CS200416B1 - Vioinální alkoxyhalogenderlváty allfatickoaromatických etherů s účinkem juvenilního hormonu a způsob jejioh přípravy - Google Patents

Description

Vynález se týká vioinálníoh alkexyhalogenderivátů alifatiokoaromatiokých etherů s účinkem juvenilního hormonu ( JH ) a způsobu jejich přípravy , popřípadě jejich použití.

V současná době je známa řada látek imitujících v hmyzím organismu působení jednoho z jeho vlastních, tzv.metamorfózních hormonů· Látky s tímto účinkem, zvané juvenoidy, aplikovány na hmyz v období citlivém na přítomnost JH způsobují poruchy embryonálního vývoje a lnhlbioi metamorfózy. Při využití selektivity účinku doposud syntetizsvanýeh juvenoidů lze pak použít zmíněného odchýlení od normálního mechanismu vývoje k hubení škodlivých druhů hmyzu způsobujících jak škody národohospodářské, tak škody na lidském zdraví.

Látky, jejiohž příprava a použití jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou nové analogy JH s převážným účinkem na hmyz čeledě Pyrrheceridae a Pentatemidae ·

Podstatou předmětného vynálezu jsou nové vioinální alkoxyhalogenderlváty alifatiokoaromatiokýoh etherů obecného vzorce X, R^ F? XC - CH ( 0R^ ) - ( CHg )_a-C(R^Z^)-C ( R⁵ Z² ) - ( CHg )_b - CH (R⁶ ) - 0-^OV-R⁷ ( I ) ve kterém > značí

- symbol a oelé číslo v rozmezí 0 až 2,

- symbol b čísle 0 nebo 1 ,

- symbol X brom nebo chlor ,

200 416

200 410

2

- aymboly R , R methyl- nebe ethylekupiau,

- symbol R³ vodík, alkyl s rovným aebo rozvětvený· řetězcem maximálně ee 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem maximálně ae 6 atomy uhlíku, araAkyl maximálně a 9 atomy uhlíku, halogenalkyl a rovným nebo rozvětveným řetězcem maximálně se 6 atomy uhlíku, aoyl a rovným nebo rozvětveným řetězcem maximálně aa 6 atomy uhlíku

- symboly R⁴, R³ a vodík nebo methylakuplnu

- symbol R⁷ » vodík, alkyl a rovným nebo rozvětveným řetězcem maximálně se 4 atomy uhlíku, chlor nebo brom, nltroakupinu, alkylkarbonyl a rovným nebo rozvětveným řetězcem maximálně ao 4 atomy uhlíku, alkexykařbemylovou skupinu a rovným nebo rozvětveným řetězoem maximálně aa 4 atomy uhlíku, -hydroxyalkylekupinu a rovným nebo rozvětveným řetězoem maximálně ae 4 atomy uhlíku,

- symboly Z^ a Z² vodík nebo apelu tvoří dvojnou vasbu aebo v případě, že a«2, pak Z^X značí těž brom nebo ohlor a Z² alkoxyskupinu maximálně aa 6 atomy uhlíku·

Způsob přípravy vioinálním alkoxyhalogendorivátů alifatiekoaromatiekýoh etherů obecného vzorce I so vyznačuje tím, že ao noohá reagovat alkeaylhalegenld obecného vzorce II , ( R^XR² ) C CH - ( CHg )_a - C ( R⁴Z¹ ) - C 1 R⁵Z² ) - ( 0¾ - CH ( R⁶ ) - (XX) ve kterém R^X, R², R⁴ až R^ { Z^ , Z², a, b mají význam výěe uvedený a aymbol značí brom nebo ohlor , a fenolem obecného vzorce III ,

