CS195711B2 - Method of preparing derivatives of bis/benzamido/-benzene - Google Patents
Method of preparing derivatives of bis/benzamido/-benzene Download PDFInfo
- Publication number
- CS195711B2 CS195711B2 CS689475A CS689475A CS195711B2 CS 195711 B2 CS195711 B2 CS 195711B2 CS 689475 A CS689475 A CS 689475A CS 689475 A CS689475 A CS 689475A CS 195711 B2 CS195711 B2 CS 195711B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzene
- reaction
- carried out
- bis
- diaminobenzene
- Prior art date
Links
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- -1 tertiary amine organic base Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDRZOLRKTPJCNY-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzamidophenyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PDRZOLRKTPJCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLYBDFDXNDOSQY-UHFFFAOYSA-N chloro(methoxy)phosphinous acid Chemical compound COP(O)Cl NLYBDFDXNDOSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 72
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 66
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 11
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- RJYCPONTFHMGQV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(diethylamino)propoxy]benzene-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCN(CC)CCCOC1=CC=C(N)C=C1N RJYCPONTFHMGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZNCVTCEYXDDIS-UHFFFAOYSA-N Mebenil Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MZNCVTCEYXDDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DUSYVXRZSXLXRH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-phenylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 DUSYVXRZSXLXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RZGWIZIPFZROQZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-phenylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RZGWIZIPFZROQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHYJPZDHJAVZSO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]benzene-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCN(CC)CCOC1=CC=C(N)C=C1N XHYJPZDHJAVZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPJFBCQDXGCTFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethyl]benzene-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCN(CC)CCC1=CC=C(N)C=C1N VPJFBCQDXGCTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEAVJUFCNCDBHZ-UHFFFAOYSA-N Cl.COC1=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=C1 Chemical compound Cl.COC1=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=C1 GEAVJUFCNCDBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHHHBPLVWGPPX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1C(Cl)=O ZXHHHBPLVWGPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKVGGGNXBJMRBH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propoxy]benzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(N)C=C1N WKVGGGNXBJMRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQEOPHYIUYAVDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 PQEOPHYIUYAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZPGGOWPTVLSKF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-[(3-methylbenzoyl)amino]phenyl]-3-methylbenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(C)C=CC=2)C(OCCCN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 XZPGGOWPTVLSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWDWUPMHVDZGL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1C(O)=O SOWDWUPMHVDZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFJVKLBZMYJF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCOCC1 MZOFJVKLBZMYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDXRIQNYZOLAV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1N HZDXRIQNYZOLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVIAYTMLFKSMSU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]benzene-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=C(N)C=C1N QVIAYTMLFKSMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDQSKLVJPRZRN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)-2-methylpropoxy]benzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C(C)(C)COC1=CC=C(N)C=C1N YUDQSKLVJPRZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIQDXXPNZTAJC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1N QAIQDXXPNZTAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHRYSCSOLTPJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzene-1,3-diamine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1N GAHRYSCSOLTPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONSYCPWYUDWWHX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethyl]benzene-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CCC1=CC=C(N)C=C1N ONSYCPWYUDWWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXXOOCVAIHPNW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)butoxy]benzene-1,3-diamine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CCCCOC1=CC=C(N)C=C1N IJXXOOCVAIHPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJAJRFBOKCXPI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XOJAJRFBOKCXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N GSK2879552 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCC(CN[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWCMKWVXPNKLO-UHFFFAOYSA-N