CS197289B2 - Vaginal ring - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je vaginální prstenec.

V čs. patentu č 181 791 byl popsán vaginální prstenec, který sestává ' z podpůrného prstence ze syntetické hmoty s jednou nebo dvěma kapsovitými vyhloubeninami, probíhajícími po obvodu, pro uložení prstenců na bázi . elastomerů, obsahujících účinné léčivo a odpovídajících těm.to vyhloubeninám.

V dalším vytvoření vynálezu podle čs. . patentu č. 181 791 má podpůrný prstenec ledvinovitý nebo elipsoidní průřez nebo je vytvořen jako uzavřenější nebo směrem dovnitř otevřenější dutý profilový prstenec nebo jako uzavřenější nebo směrem dovnitř otevřenější dutý prstenec nebo jako dutý prstenec kruhového nebo ledvinov‘tého průřezu nebo jako sdružený prstenec tvořící' opláštění jádra nebo jako sendvič. ,

Vzhledem k tomu, že podpůrný prstenec vytváří v podstatě tvar vaginálního prstence, odpovídají zevní znaky tedy také vaginálnímu prstenci podle vynálezu.

Vaginální prstence, které · obsahují gestagenně účinné steroidní hormony nebo kombinaci gestagenně a estrogenně působících účinných léčiv a zabraňují spolu s brzděním ovulace bez brzdění ovulace oplodnění, se nabízí, jestliže formy léků pro perorální aplikaci, které obsahují tyto účinné látky, se nemohou použít z nejrůznějších důvodů, například při trvalém odporu ' proti užívání tablet. Vaginální prstence mají dále tu přednost, že žena je osvobozena od nutnosti ' denního užívání tablet. Jde . o jednoduše . aplikovatelné prstencové útvary, které' ' se . zavádějí do pochvy. Ženami jsou ' dobré '. snášeny. ' Óprotl známým intraúterinním pesarům a ' sůbdcrmálně aplikovaným kapslím mají .dále .tu přednost, že je ženy mohou . kdykoli samy odstranit a opět ' zavést. ' ^{/ :}

Vaginální . prstence .zé syntetické,' hmoty, zejména vaginální prstence na . bázi . . silikonových elastomerů, které sé získájí'_!z‘._i „dvousložkových hmot na bázi silikonového. kaučuku, vulkanizovaného při teplotě místnosti [Contraception 8 . (1973) 651]', nebo . na . tjáži silikonového kaučuku vulkanizovaného ^: ^a tepla [Steroids 21 (1973) 325], které obsahují účinná léčiva, jako steroidní . . hormony, jsou samy o. sobě známe [Fertil. . í ^J teril. . 21 (1970) 99; Amsr. J. J. Obstet. Gyn· .col. 113 (1972) 927; Contraception' 3 (6) ' (li 73) 561; DOS 1 900196]. Účinné léč'vo se uvolňuje delší dobu z nosičé ze syntetické hmoty .a resorbuje se sliznicí vagony.

Steroidní hormony obsažené ve známých vaginálních .prstencích jsou . výlučně ty, které mají gestagenní účinek. V závi ;dosti na velikosti dávky účinné látky uvolňované z vagináln^ťho prstence se jejich použitím dosáhne antikoncepce s bráněním ovulaci nebo bez bránění ovulace.

Až dosud známá kontraceptiva tvaru vaginálních prstenců mají však nedostatky. Mimo jiné ss vyrábějí na bázi dvousložkových hmot na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při teplotě místnosti, jejichž špatné mechanické vlastnosti jsou známy. Mechanické vlastnosti vulkamzátů, získaných vulkamzací při teplotě místnosti, se musí zlepšovat teprve přísadou plniv. Tato pln'va mohou však ovlivňovat nepříznivě uvolňování úč ’ nných látek z vaginálního prstence. Některé ze známých vaginálních prstenců se vyrábějí v odpovídajícím tvaru vulkanizací suspensí léč v ve dvousložkových hmotách na bázi sTikonového kaučuku, vulkanizovaného při teplotě místnosti. Účinná léčiva se z tohoto druhu vaginálního prstence uvolňují v období · používání v množstvích, která se spolu, s dobou jejích používání značně snižují. [Contraception 8 (1973) 561]..

Značné rozdíly v dávkování účinných léčiv mají nutně za následek kvalitativní a kvantitativní rozdíly . v biologickém, popřípadě ant * koncepčním účinku, jakož i v druhu a rozsahu nežádoucích vedlejších účinků během doby používání vaginálních prstenců. Známé vaginální prstence, které obsahují léčivo suspendované v podložce ze syntetické hmoty, které mají celkovou hmotnost asi 6,0 až 15,0 g. Jestliže se účinné léčivo má z těchto vaginálních prstenců uvolňovat v době používání v množství postačujícím pro · dosažení žádaného účinku, potom musí prstenec obsahovat asi 5 až 30 hmot. % úč nného léčiva. To je v poměru . k množství úč‘nného léč'va uvolňovaného v době používání nehospodárně vysoký obsah úč'nné látky v lékové formě.

Dále není až dosud znám žádný způsob jak nastavit velikost požadované uvolňované dávky účinného léč'va * z takovýchto vaginálních prstenců na bázi sil^:konového elastomeru.

Až dosud známé vaginální prstence se vyrábějí částečně na bázi ne zcela fyziologicky nezávadných syntetických hmot. Tak se pro výrobu vaginálních prstenců používají dvousložkové hmoty nia bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při teplotě místnosti, které jako urychlovače vulkanizace obsahují sloučeniny cínu. Urychlovače vulkanizace působí na živý organismus toxicky (Amer. J. Obstet. Gynecol. 113 (1972J 927).

Jsou také známy vaginální prstence, které jsou podobně jako ty, které slouží k ošetřování prolapsu, opatřeny kovovou pružinou. Tyto vaginální prstence jsou relativně tuhé. Při jejich použití může dojít k erosím sliznice v oblasti posterolaterální klenby dělohy (Amer. Med. Ass. 208 (1969) 949). V · brit. patentovém. sp^;so 1 264 732 jsou popsána zařízení, která sestávají z kapsle, obsahující úč^:nné léč^;vo na prstenci ze syntetic ké hmoty. Takováto zařízení jsou však na základě své konstrukce nevhodná pro sériovou výrobu. Tyto prstence také nejsou praktické pro používání.

Vynález si položil za základní úlohu vyrobit vaginální prstence obsahující účinné léčivo, · které uvolňují účenuné látky po dobu více týdnů, nejméně po tři týdny, pravidelně a konstantně v množství potřebném · pro dosažení požadovaného biologického účinku, a odstraňují vpředu uvedené nedostatky známých vaginálních prstenců.