HO R⁷ ( III ) kdo R⁷ ná význam výia uvedený, za vzniku alifatiakoaronatlokéhe etheru obooného vzorec IV, ( R¹ R² ) C - CH - ( 0¾ )a - 0 ( R⁴ Z¹ ) - C ( R⁵ ^ ) - ( 0¾ )h - CH ( R⁶ ) -0 ° < ¹⁷ >

kdo symboly R¹, R², R⁴ až R⁷, Z¹, Z² , a, b mají význam uvedený výěe, který ae reakeí a > - halegenaukelniaiden, popřípadě H - halogenftalimiden a sloučeninami obooného vzorec V,

HO - R³ ( V ) kdo aymbol R³ snačí totéž oo ve vzorci I , převede při tepletě v roznosí ed O de 5*0« monoalkoxyhalogen a při tepletě 15 - 25 °C na bie ( alkexyhalegen ) derivát ebeenéhe vzorce I·

Reakce alkenylhalegenldu ebeenéhe vzeroe II e fenelen ebeenéhe vzoree III probíhá při tepletě v rozmezí ed 20 de 80 ⁰ 0 v preatředí apretlekéhe rozpouštědla, a výhodou v dl methylferaamidu a sa přítomnosti alkalického činidla, a výhodou bezvodého Kg COj , KOH , CH^ORa aebo RaH .

V dalším je vynález blíže objasněn na příkladech provedení, aniž ao na ně výlučně onanuje.

200 410

Příklad 1:(7- Brom - 3,7 - dimethyl - 6 -methoxy- 2 -oktenyl ) - ( 4 - propionylfenyl ) ether

Příprava ( 3,7 - dimethyl - 2,6 - ektadienyl ) — ( 4 — propionylfenyl ) etheruiK roztoku 1,5 g ( 0,01 molu ) p-hydrexypropiofenonu v bezvodém dimethylformamidu bylo přidáno nejprve 0,56 g jemně upráškováného KOH a po jeho rozpuštění 2,17 g geranylbromidu. Reakění směs byla zahřívána na 60 - 70 ⁰ 0 po dobu 2 hodin a pak byla ponechána při laboratorní teplotě stát přes noc. Poté byla zředěna vodou a extrahována diethyletherem. Etherické vratva byla promytá 10% vodným roztokea KOH a vodou, vysušena nad bezvodým MgSO^ a za sníženého tlaku odpařena. Zbytek byl ehromatografován na silikagelu s 8 hmot.% vody ( eluění činidlo > petrolother, obsahující až 20 obj,% diethyletheru ) · Chromatografie poskytla 1,71 g ( 60 % ) ( 3,7 -diaethyl-2,6-ektadienyl ) - ( 4 -propionylfenyl ) etheru ( t.v. l60 - 2 ® C / 13,3 Pa ) t.t. 29 - 31 ® C ) . Elementární analýza pro ( 286 ) 1 vypočteno 79,67 % C , 9,15 % H } nalezeno 79,80 % C , 9,06 % H . MS spektrum ( 70 e V ) 1 286 ( M* ) , 151 ( C_gH_u0₂ ) , 150 ( Cgtt^Og ) , 121 ( C^Og ) .

K roztoku 520 ng ( 0,0018 molu ) ( 3,7 - dimethyl - 2,6 - ektadienyl ) -(4 -prepižaylfenyl ) etheru vzoroe IV, kde a-2, b«0, R¹, R² a R⁴ jsou methyl, R^ a R^jsou H,R^ je - COCgHg a Z¹ a Z² tvoří spolu dvojnou vazbu, v 5 ml bezvodého methanolu bylo v atmosféře suchého dusíku přidáno při teplotě 0 - 5 ® 0 534 mg ( 0,003 molu ) K - bremsukeinimidu ( NBS ) . Reakční směs byla míchána při téte teplotě ještě 15 minut a poté byla zředěna vodou a extrahována diethyletherem . Etherické vretva byla vysušena nad bezvodým MgSO^ a za sníženého tlaku odpařena. Zbytek byl ohromatografeván na silikagelu s 8 hmot % vody ( eluční činidlo: petrelether obsahující až 20 ebj.% diethyletheru ) · Chromatografie poskytla 690 mg (95% ) (7- brom - 3,7 - dimathyl - 6 - methoxy - 2 - ektenyl ) ( 4 - propionylfenyl ) etheru ( t.v, 164 - 8 ® 3/ 13,3 Pa ) . Elementární analýza pro Cg^gBrO^ ( 397 ) » vypočteno 60,45 % C , 7,35 % H , 20,11 í Br j nalezeno 60,15 % C , 7,22 % H, 20,46 % Br. MS spektrum ( 70oV ) »396/8 ( C^H^rO-j ), 247 / 9 ( Hg₀