N-[3-(dimethylamino)propyl]-2,4-bis[(2-methylbenzoyl)amino]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)C(C(=O)NCCCN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C XSWCMKWVXPNKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLCJMTNJCUPPHM-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(2,3-dimethoxybenzoyl)amino]-4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-2,3-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(NC(=O)C=3C(=C(OC)C=CC=3)OC)C(OCCCN(C)C)=CC=2)=C1OC ZLCJMTNJCUPPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPMAXBCEHSDII-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3-[(2-hydroxybenzoyl)amino]phenyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)C(OCCN(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1O ZRPMAXBCEHSDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXNCXZKFILWAK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3-[(2-hydroxybenzoyl)amino]phenyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)O)C(OCCN(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1O WBXNCXZKFILWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFQTCCGIIZZLG-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(diethylamino)propoxy]-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC)C(OCCCN(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OC DTFQTCCGIIZZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062065 Perforated ulcer Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HZWIWBRPMJCRMV-UHFFFAOYSA-N [2-[[3-[(2-acetyloxybenzoyl)amino]-4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]carbamoyl]phenyl] acetate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(C)=O)C(OCCN(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O HZWIWBRPMJCRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1 ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001814 effect on stress Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- FSNDQHKUPFTVND-UHFFFAOYSA-N n-[3-benzamido-4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(OCCCN(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FSNDQHKUPFTVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N selitrectinib Chemical compound C[C@@H]1CCC2=NC=C(F)C=C2[C@H]2CCCN2C2=NC3=C(C=NN3C=C2)C(=O)N1 OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000691 up-and-down procedure Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového bis (benzamido)-benzenového derivátu obecného vzorce I
kde
X je přímá vazba, kyslík, —CONH— nebo
Ri
Ri je přímý nebo rozvětvený alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, Rz a R3 jsou stejné nebo rozdílné a představují alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, šestičlenný heterocyklický kruh, jehož jedním členem může být kyslík, a Rl je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a může být připojen к Rz nebo Rj a Y je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskuplna se 2 až 4 atomy uhlíku, který se vyzna čuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ÍI
kde X, Ri, Rz a R3 mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Y
COOH (líl) kde Y má výše definovaný význam, nebo jejím funkčním derivátem, jako halogenidem, anhydridem nebo esterem nebo anhydridem uvedené sloučeniny a uhličité, sírové, fosforečné nebo sulfonové kyseliny.
Sloučenina vzorce I, která se připraví způsobem podle vynálezu, má různé farmakologické účinky, jako zabraňuje vytvoření experimentálně vyvolaného žaludečního vředu
185711 u zkoušených zvířat, nebo jej léčí, dále, má periferně vasodllatační účinek, hypotenzívní a analgetický účinek, a proto má široké použití v medicíně.
Sloučenina vzorce II podle vynálezu se snadno připraví například redukcí příslušné dinitrosloučeniny běžným způsobem. Sloučenina vzorce II se může použít ve způsobu podle vynálezu jako adiční sůl s kyselinou, jako hydrochlorid.
Výchozí sloučeniny vzorce II zahrnují dialkylaminoalkoxy-2,4-diaminobenzeny, kde alkoxy- a alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, například 1- (2‘-dimethylaminoethoxy) -2,4-diaminobenzen,
1- (2‘-diethylaminoethoxy) -2,4-diamínobenzen,
1- (2‘-morfolinoethoxy) -2,4-diaminobenzen,
1- (2‘-dimethylamino-2‘,2‘-dimethylethoxy) -2,4-diaminobenzen,
1- (3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-diaminobenzen,
1- (3,-diethylaminoproxoxy )-2,4-diaminobenzen a
1- (4‘-dimethylyminpbutpχy) -2,4-diaminobenzen;
[ N- (dialkylaminoalkyl) -kyobampoi ] -diyminobenzeny, kde alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, například
1- [ N- (2‘-dlethylaminoethyl) -karbamoyl ] -2,4-diaminobenzen, l-[ N- (2‘-diethylaminoethyl) -kyrbampyl ] -ž^-diaminobenzen,
1- [ N- (2‘-diethylyminoethyl) -karbamooi ] -3,5-diaminobenzen,
1- [ N- (3‘-dimethylaminoprppy 1) -karba^oyl]-2,4-diaminobenzen у
1- [ N- (3‘-dieieyiaminopo opyl) -kaobampyl ] -2,4-diaminobenzen;
dialkylyminoalkyl-diamlnobenzeny, kde alkylové skupiny mají 1 yž 4 atomy uhlíku, například ,
1- (2‘-dimeteylllaminoethyl) -2,4-diaminobenzen y ,
1- (2*-0iethylamiuoethyl) , ^.é-dlaminobenzen у
1-[ 2‘- (N-morf olino) -ethyl ] ^^-diaminobenzen,
1- [ 2‘- (N-piperi din o) -ethyl ] -2,4-diaminobenzen, l-[ N-methyl- (N‘-piperidino) ] -2,4-diaminobenzen,
1- [ N- (2‘-dimethylaminoethyl) -N-methylaminp]-2,4-diaminobenzen a podobně. Jako výchozí sloučenina se také · mohou použít sloučeniny, ve kterých je aminoskupina aktivovaná chloridem fosforitým, esterem kyseliny celorpfpsfprité nebo podobně.