Podstata vaginálního prstence podle vynálezu spočívá v tom, že na podpůrném prstenci ze syntetické hmoty jsou uspořádány jeden nebo dva prstence obsahující účinné léč * vo nebo prstencové úseky ze syntetické hmoty na . bázi silikonového elastomeru, vulkanizovaného nízkotepelnou vulkanizací.

Prstence obsahující účinné léčivo mají s ......výhodou kruhový · · průřez. - · -Průřez · · může · · však mít i tvar kruhové úseče. Rozměry podpůrného * prstence * a prstenců obsahujících účinnou * látku * jsou voleny tak, aby styčná místa zevního, popřípadě vnitřního okraje podpůrného prstence s prstencem obsahujícím úďnnou látku ležely v případě kruhového průřezu nad osou prstence obsahujícího účinnou látku, · popřípadě nad osou středu kruhu tvořícího úseč v případě průřezu tvaru kruhové úseče. Tím s: dosáhne příznivá frace prstence obsahujícího úč’nnou látku v kapsov*tých vyhloubonhiách podpůrného prstence.

Podpůrný prstenec může mít podle vynálezu různé tvary, které se mohou také lišit již způsobem své výroby.

Obr. 1 ukazuje řez podpůrným prstencem s průřezem ledvmovitého tvaru, s výškou a s max’mální tloušťkou stěny b;

obr. 2 ukazuje řez podpůrným prstencem ledvinovitého průřezu, který je uvnitř dutý;

obr. 3 ukazuje řez * dutým profilovaným prstencem;

obr. 4 ukazuje řez dutým profilovaným prstencem, který jo uv.rntř otevřený;

obr. 5 ukazuje řez podpůrným . prstencem, který byl vyroben na způsob sendviče;

obr. 6 ukazuje řez podpůrným prstencem s kruhovým průřezem, který je uvnitř dutý; · obr. 7 ukazuje řez podpůrným prstencem, který sestává ze spojení syntetické hmoty v jádře s jinou synteťckou hmotou, tvořící opláštění;

obr. 8 ukazuje řez dutým podpůrným prstencem, který je směrem dovnitř otevřený;

obr, 9 ukazuje řez podpůrným prstencem s elipsoidrvm průřezem;

obr. 10 ukazuje řez dutým podpůrným prstencem s el’psoidním průřezem.

Podpůrný prstenec může sestávat z jakékoliv. fyziologicky nezávadné syntetické hmoty, pokud je tato dostatečně pevná a pružná. Vhodné jsou · syntetické . hmoty, jako například elastomery organopolysiloxanů, ja197289 ко elastomer na bázi dimetylpolysiloxanu, vulkamzovaného při snížené teplotě, za tepla vLilkanizovatelné dimetylpolysiloxanové elastomery, polyamidy, přirozený a syntetický kaučuk, polyestery, polytetrafluoretylén a polyetylény, které se zpracovávají o sobě známým způsobem, například stříkáním nebo litím na tvarová tělíska.

Jiná výhodná forma provedení spočívá v tom, že se na podpůrný prstenec ze silikonového elastomeru vulkanízovaného při nízk ) teplotě navulkanizují prstence na bázi silikonového elastomeru vulkanizovaného při snížené teplotě, obsahující účinná léčiva.

Tento vaginální prstenec podle vynálezu sestává z následujících částí:

Vlastní podpůrný prstenec s jednou nebo dvěma navulkanizovanými vrstvami, obsahujícími účniné léčivo na vnitřním a/nebo zevním okraji podpůrného prstence.

Vrstvy obsahující léčiva mají průřez kruhová úseče. Rozměry podpůrného prstence a navulkanizovaných prstenců obsahujících účinnou látku jsou voleny tak, aby se navulkanizované vrstvy na zevním, popřípadě vnitřním okraji podpůrného prstence nedotýkaly. Vrstvy obsahující účinnou látku mohou obklopovat celý podpůrný prstenec, popřípadě uzavírat, nebo mohou být také navnlkanizovány na dílčích úsecích.

Vaginální prstenec podle vynálezu mají průměrnou velikost 0,5 až 20 cm, přičemž jej^!ch velikost je závislá na případu použití. U menších savců, jako psů, je velikost prstenců menší než u větších savců, jako koní a krav. U vaginálních prstenců určených pro ženy činí vnější průměr asi 5 až 10 cm a například u opic druhu Rhesus asi 2 až 3 centimetry. Průměr průřezu prstence činí 5 až 15 mm, s výhodou 7 až 10 mm.

Podpůrný prstenec a prstence obsahující úč’ nné látky, popřípadě navulk-air.zovaná vrstvy se vyrábějí na bázi o sobě známých s Ti honových elastomerů, vulkanizovaných při sn/žene teplotě. Tvářecí hmoty na bázi dvousložkových organopolysiloxanů, vulkan/zovaných při snížené teplotě (low temperature vuloamsmg type), a složky těchto hmot jsou známé například z DAS 1171 641 a 1 900 969, DOS 1 940 124, USA patentů 2 823 218, 3 159 601, 3 159 662 a 3 220 972.

Vhodné jsou například dvousložkové hmoty na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, které sestávají z 89 až 91 % lineárního dimethylpolysiloxanu, obsahujícího maximálně 0,5 molárních jednotek % metylvinylsiloxanových jednotek, a z dimetylpolysiloxanu molekulární hmotnosti 500 až 1000, obsahujícího 9 až 11 procent SiH-vazeb, které obsahují až 3 SiH vazby a jsou katalyzovány platinou nebo sloučeninami platrny, jako kyselinou hexachlorplatičitou (silikonový elastomer A, vulkanizovaný při snížené teplotě), dvousložkové hmoty na bázi silikonového kaučuku, vulkairzovaného při snížená teplotě, které ob sahují 85 až 89 % dimetylpolysiloxanu s maximálně 0,5 molárními % metylvinylsiloxanových jednotek, 5 až 6 % dimetylpolysiloxanu a SiH vazbami, 5 až 10 % síťující a účinek zvyšující dimetylpolysiloxanové pryskyřice s maximálně 1,2 molárními % metylvinylsiloxanových jednotek a jsou katalyzovány například sloučeninami platiny (silikonový elastomer B, vulkanizovaný při snížené teplotě), a dvousložkové tvářecí hmoty na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovanáho při snížené teplotě, obsahující dimetylpolysToxanový kopolymer (silikonový elastomer C, vulkanizovaný při snížené teplotě).

Silikonový elastomer C, vulkanizovaný při snížené teplotě, používaný s výhodou pro účinná léčiva s nenasycenou chemickou strukturou, se skládá z

I. 20 až 100 hmotnostních dílů organopolysiloxanu s viskozitou 500 až 200.000 cSt (při 25 °u) a obecného vzorce:

R i ch_?chsío * I

R

SiO i R

R

Si-CH^CH.

i ^x

R prčemž

R znamená alkylový zbytek (s výhodou metylový zbytek) a/nebo arylový zbytek a n ie celé číslo od 200 až do 1600.

II. 0 až 50 hmotnostních dílů kopolymeru organopolysiloxanů, skládajícího se z:

a) (R‘)3SiO_0<5 ~ jednotek

b) (R‘)2/vi/SiOo/s — jednotek a

c) SiOz — jednotek, přičemž

R‘ představuje jednomocné, organické zbytky neobsahující žádné nenasycené skupiny a nejméně 50 % R‘ jsou metylové zbytky, přičemž poměr a+b/c činí 0,4 až 1,5 (s výhodou 0,6 až 1,0) a poměr b/c činí 0,02 až 0,5 (s výhodou 0,05 až 0,15).

III. 5 až 15 hmotnostních dílů organohydrogenpolysiloxanu obecného vzorce

R“_aH_bSiO₄__a__b přičemž

R“ představuje jednomocný zbytek nevykazující žádné nenasycené skupiny a poměr a : b má hodnotu 0,5 až 10 (s výhodou 1,0 až

5) a součet a-l-b je roven 1 až 2,5, přičemž na každou molekulu jsou přítomny nejméně tři atomy vcd'ku, vázané na různé atomy křemíku, přičemž tato molekula obsahuje 50 až 500 molárních % nenasycených skupin na S.^;H vazbách, obsažených ve složkách I а II a

IV. katalytického množství platiny nebo sloučeniny platiny.

Alkylové a/nebo arylové zbytky, obsažené ve složce I, obsahují až 10 atomů uhlíku.

J iapříklad lze jmenovat metylový, etylový, pr pylový, isopropylový, * butylový, oktylový, tc* * * xamylový, cyklopentylový, cyklohexylový, fenylový, naftylový, tolylový, xylylový, benzyl ivý, chlorfenylový, cyanometylový a 3,3,3-tr* ťluorpropylový zbytek.

/ bytky R‘ a R“ obsažené ve složkách I a II jsou stejné nebo různé a znamenají alkylové zbytky až s 8 atomy uhlíku, s výhodou až s 3 atomy uhlíku. Uvést lze například metyl, etyl a n-propyl.

Součásti I, II a IV tvoří složku dvousložkové tvářecí hmoty na bázi organopolysiloxanu, vulkanizovaného při snížené teplotě, součást III síťování vyvolávající druhou složku',

Složka I, popřípadě směs složek I, II a IV nebo I, II, III a IV mohou pro zpomalení vytvrzování při teplotě místnosti obsahovat kovové ionty, například ionty dvojmocné mědi v množství 2,61 až 75 hmotnostních dílů kovových iontů na hmotnostní díl platiny.

Ačkoliv se vulkanizace tvářecích hmot na bázi organopolysiloxanů může provádět v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu i při teplotě místnosti, je vulkanizace při mírně zvýšené teplotě obzvláště výhodná. Doba vulkanizace katalyzované směsi činí 1 až 6 hodin při 60 až 120 °C. Pro navulkanizování se může směs zahřívat i krátkodobě výše, například až na 150 °C po dobu 1 až 10 minut, avšak maximálně 15 minut.

Platinové složky, složky IV, -tvářecí hmoty, se mohou používat ve formách, samo o sobě známých, které katalyzují reakci mezi vodíkovými zbytky, vážícími křemík a vinylovými zbytky vážícími křemík. Jmenovat lze kovovou platinu jakožto takovou nebo platinu na nosičích, jako silikagelu nebo práškovém uhlí, nebo kyselinu hexachlorplatičitou a soli platiny, jako platinkarbonyldichlorid PtCOCh a platindikarbonyldichlorid Pt(CO)2C12.

Všechny tyto sloučeniny platiny jsou použitelné jako katalyzátor. Čistá kyselina hexachlorplatičitá má však ten nedostatek, že je relativně těžko rozpustná v organokřemičitých sloučeninách, které obsahují silanové skupiny. Sloučeniny platiny, které se používají jako katalyzátor v pevné formě, způsobují, že síťování probíhá velmi pomalu a dá se obtížně regulovat, právě tak jako se reakce jako taková může přerušit snadněji, než lze očekávat, při použití srovnatelných katalyzátorů v roztoku. Kyselina hexachlorplutičitá se proto s výhodou používá jako katalyzátor rozpuštěná v isopropanolu, PtCoClz a Pt(CO)2C12· se jako katalyzátory používají rozpuštěny v di. organopolysiloxanů, obsahujícím vinylové skupiny, a to 10 až 15 molárních % vinylových skupin. Při tom se musí použít nejméně 0,1 hmotnostních dí'ů platiny na 1 milióntinu hmotnostního dí * u složky I a II. Vzhledem* k tomu, že zne čištěniny ve tvářecích hmotách mohou takto malé množství katalyzátoru otrávit, používá se s výhodou 10 až 40 ppm platiny. Větší množství platiny reakci neovlivňují.

Obzvláště výhodná forma provedení vaginálního prstence podle vynálezu spočívá v tom, že se *jak pro podpůrný prstenec, tak i pro prstenec ze syntetické hmoty, obsahující účinná léč^:va, použije stejný silikonový elastomer, vulkanizovaný při snížené teplotě.

Obzvláště výhodná forma provedení podpůrného prstence použitého pro. vaginální prstenec podle vynálezu spočívá v tom, * že podpůrný prstenec je z pěněného silikonového kaučuku s uzavřenými póry. Za tímto účelem se do směsi, která se má vulkanizovat, přidává prostředek v jemně rozptýlené formě, jako například uhlovodíky, jako pentan nebo heptan, a halogenované uhlovodíky, jako metylénchlorid, monofluordichlormetan, trichlor fluor metan *a trlclilortrifluoretan, který se během vulkanizace odpaří.

Vulkanizáty získané z dvousložkových tvářecích hmot na bázi organopolysiloxanů * jsou inaktivní vůči neionogenním lipofilním účinným léčivům, netoxické pro živý organismus, nezávadné a neabsorbují se jím.

Účinné látky obsažené v prstencích, obsahující * účinná léčiva, jsou s výhodou účinné látky s hormonálním účinkem, jako* například estrogeny a gestageny. Uvést lze například

3-metoxy-17tt-etinyl-l,3,5(101estratrien17-ol [Mestranolj,

3- hydrox.y-1,3,5 (10) -estratrien-

-17-on (Ostrou),

17/^eetradioi, estriol a etlnylostradiol jakož i

4- pregnen-3,20-dion (Progesteron), d-13-etyl-17a-etmyl-17S-hydroxy-4-gonen-3-on (d-Norgestrel) a jeho estery,

17<a-í^e:inyl-Kun^íd:esteron (Norethisteron) a jeho estery,

6chlor-17-hydroxy-la*;2a-metylénpregna-4,6-dier-’-3,20-dlon (Cyproteron) a jeho estery,

19-norhydroxyprogesteron a jeho estery,

6-chlor-17-acetoxypregn.a-46 dien-

-3,20-dion (Chlorm-adinonacetát ),

15,16'a-metylén-17₁d-hydroxy-18-metyl-17ar-etínyl-4-estren-3-on a

15,16í//-metylén-17/3-hydroxy-18-metyl-17a-etinyl~4-estren-3-on,

17a-acetoxy-6a-metylprogesteron (Medtroxyprogesteronacetát) a

9/l,10i^-pregna-4,6-dlen-3,20-dion (Dydrogesteron).

Jako účinná léčiva přicházejí v úvahu všechna účinná léčiva, pokud jsou neionogenní a lipofilní. Vhodné jsou tedy i neuroleptika, jako butyrofe.nonové deriváty, například Haloperidol nebo bakteriostatika, popřípadě fungistatika, jako Nystatin nebo Metronidazol, pro inkorporací do silikonového elastomeru.

Množství účinné látky inkorporované do silikonového elastomeru, vulkanizovaného při snížené teplotě, činí 10 až 60 % a dopodrobna je závislé na speciální účinné látce nebo kombinaci účinných látek. Je možné uvést například následující celková dávkování (v mg):

Cyproteronacetát	200	až	1000
D-NorgesLrel	100	až	500
et‘nylestradOl	20	až	100
estradiol	20	až	90
Mestranol	50	až	100
etinylnortestosteronacetát	150	až	950
estron	10	až	80
estriol	15	až	70
Progesteron	250	až	900
Norethisteron	100	až	600
Cyprcsteron	100	až	900
Norhydroxyprogesteron	250	až	950
Chlormadinonacetát	170	až	850
15,16ia-methylen-17^:-hydroxy-18-
-metyI-17tt-etinyl-4-estren-3-on	: 50	až	750
15,16^-metylen-17a-hydroxy-18-
-metyl-17a-etinyl-4-estren-3-on	50	až	750
Dydrogesteron	100	až	550
Metronidazol	300	až	950

Tak je bez dalšího možné, aby zevní prstenec obsahoval pouze gestagen, zatímco vnitřní prstenec obsahuje estrogen, a obráceně. Gestageny nebo estrogeny se mohou aplikovat v kombinaci například s baktericidy.

Celkové množství účinné látky v silikonovém elastomeru, vulkanizovaném při snížené teplotě, se odhaduje tak, aby se po požadované časové období uvolňovalo po den určité konstantní množství. Tyto jsou Jednotlivě například u:

Cyprotéronacetátu	300 až	100	^g/d,
D-Norgestrelu	30	až	250	Aíg/d,
etinylestradiolu	30	až	60	^g/d,
estradiolu	20	až	150	(Ug/d,
Mestranolu	20	až	100	Aíg/d,
etinylnortestosteronaa	cetátu 300 až	; 100	jug/d.

Jedna prováděcí forma vaginálního prstence podle vynálezu spočívá v tom, že se tento používá к antikoncepci.

V době používání vaginálního prstence podle vynálezu se na základě zábrany ovulace dosáhne antikoncepčního účinku, jestliže uvolňuje například denně 130 až 250 μ% d-Norgestrelu a. 30 až 50 μ$ etinylestradiolu, popřípadě 800 až 1000 μ& cyproteronacetátu a 30 až 50 μ% etinylestradiolu. Vaginální prstence, které obsahují ve vnitřních nebo zevních prstencích obsahujících účinné látky prostředek proti protozím, jako Metronidazol a popřípadě estrogeny, jsou obzvláště vhodné к léčení trichomoniády. Účinné léčivo se vpracovává do podkladu ze silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, sloužícího pro výrobu prstence obsahujícího účinné léčivo. Za tímto účelem se účinná látka rozmělní, popřípadě jemně rozemele, popřípadě mikronizuje, mísí se s dvousložkovou hmotou na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě na suspenzi prostou vzduchových bublin, vytvaruje se na prstence a vulkanizuje se zahříváním, s výhodou při 40 až 120 °C.

Prstence obsahující účinné léčivo mají v případě, že jde o zevní prstenec, průměr 0,5 až 8,0 mm, s výhodou 1,5 až 5,0 mm, a v případě, že jde o vnitřní prstenec, průměr 0,3 až 2.0 mm, s výhodou 0,4 až 1,6 mm.

Prstence obsahující účinnou látku jsou úplně nebo částečně vybudovány na principu matrice. Prstence obsahující účinnou látku mohou však také sestávat z jádra obsahujícího účinnou látku a ze zevního obalu libovolné tloušťky stěny, chudého na účinné látky, a obráceně z obalové elasLomerní vrstvy obsahující účinné léčivo a z jádra chudého na účinná léčivo.

Takovýto na léčivo chudý obal, uspořádaný nad jádrem obohaceným účinným léčivem s převážně suspendovanou účinnou látkou, se získá například krátkodobou extrakcí suspensního vulkanizátoru obsahujícího účinná léčiva vhodným rozpouštědlem, jako například směsí ethanolu s vodou v poměru 1:1 (obj.:obj.).

Prstence obsahující účinná léčiva se vkládají do kapsovitých vyhloubenin podpůrného prstence, popřípadě za pomoci katalyzované dvousložkové hmoty na bázi silikonového koučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, a následující vulkanizace se napolo vlepí do vyhloubenin podpůrného prstence nebo se vytvaruje na navulkanizované podpůrné prstence a vulkanizuje se společně s podpůrným prstencem. Podpůrný prstenec, vnější a/nebo vnitřní prstqnec obsahující účinné léčivo tvoří spojený, popřípadě slepený, vlastní vaginální prstenec.

Pro výrobu povlaku, obsahujícího účinná léčiva, na podpůrný prstenec se účinná látka vpracovává rovněž do podkladu silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě. Za tímto účelem se účinná látka jemně rozemele, popřípadě mikronizuje, mí197289 sí sa s dvousložkovou hmotou na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při sníženo teplotě na suspenzi, za použití vícebarevného vstřikování se nanáší ve formě vrstvy na navulkanizovaný podpůrný prstenec a vulkamzuje se zahříváním, s výhodou při 40 až 120 °C.

Může být účelné, jestliže se suspenze syntedcké hmoty a účinné látky doplní pomocnou látkou, jako například tensidem, prostředkem zabraňujícím pěnění, rozpouštědlem, anebo inhibitorem resorpce, aby se tvářeným tělesům propůjčily požadované fyzikální vlastnosti. Dále přicházejí však ještě v úvahu inertní pomocné látky, jako vysoce d^;sperzní kysličník křemičitý, které poskytují prstene⁵ požadované mechanické vlastnosti.

Povlaky obsahující účinná léčiva mají v případě, že jsou navulkanizovány na vnějším okraji podpůrného prstence, tloušťku vrstvy 0,1 až 5,0 mm s výhodou 0,5 až 3,0 mm, a v případě, že jsou navulkanizovány na vnitřním okraji podpůrného prstence, tloušťku vrstvy 0,1 až 3,0 mm, s výhodou 0,5 až 2,0 milimetrů.

Povlaky obsahující účinné látky jsou vybudovány úplně nebo částečně na principu matrice.

Vzhledem к tomu, že se při vulkanizaci dvousložkové hmoty na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, netvoří žádné vedlejší produkty, je dodatečné tepelné zpracování vytvrzeného produktu zbytečné.

Vaginální prstence podle vynálezu mají tu výhodu, že se z nich úč^:nná léčiva uvolňují pravidelně a konstantě po delší časové období v mezích dávkování potřebného pro požadovaný biologický účinek, například pro bránění ovulace. Kromě toho mají tu výhodu, že množství účinné látky, které se musí vpracovat do takového antikoncepčního prostředku, může být mnohem menší než u známých vaginálních prstenců.

Vaginální prstence podle vynálezu na bázi sil konového elastomeru vulkanizovaného při snížené teplotě se při mechanickém namáhání nelámou. Při jejich zavádění do těla je nelze tak snadno poškodit jako vaginální prs-ence na bázi elastomerů vulkanizovaných při teplotě místnosti, které obsahují více nebo méně definované směsi aktivních plniv se známými nepříznivými vlastnostmi vůči léč^;vům, která se přidávají pro zlepšení mechanických vlastností.

Spolu s vaginálním prstencem podle vynálezu lze používat úspěšně mnoho účmných léčiv, které až s dosud známými a používanými materiály nosičů nebyly ve známých vaginálních prstencích používány.

Vaginální prstence vyrobitelné podle vynálezu lze sterilizovat v nasycené, stlačené vodní páre při 120 °C, aniž při tom dochází к nežádoucím změnám.

Následující příklady mají vysvětlit vynález.

Příklad 1

Podpůrný prstenec, určený pro uložení dvou prstenců obsahujících účinné léčivo, se vyrobí ve formě hadicového prstence (srovn. obr. 6) z kopolymeru polyetylénu a vinylacetátu (LUPOLEN (g) V 3520 KJ (BASF) způsobem vyfukování dutých těles s následujícími rozměry: 60 mm zevní průměr, 44 mm vnitřní průměr a 3 mm průměr dutiny v průřezu prstence. Přitom je podpůrný prstenec opatřen dvěma obvodovými kapsovitými prohloubeninami, které jsou určeny pro uložení vždy jednoho zevního a vnitřn^;ho prstence, obsahujících účinná léčiva. Zevní prstenec, obsahující účinná léčiva, má p ’ůměr 2,0 mm, vnitřní prstenec, obsahující účinná léčiva, má průměr 1,0 mm. Vaginální prstenec má po vložení prstenců obsahujících účinné látky v rovině vložení průměr průřezu prstence 8,5 mm.

Zevní prstenec, obsahující účrnné léčivo, s průměrem 2,0 mm, se vytvoří ze suspense 5 hmotnostních dílů d-Norgestrelu, 15 hmotnostních. dílů hydrofob‘zovaného, vysoce d sperzního kysličníku křemičitého (AEROSIL R 972/DEGUSSA) a 8 hmotnostních dílů jemně práškovaného kysličníku horečnatého v 72 hmotnostních dílech dvousložkové tvářecí hmoty A na bázi organopolysilox.anů, vulkanizovaného při snížené teplotě, 1 a V2 min. zahříváním na 120 °C se navulkanizuje a tříhodinovým zahříváním na 80 °C vulkanizuje. Dvousložková tvářecí hmota A na bázi organopolysiloxanu vulkanizova.ného při snížené teplotě se skládá ze 75 hmotnostech dílů polyd^:metylsiloxanu, mající na obou koncích řetězce vinylovou skupinu, viskozity 50 000 cSt při 25 °C, z 25 hmotnostních dílů kopolymeru složení: 40 molárních % SiO₂-jednotek, 45 molárních % (CH₃)—SiO₀₎₅-jednotek, 15 molárních % Vi(CH₃)₂SiOo,5-jednotek, z 8 hmotnostních dílů S’H-složky, sestávající z 16,6 molárních % (CH₃)₃SiO_0/5-jednotek, 33,4 molárních % (CH₃)₂SiO-jednotek, 50 molárních procent CH₃HSiO-jednotek a 52 ppm platiny ve formě 1% roztoku Pt(CO)₂Cl₂, vztaženo na podíl dimetylsdoxanu majícího na obou koncích řetězce v nylovou skupmu.

Vnitřní prstenec obsahující účinná léčiva se vyrobí z homogenní suspense 3 hmotnostních dílů etinylestradiolu a 26 hmotnostních dílů hydrofobizovaného, vysoce disperzního kysličníku křemičitého (AEROSIL ('A R 972/DEGUSSA) v 71 hmotnostních dílech dvousložkové tvářecí hmoty В na bázi organopolysiloxanu vulkanizovaného při snížené teplotě, vytvarováním, l¹/2minutovým navulkanizováváním při teplotě asi 120 °C a dvouhodinovou vulkanizaci pri 105 °C. Tvářecí dvousložková hmota В na bázi organopolys^:loxanu vulkanizovaného při snížené teplotě se skládá z 82,5 hmotnostních dílů polydimetylsiloxanu, ukončeného na obou koncích řetězce vinylovou skupinou, s viskozitou 1000 cSt při 25 °C, z 15 hmotnostních dílů kopolymeru o složení 40 molárních % SiO_rjednotek, 45 molárních % (CH3).3SIOq,₅-jednotek, 15 molárních % Ví(cH3)₂SíO₍₎,5-jednotek, 7,0 hmotnostních dílů SiH-složky sestávající ze 38 molárních % SiO₂-jednotek, 29 molárních % (CH3) -^SiO^s-jednotek, 33 molárních % (C^^HSiOo,·-, -jednotek a 40 ppm platiny ve formě 2% roztoku kyseliny hexachloroplatičité v isopropanolu (vztaženo na podíl polydimetylsiloxanu s tězcem ukončeným na obou koncích vinylovou skupinou).

Prstence obsahující činné léčivo se vkládají do podpůrného prstence a jsou .. součástí vaginálního prstence.

Příklad 2

Z tvářecí hmoty na bázi dimethylpolysiloxanu (SILASTIC fy 4600/ODW CORNING) se vytvoří vytvarováním, pětiminutovým navulkanizováním při 150 °C a jednohodinovou vulkanízací při 120 °C hadicový materiál s průměrem 9 mm při 5 mm světlé šířky, který má 1,5 mm kapsovité vyhloubení. Úseky tohoto hadicovitého materiálu se tvarují za použití katalyzovaného SILASTIC @ 4600 na duté gumové prstence (srov. obr. 6) ' jako podpůrné prstence a třicetiminutovým zahříváním na 130 °C vulkanizují. Podpůrné prstence mají zevní průměr 60 mm a vnitřní průměr 42 mm a na zevním okraji probíhající vyhloubení pro uložení prstence obsahujícího účinné léčivo, s průměrem 2 mm. Tento zevní prstenec, obsahující D-Norgestrel, se vyrobí z tvářecí hmoty uvedené v příkladu 1, a to stejným způsobem jako v příkladu 1 a vloží se do podpůrného prstence.

Příklad 3

Vaginální prstenec obsahující D-Norgestrel se vyrábí v třístupňovém procesu jako vulkanizát podpůrného prstence, ve tvaru sendviče, se složkou prstenců obsahujících D-Norgestrel (srovn. obr. 5). Podpůrný prstenec tohoto vaginálního prstence se vytváří jako zevní vrstva vstřikovým litím na způsob sendviče s obvodovým zářezem, z polyisobutylenu s průměrnou molekulární hmotou asi 2 700 000 (OPANOL . B 150/BASF) — jako dvousložková hmota B jádra na bázi silikonového kaučuku vulkanizovaného při snížené teplotě a dvousložková tvářecí hmota na bázi silikonového kaučuku vulkanizovaného při snížené teplotě (jako je popsáno v příkladu 1) ve směsi se 20 hmotnostními díly hydrofoblzovaného, vysoce disperzního kysličníku křemičitého (AEROSIL

R 972/DEGUSSA).

Rozměry podpůrného prstence jsou: . 62 mm zevní průměr, 44 mm vnitřní průměr, obvodový zářez pro uložení zevního prstence, obsahujícího D-Norgestrel, je 1 mm hluboký, 3 mm široký.

Složka prstence obsahujícího rel se vytvoří z tvářecí hmoty popsané v příkladu 1, vstr . kováním do obvodového zářezu podpůrného prstence a následujícím navulkanizováním po dobu 1½ minuty při 115 stupních Celsia, jakož i následující vulkanizací po dobu 2 hodin při 110 °C se spojí se zevní vrstvou podpůrného prstence. Tato složka prstence má průžez tvaru kruhové úseče a · na zevním okraji poloměr zakřivení 120 mm.

P ř í k 1 a d 4 *

Vaginální prstenec, obsahující D-Norgestrel a etinylestradiol, sc vyrobí jako sendvičový vulkanizát ledvinovitého průřezu (srovn. obr. 1) vstřikovým vícebarveným litím. Prstenec má vnější průměr 60 mm. Vzdálenost a, popřípadě b, činí 7,6, popřípadě 2,8 milimetru. Za tím účelem se na složky podpůrného prstence, po sobě na vnější okraj nastříkají složky obsahující D^-^co'r^€e^iLrel a etinylestradiol, dvouminutovým zahříváním na 115 °C se vulkanizují, vyjmou z formy a m^;m.o formu se vulkanizují dvouhodinovým zahříváním na 89 °C.

Složka podpůrného prstence se vyrobí ze směsi 23 homotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého (AEROSIL (§) R 972/DEGUSSA) a 77 hmotnostních dílů dvousložkové hmoty A na bázi silikonového kaučuku vulkanizovaného při snížené teplotě, popsané v příkladu 1.

Složka prstence obsahující D-Norgestrel, o průměru 2 mm, se zvedá 0,6 mm od zevního okraje podpůrného prstence, vytvářejíc kruhovu úseč. Je směsí 24 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého, 8 hmotnostních dílů mikronizovaného . D-Norgestrelu a 68 hmotnostních dílů katalylyzovaného podkladu na bázi silikonového elastomeru, vulkanizovaného při snížené teplotě (SILOPREN ' (g) 3008/BAYER).

Složka prstence obsahující etinylestradiol o průměru 1 mm se zvedá 0,4 mm od zevního okraje podpůrného prstence, vytvářejíc kruhovou úseč. Obsahuje ve 100 hmotnostních dílech 10 hmotnostních dílů mikronizovaného etinylestradiolu a 21 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého vedle 69 hmotnostních dílů tvářecí hmoty na bázi organopolysiloxanu vulkanizovaného při snížené teplotě, sestávající ze 75

16 hmotnostních dílů polydimetylsiloxanu, majícího na obou koncích řetězce vinylovou skupinu, s viskozitou 1000 cSt při 25 °C, 25 hmotnostních dílů kopolymeru o složení: 40 molárných % SiOz-jednotek, 45 molárních % (CH₃)₂SiO_l)5-jednotek, 15 molárních procent VifC^bSiOos-jednotek, 8 hmotnostních dílů Slil složky, sestávající ze 16,6 molárních % (CH3)₃SiOo,5-]ednotek, 33,4 molárních procent (CH₃)₂SiO-jednotek, 50,0 molárních % CH₃HSiO-jednotek a 10 ppm platiny, vztaženo· na celkovou směs ve formě 2% roztoku kyseliny hexachlorplatičité v isopropanol li.

Příklad 5

Vaginální prstenec, obsahující etinylestradiol vedle etinylnortestosteronacetátu, se vyrobí jako mechanický spoj podpůrného prstence, zhotoveného z. kopolymeru etylénu a vinylacetátu (ALATHON (§) 3180) DU

PONT) ve tvaru dutého profilovaného prstence se zářezy, probíhajícími na zevním okraji, se dvěma pásovými prstenci na bázi silikonového elastomerů vulkanizovaného při snížené teplotě, obsahujícími účinná léčiva a vhodnými pro uložení do zářezů (srovn. obr. 3). .

Podpůrný prstenec se vytváří z dutých profilovaných úseků svařením konců s vnějším průměrem 64 mm a vnitřním průměrem 44 mm, s tloušťkou můstku a stěn 1,5 mm, vždy s jedním zářezem, probíhajícím na zevním okraji 1 mm hluboko a 3 mm široko a 1 mm hluboko a 1 mm široko. Složka prstence obsahující etinylnortestosteronacetát se vytvaruje 1 mm silná a 3 mm široká se světlou šířkou 62 mm ze směsi 10 hmotnostních dílů mikronizovaného etinylnortestosteronacetátu a 22 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého v 68 hmotnostních dílech tvářecí dvousložkové hmoty na bázi organopolyslloxanu, vulkanizovaného při snížené teplotě, sestávající ze 75 hmotnostních dílů polydimetylsiloxanu s řetězcem ukončeným na obou koncích vinylovou skupinou, viskozity 1000 cSt při 25 °C, z 25 hmotnostních dílů kopolymeru složení: 40 molárních % SiO₂~jednotek, 45 molárních procent (CH₃)₂SiO₀₍5-jednotek, 15 molárních procent Vi(CH₃)₂SiÓo 5’jednotek, 8 hmotnostních dílů SiH-složky, sestávající ze 16,6 molárních % (CH₃)₂SiO₀^-jednotek, 33,4 molárních % (СНз) ?SiO-jednotek, 50,0 molárních % CH₃HSiO-jednotek a 30 ppm platiny (vztaženo na celkovou směs ve formě 1% roztoku Pt(CO)2Ch v dimetylpolysiloxanu s otevřeným řetězcem, obsahujícím vinylové skupiny, obsahujícím 12 molárních % rozpuštěných vinylových skupin) a 5 hmotnostních dílů iontů dvoumocné mědi, vztaženo na hmotnostní díly platiny, a potom se vul& kanizuje při 105 °C.

Složka prstence obsahující etinylestradiol se vytvaruje 1 mm silná a 1 mm široká, se světlou šířkou 58 mm, z hmoty popsané v příkladu 4 a vulkanizuje se zahříváním na °C.

Příklad 6

Vaginální prstenec obsahující 15.16a-metylén-17;/3-hydroxy-8-metyl-17a-etinyl-4-esteren-3-on vedle estriolu má následující složení:

Jako vložka se použije masivní prstenec z měkké gumy na bázi přírodního kaučuku s vnějším průměrem 36 mm a 6,6 mm průměrem průřezu prstence a vstřikovým litím se opatří pláštěm vrstvy silikonové gumy, vulkanizované při snížené teplotě o tloušťce

1,2 mm (srovn. obr. 7). Vrstva silikonové gumy vykazuje na vnějším okraji prstence dva 0,5 mm hluboké zářezy, široké 1,6, popřípadě 3,0 mm. Tento prstenec je podpůrným prstencem pro dva prstence obsahující účinná léčiva, s průřezem tvaru kruhové úseče, které jsou s ním mechanicky spojeny. Oplášťování prstence z měkké gumy se provádí dvousložkovou tvářecí hmotou A na bázi organopolysiloxanu vulkanizovaného při snížené teplotě, popsanou v příkladu 1 a vulkanizací při 130 °C.

Složka vaginálního prstence, obsahující 10 hmotnostních dílů mikronizovaného 15.16a-metylén-17/?-hydroxy-18-metyl-17a-etinyl-4-estren-3-onu, se vyrobí s délkou tětivy 3,0 mm na podkladě směsi 20 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého (AEROSIL (§) 200) a 70 hmotnostních dílů dvousložkové hmoty В na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, popsané v příkladu 1.

Složka vaginálního prstence s průřezem kruhové úseče a délkou tětivy 1,6 mm, obsahující estriol, se vyrobí ze směsi 12 hmotnostních dílů mikronizovaného estriolu, 19 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého a 69 hmotnostních dílů vpředu popsané dvousložkové hmoty В na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, vytvarováním a tříhodinovou vulkanizací při 90 °C.

Příklad 7

Vaginální prstenec, obsahující D-Norgestrel a etinylestradiol, představuje vulkanizát spojený z podpůrného prstence a ze složek opláštujících zčásti podpůrný prstenec a obsahujících odděleně dvě účinná léčiva (srovn. obr. 7). Jádro podpůrného prstence je vyrobeno z kaučukovitého polyuretanu jako plný prstenec se zářezem probíhajícím na zevním okraji, o hloubce .1,5 mm a šířce 3 mm a s vnějším průměrem 60 mm a s průměrem prstence 8 mm. Toto jádro podpůrného prstence se opatří opakovaným namáčením do 20% roztoku katalyzované dvousložkové hmoty В na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě (srovn. příklad 1] v inetylénchloridu a navulkanizováváním povlaku po dobu 2 minut při 125 °C a jednohoďnovou vulkamzací při 130 · °C 1,5 mm silným povlakem.

Zářez tohoto podpůrného prstence, který má při vstřikovém lití funkci vkládací části, vyplní se způsobem vstřikového lití pro dvě barvy hmotou obsahující D-Norgestrel, popsanou v příkladu 4, a 1½ minuty se navulkanlzovává při 110 °C. Centrálně se na tento pás, probíhající na zevním okraji vaginálního prstence obsahujícího D-Norgestrel, nastříká z tvářecí hmoty, podle příkladu 1, obsahující etinylestradiol, šňůra kruhového průřezu o průměru 1 mm, a 2 minuty se navulkamzovává při 110 °C. Takto prefabrikovaný vaginální prstenec se vulkanizuje jednohodinovým zahříváním na 110 °C.

Příklad 8

Vaginální prstenec obsahující D-Norgestrel se vyrobí za použití podpůrného prstence popsaného v příkladu 7 navulkanizováním tvářecí hmoty obsahující D-Norgestrel, popsané v příkladu 1, do zářezu podpůrného prstence (srovn. obr. 7).

Příklad 9

Vaginální prstenec, obsahující D-Norgestrel a etinylestradiol, se vyrobí jako mechanický spoj podpůrného prstence elipsoidního průřezu (srovn. obr. 9): a = 2 mm, b = 3,5 mm, a dvou vyhloubenin o 0,8, popřípadě 1,4 mm, probíhajících ve vzdálenosti 1,5 mm na zevním okraji, při šířce zářezu 1,0, popřípadě 2,0 mm, s prstencem průřezu kruhové úseče, lícujícím s těmito zářezy a obsahujícím účinné léčivo.

Podpůrný prstenec je odlit vstřikem z kopolymeru etylénu s vinylacetátem (ALATHON ® 3185/DU PONT). Složka p^rst^ence obsahující D^lNc^l'r^θ^í^tгel se vytváří z hmoty uvedené v příkladu 1 a vulkanizuje se 90 nrnut při 110 °C.

Složka prstence obsahující etinylestradiol se · vytváří z hmoty uvedené v příkladu 1 a vulkanizuje se zahřátím na 105 °C.

Příklad 10

Vaginální prstenec, obsahující · 4-pregnen-3.20-dion (Progesteron], se vyrobí jako spojený vulkanizát podpůrného prstence ze zářezem probíhajícím na zevním okraji, do kterého se zavulkanizuje složka prstence obsahující progesteron. Podpůrný prstenec je dutý prstenec, opatřený na vnitřním okraji 2 mm širokým otvorem (srovn. obr. 8). Prstenec má vnější průměr 60 mm, vnitřní průměr 42 mm a světlou šířku průřezu 5 mm. Zářez, probíhající na zevním okraji prstence, je 1,5 mm hluboký a 3 mm široký.

Podpůrný prstenec se vytváří ze směsi 20 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého a 80 hmotnostních dílů dvousložkové hmoty B na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, jejíž složení je uvedeno v příkladu 1, a navulkamzován při 120 °C. Tento podpůrný prstenec se používá v druhém stupni procesu jako vkládací část, clo jejíhož po obvodu probíhajícího zářezu se nastříká tvářecí hmota, obsahující Progesteron. Tato tvářecí hmota se skládá z 15 hmotnostních dílů mikronizovaného Progesteronu a 20 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křenu čitého ve dvousložkové hmotě A na bázi sTikonového kaučuku vulkanizovaného při snížená teplotě (složení · viz příklad 1). Tato se po nastříkání do zářezů dutého prstence navulkanizovává zahřátím na 90 °C. Prstenec obsahující účmné léčivo se potom vulkanizuje dvouhodinovým zahříváním na 80 stupňů Celsia.

Složka prstence obsahujícího Progesteron vaginálního· prstence existujícího jako> sdružený vulkanizát se čtyřstupňovým procesem namáčení do nosiče účinného léčiva s obalem chudým na účinnou látku převede v jádro bohaté na účinnou látku. Za tímto účelem se vaginální prstenec ponechá po sobě 10 minut a 5 minut v 90%, 5 minut v 70% a 5 minut · v 50% ethylalkoholu.

Příklad 11

Vaginální prstenec, obsahující 17a-acetoxy-6a-me thylprogesteron (Medroxyprogesteronacetát), se vyrobí jako mechanické spojení podpůrného prstence se · zářezem probíhajícím na · vnějším okraji, pro uložení složky prstence obsahující Medroxyprogesteronacetát · (srovn. obr. 10]. Podpůrný prstenec je dutý prstenec s elipsoidním průřezem, má vnější průměr 60 mm, vnitřní průměr 42 mm, tloušťku stěny 3 mm a je vytvářen z kopo^lymeru et^yl^énu a vin^ylacet^átu (A^LAT^HON (§) 3185/DU PONT) způsobem vyfukování dutých těles, se zářezem probíhajícím na vnějším okraji, který je 1,5 mm hluboký a 2,5 milimetru široký.

Složka obsahující Medroxyprogesteronacetát se · odstříkne ze směsi 20 hmotnostních dílů mikronizovaného Medroxyprogesteronacetátu, 11 hmotnostních dílů dvousložkové hmoty B na bázi silikonového kaučuku vulkanizovaného při snížené teplotě (složení srovn. příklad 1) a vulkanizuje při 100 °C.

Příklad 12

Vaginální prstenec, obsahující 15.163-metylén-17(Sh^yddox^y-18-methyl-17a-etinyl-4-estren-3-on, se vyrobí jako mechanické spojení podpůrného prstence otevřeného na vnitřním okraji, který je tvarován jako dutý profilovaný prstenec (srovn. obr. 4) z kopolymeru polyetylénu a vinylacetátu (LUPOLEN V 3520 K/BASF) se zářezem probíhá4

19	20
jícím na vnějším okraji, 2 mm širokým a 1 milimetr hlubokým, pro uložení pásu prstence obsahujícího účinné léčivo. Podpůrný prstenec je vyroben z dutých profilovaných úseků svařením konců s vnějším průměrem 62 mm vnitřním průměrem 40 mm a má tloušťku můstku a stěny 1,5 milimetru. Prstencový svitek obsahující účinná léčiva	se vytváří ze směsi 8 hmotnostních dílů 15, 1616Lmetylén-17i6'-hydroxy-18-metyl-17a-etinyl-4-estrenonu, 19 hmotnostních dílů vysoce disperzního kysličníku křemičitého a 73 hmotnostních dílů hmoty В na bázi silikonového kaučuku, vulkanizovaného při snížené teplotě, jejíž složení je uvedeno v příkladu 1, a vulkanizuje se tříhodinovým zahříváním na 90 °C.

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Vaginální prstenec, vyznačující se tím, že na podpůrném prstenci ze syntetické hmoty jsou uspořádány jeden nebo dva prstence obsahující účinné léčivo nebo prstencové úseky ze syntetické hmoty na bázi silikonového elastomeru, vulkanizovaného nízkotepelnou vulkanizací. 2. Vaginální prstenec podle bodu 1, vy-

značující se tím, že styčná místa zevního, popřípadě vnitřního okraje podpůrného prstence s prstencem obsahujícím účinnou látku leží v případě kruhového průřezu nad osou prstence obsahujícího účinnou látku, popřípadě nad osou středu kruhu tvořícího úseč v případě průřezu tvaru kruhové úseče.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Vaginální prstenec, vyznačující se tím, že na podpůrném prstenci ze syntetické hmoty jsou uspořádány jeden nebo dva prstence obsahující účinné léčivo nebo prstencové úseky ze syntetické hmoty na bázi silikonového elastomeru, vulkanizovaného nízkotepelnou vulkanizací. 2. Vaginální prstenec podle bodu 1, vy- značující se tím, že styčná místa zevního, popřípadě vnitřního okraje podpůrného prstence s prstencem obsahujícím účinnou látku leží v případě kruhového průřezu nad osou prstence obsahujícího účinnou látku, popřípadě nad osou středu kruhu tvořícího úseč v případě průřezu tvaru kruhové úseče.
2. 3 listy výkresů

   Severografia, n, p., závod 7, Most