BrO ), 150 ( CgHj^Og ), 121 ( C^Og ), 93 ( CgHjO ) .

Příklad 2» ( 3,7-Dibrem - 2, 6 -dimethexy - 3,7 - dimethyloktyl ) - ( 4 - propionylfenyl) ether

K rozteku 286 mg ( 0,001 melu ) ( 3,7 - dimethyl - 2,6 - ektadienyl )-(4- propiony1fenyl ) etheru ve 2 ml bezvodého methanolu bylo v atmosféře suchého dusíku při teplotě 15-25 * C přidáno 356 mg ( 0,002 molu ) DBS . Reakění smšs byla při této teplotě míchána ještě 1 hodinu a pak byla zředěna vedou a extrahována diethyletherem. Etherioká vrstva byla vysušena nad bezvodým MgSO^ a sa sníženého tlaku odpařena. Chromatografii zbytku na silikagelu s 8 hmot % vody ( eluční činidloipetreether obsahujíeí až 20 obj.% diet-* hyletheru ) se získalo 320 mg ( 78 % ) ( 3,7 -dibrem - 2,6 - dimethexy - 3,7 - dimet hyloktyl ) - 4 - propionylfenyl ) etheru ( t.v. 168 - 70 ® C/13,3 Pa ) . Elementární analýza pro C₂₁H₃gBrgO_{4 ( 508} ) , vypogteno 49,61 % C, 6,34 % H, 31,40 % Br ) nalezeno 50,08 % 0 , 6,62 % H, 31,31 % Br. MS spektrum ( 70 sV. » 506 ( M + ) , NMR spektrum ( CDCI^ j vnitřní standard hexamethyldisiloxan ) : £( ppm ) 1 1,29 ( s, 3H ), 1,34 ( s, 6H ) , 1,20 ( t, 3H , J-7 ) , 2,94 ( q, 2H, J-7 ) , 1,50 - 2,40 ( m,4H )

200 410

3,92 ( a,Η ), 3,22 ( β,3Η ), 3,26 ( s,3H ), 4,32 ( a,2H ), 4,67 ( a,H ), 6,96 ( a,

2H ), 7,44 ( a,2H ) .

Příklad 3 j x-/(7- diaethyl - 6 - hydroxy - 2 - okteaylexy ) fenyl / - propan - 1 -ol

Z 2,86 g ( 0,01 molu ) ( 3,7 -dinethal - 2, 6 - oktadienyl )-4(4- propionylfenyl ) etheru, 50 ml diaethyl - 2,-6 - oktadienyl ) - ( 4 - preplenylfenyl ) etheru, nl dlnethyleulfoxldu a 0,45 al HgO bylo aa stejných experimentálních pedaínek jako v příkladu 1 připraveno 2,5 g ( 65 - )( 7- hraa - 3,7 - diaethyl - 6 - hydroxy - 2

- oktenyl ) - ( 4 - prepíonylfenyl ) etheru ( t.v· 168 - 70 ® C / 13,3 Pa ), Pre g^BrO^ ( 383 ) « vypočtena 20,84 % Br, nalezena 20,67 % Br . MS epektrua ( 70 eV ) 1

380/2 i C₁₉H2₇BrO₃ ) , 302 ( , 231 / 3 ( C-^H^BrO ) , 150 ( CgH^Og ) . IČ epektrua ( 5% roztek v CCl^ ) t V( C-0 ) 1688 «z ,

Roztek 930 ag ( 0,0024 aelu ) ( 7 - brea - 3,7 - diaethyl - 6 - hydroxy - 2 - oktenyl ) - ( 4 - preplenylfenyl ) etheru v 5 al bezvodého diethyletheru ee přikapal při teplotě 10 - 20 * 0 ea níeháaí a za nepřístupu vzdušné vlhkosti k suspenzi 114 ag LIAIH^ v 10 al bezvodého diethyletheru. ReakSní směs se pak zahřívala ped zpětnýa chladičem k varu pe dobu 30 minut . Pe ochlazení leden a zředění dietnyletheren ae za míchání rozložil nezreagovaný hydrid ledovou vedou a rovněž tak vysráženy hydroxid hlinitý 10 - 20% vědný· restekea * Oddělená etherlcká vrstva ce promyla nasyceným roztokem HaCl, vysužila nad bezvodým MgSO^ a za sníženého tlaku se odpařila. Získaný odparek se pak dělil sloup eeveu ohreaategrafií na silikagelu s 8 haet % vody ( PE, obsahující až 75 obj. % diethyletheru ) za vzniku 550 ag ( 60 % ) chreaatograficky čistého 1-/(7- brea - 3,7 diaethyl - 6 - hydroxy - 2 - okteaylexy ) fenyl / propan - 1 - elu . Elementární analýza pre ( 385 ) » vypočteno 59,18 % C, 7,58 % H, 20,73 % Br j nalezeno 59,30 %

0, 7,80 % H, 20,67 % Br · IČ epektrua ( 5% roztek v CCl^ ) t y (OH volné ) 3622, γ ( OH vázané ) 3470, )} ( C-C ) 1672, V ( areaatlka ) 1611, 1588 a 1513 ca ^-1 . Příklad 4

Z 383 ag ( 0,001 aol ) ( 7 - brea - 3,7 - diaethyl - 6 - hydroxy - 2 - oktenyl ) - ( 4 - preplenylfenyl ) etheru, připraveného podle příkladu 3, bylo reakcí s 1 g anhydridu kyseliny oetevé za přítoanosti 0,14 g bezvodého pyridinu při laboratorní teplotě získáno 150 ag ( 35 % )( 7- brea - 3,7 -diaethyl - 6 - acetoxy - 2 - oktenyl ) ( 4 - preplenylfenyl ) etheru . Elementární analýza pro Cg^Hg^BrO^ ( 425 ) 1 vypočteno 50,29 % C, 6,87 % H, nalezeme 59,04 % C, 6,66 % H .

Příklad 5

Způsoben popsaným v příkladu 1 byl připraven ( 7 - brea - 3,7 - diaethyl - 6 - ieeprepexy - 2 - oktenyl ) - ( 4 - nltrofenyl ) ether) BUŘ spektrum ( CDCl-j /TMS ) « (J* ( ppa ) « 1,09,1,12 ( d, 6H, J- 6Hs ) , 1,26, 1, 33 ( β, 6H ) , 1,75 ( ba, 3H ) , 1,9 - 2,5 ( a, 2H ) , 3,4 - 4,0 ( a, 2H ) , 4,63 ( d.2H, ^JCHj>, H ⁶*^5H* > · 5.53 < *♦· ^H’ ^JH, OBj, ⁶·⁵ ** ) , 6,95 ( a, 2H, . 9 Hs ) ,

8,2 ( a,2H , J_erthe - 9 Hs ) , ( 7 - brea - 3,7 - diaethyl - 6 - hydroxy - 2 - oktenyl )-(4- ehlerfenyl ) ether ) IČ epektrua ( 5% roztok v CCl^ ) « ý ( OH volné ) 3611, ^ ( OH vázané ) 3571 ,

200 410 γ ( C-C ) 1672, γ ( aromatika ) 1599, 1583 a 1495 °« ^_1 J ( 7 - brom - 3,7 - dimetbyl - 6 - isoproxy - 2 - oktemyl ) - ( 4 - chlorfenyl ) ether i »23 _ 1,5208 »

V 9 9 ( 7 - brom - 3,7 - dimethyl - 6 - ( 2'- methoxy ) ethoxy - 2 - oktemyl ) — ( 4 — preplenylfenyl ) ether } n^²¹ » 1,5230 f ( 7 - brom - 3,7 - dimethyl - 6 - bezyloxy - 2 - oktemyl ) - ( 4 - prepiemylfemyl ) ether *_D ^23,5 - 1,5565 í ( 7 - brom - 3,7 - dimethyl - 6 - ( 2chlor ) ethoxy - 2 - oktemyl ) - ( 4 - prepio mylfenyl ) ether , n_D ²¹ 1,5345 i ( 7 - brom - 3,7 - dimethyl - 6 - methoxy - 2 - oktemyl ) - ( 4 - methexykarbenylfenyl)

- ether ) η_β ^23,5 « 1,5260 f ( 7 - brom - 6 - methoxy - 3,7 - dimethyloktyl ) — ( 4 — ethylfeayl ) ether f m_D ²¹ - 1, 5071 » ( 6 - brom - 5 - methoxy - 6 - methyl - 2 - heptyl ) - ( 4 - prepiemylfemyl ) ether ( b_d ²³»⁵ - 1,4884 .

Příklad 6

Za stejných reakčních podmínek jako v příkladu 2 byl z ( 3,7 - dimethyl - 2,6 - oktadiemyl ) - ( 4 - prepiemylfemyl ) etheru a N-chlersukcininidu v prostředí bezvodého metha molu získám ( 3,7 - dichlor - 2,6 - dimethoxy - 3,7 - dimothyloktyl ) - ( 4 - propionylfemyl ) ether . Elementární analýza pro ^C21^H32^G12°4 ^-19 ) « vypočteno 60,13 % 0,

7,69 <f> H, nalezeno 60,43 f> C, 7,52 % H . MS spektrum ( 70 oV ) « 404 / 6 ( ^Ο^Ο⁰³^ j

368 / 70 ( C₂₀B^₉C10₄ ), 336 / 8 ( Ο^Η^ΟΙΟ.^ ), 307 / 9 ( Οχ^Ο⁰¹^ >» ^{151 (} °9^Η11°2⁾·

Biologioká účinnost sloučením připravenými podle vynálezu byla testována ma základě hktivity hmyzího juvenilního hormonu. Látky byly aplikovány topicky v 1 mlkrolitru acetonu v ředění 1 t 10, ltlOO atd. ma čerstvě svlečené kukly brouků ( čeleď Tenebrienidae ) a na čerstvě svlečené larvy posledního Instaru ploštic ( čeleď Pyrrheeeridae i Pentatemidae)· Aktivita zkoušených látek byla vyhodnocována ma základě inhibice metamerfézy. Některé získané výsledky uvedené v tabuloe 1 jsou vyjádřeny ve standardních jednotkách ID^q, což zmar čí množství látky v mikrogrameeh na hmyzího jedince, které vyvolává za výše uvedených experimentálních podmínek vznik intermedlámíoh forem mezi kuklou a dospěleea ( u brouků ). respektive mezi larvou a despěleem ( u ploštie ) ·

Tabulka 1

Příklady aktivit sloučenin připravených podle vynálezu v jednotkách na hmyzího jedince při topioké aplikaci na hmyz čeledě Pyrrheeeridae, Pentatemidae a Teaebrienidae

Látka

Dysdercus eingulatus

Qraphosema

Itálieum

Tenebrie molitor

METHYLester kyseliny ols-10,11(mimesky)

- epoxy -3,7,11 - trimethyl-trans trans -2,6 -tridekadieneve ( srovnávací látka )

0,4

200 410

( 7-bro*-3,7-di*ethyl-6-isopropoxy - 2 -oktenyl)-(4-propionylfonyl)ether	0,01	1	8
( 7-brom-3,7-di*ethyl-6-*ethexy2-oktenyl) - ( 4-propionylfenyl)ether	0,01	10
( 7-brem-3,7-dimethyl-6-ethoxy-2-oktenyl ) - (4-propionylfenyl)ether	1	20
( 7-brom-3.7-dimethyl-6-isopropoxy-2-oktoayl) - ( 4-chlerfenyl)ether	5	10
1 -/(7-bre«-3.7-dimethyl-6-hydrexy-2-okrenyloxy)fenyl/prepan-l-ol	0,1	50

ΪΖΕ DMÍ I

Claims (2)

1. l.Vioinální nlkoxyhalogenderiváty alifatickoaronatiokýoh etherů s účinkem juvenilníhe hormonu obeeného vzoroe I,

   R¹ R² XC - CH( OR³ )-( 0¾ )a - C ( R⁴Z¹ ) - C ( R^Z² ) - ( CH2)_b - CH ( R⁶ ) ve které*t

   - symbol a značí oelé číslo v rozmezí O až 2,

   - symbol S zmáčí 0 aebo 1 ,

   - symbol 2 zmáčí brom aebo chlor ,

   1 2

   -symboly R , R zmáčí methyl-nebe othylskupinu,

   - symbol R³ zmámená vodík, alkyl s rovaým aebo rozvětveným řetězcem s maximálně 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl a rovným aebo rozvětveným řetězcem s maximálně 6 atomy uhlíku, aralkyl s maximálně 9 atomy uhlíku, halogenalkyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem s maximálně 6 atomy uhlíku, aeyl s rovným nebo rozvětvený* řetězee* s maximálně 6 atomy uhlíku

   -aynboly R⁴, R³ a R^ značí vodík nebo nethylskupinu,

   -symbol R? znamená vodík, alkyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem a maximálně 4 atomy uhlíku, chlor nebo brom, nitroskupinu, alkylkarbenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem s maximálně 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s maximálně 4 atomy uhlíku, -hydroxyalkylskuplnu s rovným nebo rozvětveným řetězoem e maximálně 4 atomy uhlíku,

   -symbol Z¹ a Z² značí, vodík nebo spolu tvoři dvojnou vazbu nebo v případě, že a»2 , pak Z¹ značí též brom nebo ehlor a Z² alkoxyekupiau s maximálně 6 atomy uhlíku,
2. 2.Způsob přípravy vioinálníoh alkoxyhalogenderivátů alifaktiekoaromatiekých etherů podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat alkoaylhalegeaid obeeného vzoroe II , ( R¹ R² ) C-CH - ( CHg )a - C ( R⁴Z¹ ) - C ( R^ ) - ( CHg )b - CH ( R⁶ ) - 2^ (II) kde symboly R¹, R², R⁴ až R⁶ , Z¹ , Z², a, b mají význam výio uvedený a symbol X, značí brom nebo ohlor, a fenolem obeeného vzorce III ,

   HO R⁷ ( IXX )

   200 kde symbol R⁷ má význam výše uvedený, za vzniku allfatiokoaromatlckéhe etheru obecného vzoru IV, ( R¹ R² ) C-CH - ( 0¾ )& - 0 { R⁴ Z¹ ) - C ( R⁵ Z² ) - ( CHg ) b - CH ( R^é )

   - O-^O^—R⁷ ’ (IV) kde symboly R¹, R², R⁴ až R⁷, Z¹ , Z², a, b mají význam uvedený výěe, který se reakcí a N - halogensukvlnimidem, popřípadě N - halogenftolimldem a sloučeninami obecného vzorce V,

   HO - S·³ (V) kde symbol R^ naaěí Vetéíee ve vserel 1 , převede při teplotě v rozmezí od O de 5 ® 0 na menealkoxyhalegen - a při teplotě 15 až 25 * C na bis ( alkexyhalogen ) derivát ebeo ného vzorce 1,