Výchozí sloučeniny vzorce III zahrnují kyselinu benzoovou; kyselinu benzoovou substituovanou alkylem, kde alkylová skupina má 1 až · 4 atomy uhlíku, například kyselinu
2- meteolbenzoovou, kyselinu 3-mθteyíbenzp ovou a kyselinu 4-methylbθnzpPvou; kyseliny ylkpχybenzpové, ' lide alkoxýskupina (y) má 1 až 4 atomy uhlíku, například kyselinu 2-metepχybenzpovou, kyselinu 4-meteoxybenzoovou a kyselinu 2-ethoxybenzppvou, kyseliny ylkanoyloxybenzpové, kde alkanoylová skupina (o) má 2 až 4 atomy uhlíku, například kyselinu 2-αcetoxo.benzoovPu; kyseliny halogenbenzoové, například kyselinu 2-chlorbenzoovou; kyselinu 2-eydroxybenzoovou; kyselinu 2-methoxy-4-methylbenzoovou; kyselinu 2,3-dimeteoxybenzoovou a podobně.
Reakce podle · vynálezu se provádí kondensováním ' sloučeniny vzorce II s reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III při teplotě obvykle v rozmezí —10 až 100 °C, s výhodou 0 až 50 °C po dobu · 0,5 až 4 hodiny. Rozpouštědlo, které se použije pro tuto· reakci, je například voda, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dietholether, dioxan, dimethylformamid, chloroform, meteylenchlooid nebo acetonitřil. Jako urychlovače pro kondensační reakci podle vynálezu se například použijí anorganické zásady jako hydroxidy, octany у uhličitany alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například octan draselný, octan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, octan vápenatý y uhličitan vápenatý; y terciární aminové organické zásady, například pyridin, triethylamin nebo dimethylanilin.
Sloučenina vzorce , II, jejíž aminoskupina byla aktivována chloridem fosforitým, ethylcelorpfpsfpritanem nebo methylchlorofosforitynem nebo podobně, může se nechat reagovat se sloučeninou vzorce III při teplotě v rozmezí teploty místnosti yž teploty refluxu použitého · rozpouštědla po dobu 0,5 · yž 3 hodin. V případě, že Y ve vzorci III je hydroxylová skupina, je výhodné provádět tuto reakci po jejich chránění. Tato reakce se provádí v neutrálním , rozpouštědle jako benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu nebo teiryeodrp-furynu nebo· v zásaditém rozpouštědle jako pyridinu, triethylaminu, dimeteylanilinu nebo · pikollnu. Když se provádí reakce ' v neutrálním rozpouštědle, je výhodné použití terciárního aminu.
Dále může sloučeniny vzorce II reagovat 1 až 5 hodin se sloučeninou vzorce III v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí teploty místnosti yž · teploty refluxu ' použitého rozpouštědla za přítomnosti urychlovače tvorby aminu jako imidové sloučeniny, například N,N‘-dicokloeexylkarbpdiimidu, N-cyklohexyl-N‘-morfolinpetholkУobodiimidu , nebo N,N‘-diethylkarbodiimidu; iminové sloučeniny, například Oifenyiketen-N-cyklPeexolimínu nebo rentamethylenketen-N-coklohexyliminu; nebo esteru fosforečné nebo fosforité kyseliny, například ioietholfosforitanu, ·eteylpplyfpsfátu nebo isppropylpolofosfátu.
V případě, že má sloučenina vzorce II eydrpχylρvý radikál (y), je výhodné chrá195711 nit radikál (y) -před reakcí. Inertní rozpouštědla, která se mohou použít v této - reakci, zahrnují například benzen, toluen, tetrahydrofuran, chloroform, dioxan, acetonitril, dimethylformamid a podobně.
Sloučenina vzorce I se může získat jako volná báze nebo adiční sůl s kyselinou. Sloučenina se může hydrolyzovat v případě, že je ve formě esteru, nebo se může acylovat, aby -se zavedla nižší acylová skupina, když - má -sloučenina fenolický hydroxyl (y). Tato reakce se může provádět běžným - způsobem. Například se může hydrolýza uskutečnit reakcí s hydroxidem nebo uhličitanem - alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodě nebo vodném amoniaku při teplotě v rozmezí teploty místnosti až 100 °C po dobu - 0,5 až 30 hodin. Acylace fenolického hydroxylového - radikálu se může provádět reakcí s chloridem nebo anhydridem nižší mastné kyseliny při 0 až 100 °C po dobu 1 až 10 hodin. Použití rozpouštědla není podstatné, ale může se použít inertní rozpouštědlo- jako tetrahydrofuran, dioxan, aceton nebo chloroform.
