1) | BE800350A (cs) |
| CS (1) | CS200457B2 (cs) |
| ES (1) | ES415479A1 (cs) |
| FR (4) | FR2196798B1 (cs) |
| NO (1) | NO144669C (cs) |
| ZA (1) | ZA733702B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2702368A1 (de) * | 1977-01-21 | 1978-08-03 | Hoechst Ag | Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4254145A (en) * | 1978-08-16 | 1981-03-03 | American Cyanamid Company | Topical application of prostaglandin hypotensive agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786250A (fr) * | 1971-07-14 | 1973-01-15 | Ici Ltd | Derives du cyclopentane |
| US3843713A (en) * | 1972-04-05 | 1974-10-22 | Ciba Geigy Corp | 16-lower alkoxy lower alkyl,-16-20 w-pentano,pge |
| NL7209738A (en) * | 1972-07-13 | 1974-01-15 | Alkenyl succinic anhydrides - useful as washing agent builders |
-
1973
- 1973-04-30 US US05/355,644 patent/US4094899A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-30 BE BE1005113A patent/BE800350A/xx unknown
- 1973-05-30 ZA ZA733702A patent/ZA733702B/xx unknown
- 1973-06-01 ES ES415479A patent/ES415479A1/es not_active Expired
- 1973-06-01 NO NO2296/73A patent/NO144669C/no unknown
- 1973-06-01 FR FR7320008A patent/FR2196798B1/fr not_active Expired
- 1973-06-04 CS CS734017A patent/CS200457B2/cs unknown
-
1975
- 1975-12-19 FR FR7539087A patent/FR2289505A1/fr active Granted
- 1975-12-19 FR FR7539086A patent/FR2289517A1/fr active Granted
- 1975-12-19 FR FR7539085A patent/FR2283135A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE800350A (fr) | 1973-11-30 |
| FR2289505B1 (cs) | 1979-09-28 |
| FR2196798A1 (cs) | 1974-03-22 |
| ES415479A1 (es) | 1976-11-16 |
| FR2283135A1 (fr) | 1976-03-26 |
| NO144669B (no) | 1981-07-06 |
| ZA733702B (en) | 1974-06-26 |
| FR2289517A1 (fr) | 1976-05-28 |
| FR2196798B1 (cs) | 1978-06-30 |
| US4094899A (en) | 1978-06-13 |
| FR2289505A1 (fr) | 1976-05-28 |
| FR2283135B1 (cs) | 1979-09-28 |
| FR2289517B1 (cs) | 1979-10-05 |
| NO144669C (no) | 1981-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| EP0030377A1 (de) | 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
| IE44255B1 (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives, process for their manufacture and preparations containing them | |
| IL43589A (en) | 16-phenoxy-15-hydroxy derivatives of 17,18,19,20-tetranorprostaglandins and their preparation | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1993007118A1 (de) | 9-substituierte bicyclo[3.3.0]octan-derivate verwendbar als txa2-antagonisten | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| CS200457B2 (en) | Method of producing novel analogues of prostaglandis | |
| NO852319L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. | |
| EP0057660B1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| FI58116C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f | |
| FI68615C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat | |
| EP0386901A1 (en) | Novel 5-hetero-6-oxo-PGE derivatives | |
| CS200166B2 (en) | Method of producing n-substituted prostaglandincarboxamides | |
| EP0153274B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0224275B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3146278C2 (de) | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| CA1095034A (en) | Process for preparing oxaprostaglandins | |
| JPS581118B2 (ja) | １５↓−置換↓−ω↓−ペンタノルプロスタグランジン誘導体 | |
| US4029698A (en) | Cycloalkylidenol analogues of prostaglandins E and F | |
| EP0284547A1 (de) | 6-Oxoprostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |