CS198158B2 - Způsob výroby derivátů pyridin-B-epoxyetan» - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu Je způsob výroby derivátů pyridin-6-epoxyetanu obecného vzorce I,

WO

ZOCHz

(I)

W znamená benzylovou skupinu, znamená-li Z vodík, nebo

W a Z vytvářejí společně zbytek acetalu nebo ketalu.

Vynález se zejména týká způsobu výroby

2-hydroxymethyl-3-benzyloxýpyrídin-6-6-epoxyethanu, 2-f enyl-4H-pyrido [ 3,2-d]-l,3-’diO'Xln-6-epoxyethanu a 2,2-dlsubstituovaných 4'H-pyridoJ 3,2-d ]-l,3-dioxin-6-epoxyethanů, které jsou meziprodukty pří výrobě /3-adrenerdních bronchodilatátorů. vzorce

WO

HOCH&

NHC(CH.)$

OH

Jak již bylo výše uvedeno, týká se vynález způsobu výroby 2-hydfoxymethy!l-3-benzyloxypyridln-6-epoxyethanu, 2-f enyl-4H-pyridoj 3,2-d ] -l,3-dioxin-6-epoxyethanu a

2,2-disubstituovaných 4H-pyrido[ 3,2-d )-1,3-díoxin-6-epoxyethanů, zejména pak 2,2-dimethyl-4H-pyrido [ 3,2-d ]-l,3-dioxin-0-epoxyefhanu.

Způsob podle vynálezu k přípravě uvedených sloučenin obecného vzorce zocw.

CH— CH^ •v kde

W znamená benzylovou skupinu, znamená-li Z vodík, nebo W a Z vytvářejí společ198158

198138 ně zbytek acetalu nebo ketalu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

Z'OCH£^N^cHO kde

W znamená benzylovou skupinu, znamená-li Z‘ trimethylsilylovou skupinu, nebo W a Z‘ znamenají společně zbytek acetalu nebo ketalu, nechá reagovat s trimethylsulfoniumjodidem nebo· trlmethylsulfonlumchloridem v přítomnosti hydridu sodíku a dimethylsulfoxidu a/nebo tetrahydrofuranu, načež se na získanou směs působí vodou.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Příklad 1

2-hydroxymeithyl-3-benzyloxypyridin-6-epoxyethan

Roztok 700 g (2,88 molu) 2-hydroxymethyI-3-benzyloxypyridin-6-karboxaldehydu, připraveného postupem podle patentového Spisu US 3 700 681, v 6,5 litru bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v atmosféře dusíku při teplotě 15 ± 2 °C, přičemž se během 5 minut přidá 381 ml (3,02 molu) trimethylchlorsilanu. Směs se míchá po dalších 15 minut, načež se přidá 417 ml triethylaminu. Reakčnf směs se zahřeje na teplotu 25 °C a hydróchlorid trimethylaminu se odfiltruje.

Získaný filtrát se pak přikape k suspenzi hydridu sodíku (128 g 57% hydridu sodíku v .olejové suspenzi promyté bezvodým tetrahydrof uranem; 3,16 molu) v 4,67 litru bezvodého dímethylsulfoxidu, ochlazeného na teplotu 0 až 5 °C. Po tomto přídavku, který trval 20 minut, se přidá 676 g (3,31 molu) práškového trimethylsulfoniumjodidu a směs se ponechá, až její teplota dosáhne teploty místnosti.

Během 1 hodiny se přikape 108 ml vody pro rozložení nadbytku hydridu a směs se pak míchá po· další hodinu. Poté se reakční směs přidá ke 43 litrům ledové vody a extrahuje se několikrát isopropyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem, nasyceným chloridem sodným, a vysuší bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá meziprodukt v podobě oleje, v množství 575 g (výtěžek 78 % teorie).

NMR-spektrum (deuterochloroform): signály — ppm (5):

3,0 (2H, epoxid),

3,9 (1H, epoxid),

4,3 (1H, OH),

4,8 (2H, CHaOH),

5,0 (2!H, benzyl),

7,07 (2H, C4, Cs, pyridin) a

7,3 (5Ή, fenyl).

Příklad 2

2-fenyl-4H-pyr ido[ 3,2-d ] -1,3-dioxin-6-epoxyethan

A. 6-hydroxymethyl-2-fenyl-4H-*

-pyrido[ 3,2-d]-1,3-dioxin

K suspenzi 31 g (0,2 molu) 2,6-bís-(hydroxymethyl) -3-hydroxypyr idínu, připraveného postupem popsaným v patentovém spisu US 3 700 681, v 101 ml (1 mol) benzaldehydu se za míchání při teplotě 20 až 25 °’C přikape během 45 minut 56,7 g (0,4 molu) etherátu fluoridu boritého. Směs se míchá při teplotě místnosti po 2 hodiny, načež se nadbytek benzaldehydu odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se ponechá stát při teplotě místnosti, načež se přidá k 75 ml 10M vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje methylendichloridem. Organická fáze se oddělí, zahustí za sníženého tlaku na objem 100 ml a methylendichlorid se zředí n-hexanem. Vykrystalovaný surový produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 37,4 g (77 % teorie), teplota tání je 85 až 89 °C. Dalšího přečištění se dosáhne překrystalováním ze směsi acetonu s n-hexanem. Výtěžek činí 22,1 g, teplota tání je 114 až 118 °C.

Analýza pro CwHisOsN:

vypočteno:

69,13 % C, 5,39 % H, 5,7© % N, nalezeno *

69,2.1 O/β C, 5,43 0/o H, 5,70 % N.

B. 6-formyl-2-fenyl-4H-pyrido[ 3,2-d ]-1,3-dioxin

K suspenzi 38,8 g (0,4 molu) aktivovaného kysličníku manganičitého ve 400 ml benzenu se přidá 48,6 g (0,2 molu) 6-hydroxymethyl-2-fenyl-4H-pyrido[ 3,2-d ]-1,3-dioxinu ve 250 ml téhož rozpouštědla a směs se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se směs za horka (50°C) zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého· tlaku na olejovitou pěnu (49,7 g). Meziprodukt se chromatograficky přečistí v koloně naplněné silikagelem (1 kg silikagelu o zrnění 6,60 až 200 mesh, průměr kolony 8 cm, výška 75 cm); eluce produktu se provede ethylacetátem. Spojené eluáty se odpaří do sucha, čímž se získá 11,75 g produktu o teplotě tání 110 až 114 °C.

Analýza pro CuHhOjN:

vypočteno:

89,71 o/o C, 4,60 % H, 5,80 % N, nalezeno:

69,57 % C, 4,69 % H, 5,73 % N.

C. 2-fenyl-4H-pyrido[ 3,2-d ]-l,3-dioxin-6-epoxyethan

Ke směsi dimethyloxosulfoniummethylidu, připraveného zahříváním směsi 132 mg (13 mmolů) hydrldu sodíku a 1,67 g (13 mmolů) trimethylsulfoniumchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu (E. J. Corey a kol., J. Am. Chem. Sou., 87, str. 1353 [1965]) pod zpětným chladičem, se prikape při teplotě 55 + ± 2¾ 2,4 g (10 mmolů) 6-formyl-2-fenyl-4H-pyrido[ 3,2-d]-1,3-dloxínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku, který trvá 1 hodinu, se směs míchá při teplotě 55 ^qC po další 1,5 hodiny. Pak se reakční směs zahustí za sníženého· tlaku na objem 10 ml, v atmosféře dusíku se prikape 25 ml vody a vzniklý meziprodukt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se oddělí, vysuší síranem horečnatým a zahustí za sníženého· tlaku, čímž se produkt získá v podobě mazlavého zbytku. Výtěžek činí 2,45 g.

NMR-spektrum (deuterochloroform j: signály — ppm i(á):

3.1 (,2H, epoxid],

4,0 (1H, epoxid),

5,19 (2H, 1,3-dioxin),

6.1 (1H, dioxin),

7.2 (C4 a Cs, pyridin a

7,218 (5H, fenyl).

Příklad 3

2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxín-6-epoxyethan

A. 2,2-dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido] 3,2-d]-1,3-dioxin

Do baňky o objemu 250 ml, opatřené chladičem, sušicí trubicí, teploměrem a magnetickým míchadlem, se vnese 3,0 g (19,3 mmolů], 2,6-bis(hydroxymethyl )-3-hydroxypyridinu, 45 ml (362 moly) 2,2-dimethoxypropanu, 60 ml dimethylformamidu a 30 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě 110 až 115 °C po 2,5 hodiny. Pak se přidá 500 mig kyselého uhličitanu sodného a žlutá reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Po ochlazení se směs zfiltruije a filtrát se přidá ke směsi 100 ml vody se 100 ml ethylacetátu a vše se míchá 20 minut. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem horečnatým, načež se zahustí na žlutou olejovitou kapalinu. Výtěžek činí 3,47 g.

Ke 51Í4 mg získané olejovité kapaliny v 15 ml směsi ethanolu s vodou (1:1) se přidá 1 ml 3% roztoku kyseliny octové a směs se ponechá míchat pó 3 hodiny. Roztok se zalkalizulje S°/o roztokem kyselého uhličitanu sodného na pH 8 a většina ethanolu· se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se nasytí chloridem sodným a několikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se po vysušení síranem hořečnatým odpaří do sucha, čímž se získá 332 mg požadovaného produktu v podobě žluté olejovité kapaliny.

NMR-spektrum (deuterochloroform): signály — ppm (5):

1.5 (6H, 2-CH3),

4.6 (2H, CH2),

4.8 (2H, CHž dioxinu) a

7,0 a 7,25 (2H, C4 a Cs pyridin).

B. 2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxín-6-karboxaldehyd

Směs 4,55 g (52,5 mmoluj aktivovaného kysličníku manganičitého a 100 ml benzenu, obsažená v baňce opatřené zpětným chladičem a Dean-Stárkovým jímačem destilátu, se zahřívá po>d zpětným chladičem, až přibližně 80 ml benzenu přédestilovalo do jímače. K výsledné suspenzi, zbývající v baňce, se přidá 2,06 g (10,5 mmoluj 2,2-dimethyl-6-hydroxymethyl-4H-pyrido [ 3,2-d ] -1,3-díoxlnu ve 20 ml benzenu, načež · se v zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje po další 3 hodiny. Pak se směs, zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitou kapalinu, která vykrystaluje. Výtěžek činí 1,85 g. Produkt se dále přečistí překrystalováním z hexanu, čímž se získá

1,3 g produktu o teplotě tání 78,5 až 79 °C. Analýza pro C10H11O3N:.

vypočteno:

62.2 % C, 5,7 % H, 7,3 % N, nalezeno:

62,1 0/0 C, 5,8 0/0 H, 7,2 % N.

NMR-spektrum (deuterochlorof orm): signály — ppm )á):

1.6 (6'H, 2CH3),

4.9 (2iH, CH₂),

7.2 a 7,8 (2H, C4 a Cs, pyridin] a

9.9 (1H, CHO).

C. 2,2-dlmethyl-4H-pyrido[ 3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan

384 mg 5O°/o olejové suspenze hydrldu sodíku se promýváním pentanem v atmosféře dusíku z'ba^!ví oleje. K hydridu sodíku zbaveného oleje se přidá 10 ml dimethylsulfoxidu a výsledná suspenze se zahřívá po 45 minut při teplotě 65 až 70 °C. Získaný šedý roztok se ochladí na teplotu —5 až —8°Ó a přidá se 20 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 1,92 g (9,5 mmolů) trimethylsulfonlumjodidu v 15 ml dimethylsulřoxidu a asi

198138 7 po 1 minutě se přidá 1,3 g [6,7 mrnolu) 2,2-úimethyl-4H-pyrido[ 3,2-d jdioxinu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se chlazení přeruší a reakční směs se ponechá, až její teplota dosáhne teploty místnosti.

Pak se přidá 30 ml vody a 40 ml dleťhyletheru a vodná dimethylsulfoxidová vrstva se oddělí pro další extrakty etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 1,11 g produktu v podobě žluté olejovité kapaliny.

Analýza pro CnHizOsN:

nalezeno:

63,2 % G, 6,3 % H, 6,6 % N, vypočteno:

63,8 % C, 6,3 % H, 6,8 % N.

NMR-spektr um (deuterochloroí orm): signály — ppm ,(5):

1,56 (6H, 2 CH3),

3,03 (2H, epoxid),

3,9 (1H, epoxid),

4,87 (!2H, CfÍ2),

7,05- [2H. C4 a Cs, pyridin).

Příklad 4

Postupem podle příkladů 2A až C se za použití benzofenonu a acetofenonu místo benzaldehydu připraví 2,2-dlfenyl-4H-pyrido[ 3,2-d j-l,3-dioxin-6-epoxyethan a 2-methyl· -2-f enyll4H-pyrldo [ 3,2-d ] -l,3-díoxín-6-epoxyethan.

2,2-dif enyl-4H-pyrido [3,2-d] -1,3-dioxin-6-époxyethan se získá v 99% výtěžku v podobě olejovité tuhé látky.

1h-mr spektrum (deuterochloroíorm): signály — ppm [5):

2.7- 3,2 (multiplet 2H),

3.8- 4,0 (kvartet 1H),

5,0 (dublet 2H),

6.8- 7,8 (multiplet, 12 H-aromatické protony.

Claims (4)

1. Způsob výroby derivátů pyridin-6-epoxyethanu obecného vzorce

ZOCW

CW- kde

W znamená benzylovou skupinu, znamená-li Z vodík, nebo· W a Z tvoří společně zbytek acetalu nebo ketalu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce .

ťOCU^N^cHO kde

W znamená benzylovou skupinu, znamenú-li Z‘ trlméthylsilylovou skupinu, nebo W a Z‘ tvoří společně zbytek acetalu nebo ketalu, ' nechá reagovat s trimethylsulfoniumjodidem nebo trimethylsulfoniumchloridem v přítomnosti hýdrldu sodíku a dimethylsulfoxldu a/nebo tetrahydrofuranu, načež se na výslednou směs působí vodou.

2. Způsob podle hodu 1 k přípravě sloučeniny obecného vzorce Γ, kde znamená

R metylovou nebo fenylovou skupinu a R‘ vodík nebo methylovou skupinu, přičemž když R znamená fenylovou skupinu, R* znamená vodík, vyznačujíc;! se tím, že se sloučenina obecného vzorce II*, kde R a R‘ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s trimethylsulíoniumjodidem nebo trimethylsulfoniumchloridem v přítomnosti hydridu sodíku a dimethylsulfoxidu a/nebo tetrahydrofuranu a na získanou směs se působí vodou.

3. Způsob podle bodu 2 k přípravě sloučeniny vzorce I“,

5. Způsob podle bodu 1 k přípravě sloučeniny vzorce I““,

HOCH.

X

-CH.

vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce II“.

4. Způsob podle bodu 2 k získání sloučeniny vzorce Γ“, ^c‘^h'Y^oyHi /£\ vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II““

ÍCH/jSÍ.-OCHjN· CHO

III) nechá reagovat s trimethylsulfoniumjodidem nebo trimethylsulfoniumchloridem v přítomnosti hydridu sodíku a dimethylsulfoxidu a/nebo tetrahydrofuranu a získaná směs se nechá reagovat s vodou.

vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce í“.