Vynález bude dále objasněn bez omezení na následujících pokusech a příkladech.
Pokus 1
Ochranný účinek proti vzniku vředu při podvázání vrátníku
U krysích samečků kmene -Sprague-Dawley - o hmotnosti 150 až 200 g, kterým nebyla • podávána po- 48 hodin potrava, ale jenom voda, byl podvázán vrátník v etherové anesthezi. Každá krysa byla ponechána individuálně po 16 hodin v kleci bez potravy a vody. Ke konci této doby byly krysy předávkováním diethyletheru usmrceny. Žaludek každého zvířete byl vyňat a žaludeční sllznice byla podrobena -mikroskopickému rozboru.
Zjištěné vředy na žaludeční sliznici byly vyhodnoceny stupnicí od 0 do - 5, jak vyplývá z následujícího:
— nebylo pozorováno. - poškození sliznice — bylo pozorováno krvácení a/nebo eroze — bylo zjištěno 1 až 5 malých vředů men- ších -než 3 mm v průměru — bylo - zjištěno - šest nebo více malých vředů a/nebo vředů větších než 3 mm v průměru — bylo zjištěno 2 nebo více velkých vředů — byl zjištěn alespoň jeden perforovaný vřed.
Zkoušená sloučenina - byla podávána jako vodný roztok v 1 molární- kyselině chlorovodíkové v - duodenu ihned po podvázání vrátníku.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Pokus 2
Účinek na tvorbu vředu- vyvolaného· stresem
Krysí -samečci kmene Spraque-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g byli položeni po 24hodinovém hladovění na záda na síto· a fixováni upevněním - končetin přízí. Fixované krysy byly ponořeny do vodní lázně do hloubky ensiformního - procesu, přičemž se nejprve ponořily zadní končetiny. Po 16 hodinách se krysy vyjmuly z lázně a vyňaly se jim žaludky. Po lehké fixaci l'% vodným roztokem formalinu byl -žaludek každého zvířete rozříznut podél kurvatury major a žaludeční sliznice byla mikroskopicky pozorována. Vřed byl vyhodnocen pomocí vředového indexu vypočítaného z následující rovnice: .
Vředový index = a + b/10 kde a je počet velkých vředů větších než 3 mm v průměru a b je počet malých vředů do- 3 mm v průměru.
Zkoušená sloučenina byla podávána orálně jako suspense - v 1% vodném roztoku arabské gumy 10 minut před vyvoláním stresu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce - II.
Ochranný účinek proti vzniku vředu při podvázání vrátníku
Zkoušená sloučenina Dávka Počet Intensita Procento Vředový index Procento (mg/kg) zvířat úmrtí perforovaných střední standardní inhibice
+14-1+1 +1 o <□
CM i—< r-<
* гЧ +1 ID
См“ ts o o o oo o o o CM <00
O) m in uo
CO CD CD
CM
CM
| Λ φ | ||
| t fí | i Д | <d д |
| φ | φ | φ |
| Cm“ N r C | CM N i C | 1 |
| —> Ф | <—4 φ | |
| >s X3 | ||
| * ' | p 5 |
| л £ φ g | в φ aj | |
| Ё s | В & | t—J |
| •r4 1 | юно | |
| 5 CM | ООО | |
| oo | 00 | o“ o“ o“ |
| 75 | 1 .o | v v v |
| Ž чф | z ' | СЦ & ♦ * ♦ |
| cm“ | cm“ | ♦ ♦ |
о д ф ω о
5-« Ом
X ф то д 'Ё ТЗ 5н ф то д ф 4-1 ω > о Ό ф >54 >
U0
N со оо
CL ts ΙΟ ts
CD
ΙΟ S ts со гЧ ΙΟ rH со г-1 о
CM со >· см ώ
S co to co
CM CO
O ’ф *
* *
* *
* *
* *
* *
* *
* * * *
* *
| со 00~ CO CL ю | гЧ Ь fH | rH | 'Φ | C0~ | in | CD ' | CD | co | co~ | со | ||
| cm o o o o | CM* r-Γ CM* CM* | r4 | CM* | CM* | o | r4 | CM* | rH | r4 | o* | r4 4-1 | CM* |
| +1 +1 4^1 +1 Ή | 4^1 44 44 44 | 44 | 4-J | Ή' | 44 | 44 | Ή | 41 | 44 | 44. | 44 | |
| h со. сз CO ŤF | co. o_ IO~ G3 | o | 2. | 00 | ож | °D- | to. | oo | Cd | °°- | ||
| со см* CM* Y-Т о | oj cí Д cm* | co* | CM* | rH | OO* | rH | rH | o | o* | Ή | гЧ | 00 |
<
»-q □ PQ < н
Ё ф ω Ф
5-4
4- 4 сл
О ' Λ 1 г—Ч
О >
> д тз ф >5-4 >
д . до
5- 4 о >
Д4 ф тз д ф
тД лз
Пч >
ф ю о Λ
Ё Ё о ФЗ оо со еч см ~ ‘ о
Ю О со со (D Г-Г ‘ ‘ со со со со
1Л о*
CO со о
cd со со см о*
LO со* со
СМ гЧ
O) гЧ О) см гЧ см oo co co co
CM ф д да
Ф д й 'Д д ю 2 2 д ф >ф
О Λ ф >5ч λ|—<
> N со со
1ГГСО со
Týl м<
’ф со со со Да £ ао Q Θ да
I ° I оо со о
со xt* §
СМ N £ Ё ф до ф да
I
Š4 Ё ф до
5-4 ф да
I ф д д ф >ω д о ю ф д ф >W д о да N д ф N д ф до έ о о 'Д лЁ О со •ss S ω ф ДО >» >» ,Д 4-» Ф
ДО
4-J ф дз
4-4 ф й ф N д < ф д см* Λ Д о >2 §'Ё 4-» д до Д .д ф ω Lh О ф > Д ДО Д ф Д Д д 2 >> с д д >
д ф N а ω <Ϋ ш Да ДО >*Д h § Си g « со g Ё ’Д Д -1
U Jť СМ д S2.
О *Ф «д·?
•—н д ф
N д □ . .ДО >>Д К ° s s см S
Ф CČ
ДО >» 4-4
ДЗ Ф х о >> 4-4 д ф
СО о со < N 5ч N J Д Λ Д
Ф О Ф < до Д ДО Í >>·£ >ч·:
«
СМ Ф см Ф Д-Q ’ > Д Й ° 2 тз s s §-| .Ё Ф §··§ §<s §g е£
СО 2 ф Ф *—< Д 77 Л >—* е»н >> 4-4 >> 4-» >>4-4
Д ω N д ф д ф N д ф х> I о ТО о тз
Ё Ф
N Д ф до >» о Ё ф
-Q
5-4 ф Да ф о д
Ё ф
Тъ 5
Ф
N д ф XD ŘО дз . '* дЗ а
I о
4-» ti ω о о ф ф 5
со £ S 22 £ “ со со
Ф га d
d
>
* * * ♦ ♦ ♦
| 1Я | © | см | со | |||
| Q | со | СМ | т-Н | см | © | т-Н |
| +1 | +1 | +1 | +1 | 44 | 4-1 | 44 |
| со | СМ | о | со | со | <□ | |
| 1-Г | ^jT | *г | гЧ | СП |
§ r-H
V V V
Q-i 0-4 ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ *
В
Pokus 3
1. Akutní toxicita
Akutní toxicita l-(3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (2“-methylbenzamido) -benzenu, I- (3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (3“-methylbenzamido) -benzenu, 1- (N- (3-dimethylaminopropyl) -karbamoyl ] -2,4-bis (2“-methylbenzamido)-benzenu a l-[N-(3‘-dimethy laminopropyl) -karbamoyl ] -2,4-bis(3“-methylbenzamido)-benzenu byla pozorována za použití myších samečků kmene DDY (5 týdnů starých), kterým byla orálně nebo intrave<nózně podávána jedna ze sloučenin.
V případě intravenózního podání se rozpustil hydrochlorid zkoušené sloučeniny ve fyziologickém roztoku a podával se ve formě injekce do ocasní žíly. LDso byla stanovena metodou „Up and Down“.
Při orálním podání se zkoušená sloučenina suspendovala v 1% vodném roztoku arabské gumy a suspense byla podávána orálně pomocí sondy. LDso byla stanovena metodou podle Litchfielda a Wilcoxona nebo metodou podle Millera a Taintera, založenou na intensitě úmrtí každé skupiny krys 10 dní po podání sloučeniny.
TABULKA III
Akutní toxicita u myli
Zkoušená sloučenina
1- (3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (2“-methylbenzamido) -benzen
1- (3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (3“-methylbenzamido) -benzen
1- (N- (3‘-dimethylaminopropyl) -karbamoyl ] -2,4-bis (2“-methylbenzamido) -benzen
1- [ N- (3‘-dimethy laminopropyl) -karbamoyl) -2,4-bis (3“-methylbenzamldo) -benzen * intravenózně
a) Up and Down metoda
b) Litchfieldova a Wilcoxonova metoda
c) Millerova a Tainterova metoda
| Způsob podání | LDso (mg/kg) |
| i. v.* | 42 a) |
| orálně | 2520 b) |
| i. v. | 38 a) |
| orálně | 4700 b) |
| i. v. | 111 a) |
| orálně | >11000 |
| i. v. | 88 a) |
| orálně | 5100 c) |
Příklad 1
Ke směsi uhličitanů draselného (25 g), vody (50 ml) a tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá za míchání a chlazení vodou l-(3‘-diethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzentrihydrochlorid (10,4 g). Potom se ihned přidá ke směsi 2-methylbenzoylchlorid (14 gramů) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Po skončené reakci se reakční směs extrahuje benzenem a extrakt se promyje vodou a zásadité látky se převedou z organické vrstvy do vodné vrstvy za použití zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Když jsou adiční soli s kyselinou zásaditých látek těžko rozpustné, použije se. malé množství methanolu pro jejich rozpuštění. Vodná vrstva se promyje benzenem a pH se upraví uhličitanem draselným na 9 až 10 a extrahuje se benzenem. Organická vrstva se promyje vodou, suší uhličitanem draselným a zahustí. Zbytek se čistí průchodem chromatografiokým sloupcem se silikagelem při použití směsi benzen-methanol jako eluens a překrystalováním ze směsi benzen-hexan a získá se 9,9 g 1- (3‘-diethy laminopropoxy) -2,4-bis (2“-methylbenzamido)-benzenu o teplotě tání v rozmezí 99 až 100 °C.
Analysa:
Pro C29H35N3O3
Vypočteno:
73,5 % C, 7,5 % H, 8,9 % N; Nalezeno:
73,3 % C, 7,6 % H, 8,9 % N.
Příklad 2
Podobným postupem jako v příkladu 1 se podrobí l-(3‘-diethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid kondensační reakci s 3-methylbenzoylchloridem a získá se 1- (3‘-diethy laminopropoxy) -2,4-bis (3“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání v rozmezí 113 až 114°C. (Výtěžek 72 %).
Analysa:
Pro C28H35N3O3:
V
Vypočteno:
73,5 % C, 7,5 % H, 8,9 % N; Nalezeno:
73,7 % C, 7,4 % H, 9,0 % N.
Příklad 3
Ke směsi uhličitanu draselného (29 g), vody (110 ml) a dioxanu (110 ml) se přidá '
1- [ N- (2‘-diethylaminoéthyl) -karbamoyl ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a ke směsi se přidá po kapkách během 1 hodiny za míchání, při teplotě místnosti a v dusíkové atmosféře roztok 2-methylbenzoyl195711 chloridu [16,8 g) v dioxanu (20 ml). Po dalším l,5hodinovém · míchání se reakční směs extrahuje benzenem a zásadité látky se převedou z benzenové vrstvy do ' vodné vrstvy za použití zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Jestliže jsou adiční soli s kyselinou těchto látek těžko rozpustné, použije se malé množství methanolu pro jejich rozpuštění. Po promytí · vodného roztoků benzenem se upraví pH na hodnotu 9 až 10 a extrahuje se benzenem. · Benzenová vrstva se suší uhličitanem draselným a kondensuje se do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi . chloroform-methanol jako eluens a překrystaluje se ze směsi benzen-ether. Získá se 14 g l-[N-(2‘-diethylaminoethyl) -karbamoyl ] -2,4-bis (2“-methylbenzamido)-benzenu o· teplotě tání v rozmezí 157 až 158 °C.
Analysa:
Pro C29H54N4O3:
N. ‘
Vypočteno:
71,6 θ/ο c, 7,0 Ό/ο H, 11,5 0% N; Nalezeno:
71,8 % C, 7,1 , % H, 11,6 % N.
Příklad 4
Podobným postupem jako v příkladu 1, s výjimkou, že se použije místo tetrahydrofuranu dioxan, · se kondensují l-(3‘-diethylaminopropoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 4-methylbenzoylchlorid. Reakční směs se zředí desetinásobně vodou než byl původní objem · a vysrážené krystaly se odfiltrují · a promyjí vodou. Překrystalováním krystalů z ethanolu se získá l-(3‘-diethylamlnopropoxy) -2,4-bis (4“-metliylbenzamido)-benzen o teplotě tání, v rozmezí 148 až 149 °C. (Výtěžek 81 %).
Analysa:
Pro C29H35N3O3:
Vypočteno:
73.5 o/o c, 7,5 % H, 8,9 % N;
Nalezeno: -
73.6 % C, 7,4 % H, 9,0 ·% · N.
Příklad 5
Ke směsi uhličitanu draselného (6,2 g), · trihydrátu ocetanu sodného (19 g), vody (10 ml) a dioxanu (100 ml) se přidá l-(3‘ -diethylaminopropoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid · (10,4 g) · a ihned potom benzoylchlorid (13 · g) za chlazení ledem · a poté se výsledná · směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 500 ml vody se upraví pH na hodnotu 9 až 10 a vysrážené krystaly se · odfiltrují. Po promytí krystalů vodou se dvakrát překrystaluje ze směsi methanol-voda a získá se 7,9 g l-(3‘-diethylaminopropoxy ] -2,4-bis · (benzamido) -benzenu o teplotě tání v rozmezí 139 až 140 °C.
Analysa:
Pro C27H31N3O3:
Vypočteno:
72,8 % C · 7,0 % H, 9,4 % N;
Nalezeno:
72,5 % C, 7,1 θ/o H, 9,5 % N.
Pří klad 6
Podobným postupem jako v příkladu 1 se kondensuje 1- (3‘-dime'thylamlnopropoxy) -2,4-diaminobenzen--rihydrochlorld s 2-methylbenzoyl-chloridem· a reakční produkt · se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Překrystalováním ze směsi benzen-diethylether se získá l-^-dimethylaminopropoxy)-2,4-bis (2“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání v · rozmezí 136 až 137 °C. (Výtěžek 73 0/0).
Analysa:
Pro C27H31N3O3:
Vypočteno:
72,8 % C · 7,0.·% H · 9,4 % N;
Nalezeno:
73,1 % C, 7,0 o/q· H, 9,5 % N.
Příklad 7
Podobným postupem jako v příkladu 6 se kondensuje 1- (З'-dimethylamlnopr opoxy) -2,4-diaminobenzen s 3-methylbenzoylchlooidem у získá se l-(3‘-dlmethylaminopoonoxy)-2,4-bis (3“-methylbenzamído)-benzen o teplotě · tání v rozmezí 120 yž 121 °C. (Výtěžek 75 0/0).
Analysa:
Pro C27H31N3O3:
Vypočteno:
72,8 % C· o/· H · ЭД % . N;
Nalezeno:
72,8 O/l C, 7,2 0/0 H, 9,3 % N.
Příklade
Podobným postupem jako v příkladu 6 se kondensuje 1- (3‘-dlmethylamlnopronoXy )-2,4-diaminobenzen s 4-methylbenzoylchloridem y reakční produkt se zpracuje· podobným způsobem jako v příkladu · 6. Překrystalováním vzniklých krystalů z methanolu se · získá · l-^-dimethylymlnopropoxy )-2,4-bis · (4“-methylbenzamldo)-benzen o . teplotě tání v rozmezí 163 až · 184 °C. (Výtěžek: 68 procent).
Analysa:
Pro C27H51N5O3:
Vypočteno:
72,8 0/0 c, 7,0 0/0 H, 9,4 % N;
Nalezeno: '
72,5 O/o C,· · 7,1 % H, 9,5 % N.
Příklad 9
Podobným postupem jako v příkladu 1 se podrobí 1- (3‘-diethy lamlnopropoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid kondensační reakci s 2-methoxy-4-methylbenzoylchloridem. Reakční produkt se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 1 a překrystaluje se z methanolu. Získá se l-(3‘-dlethylaminopropoxy)-2,4-bis (2“-methoxy-4“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání v rozmezí 127 až 129 °C (rozklad). (Výtěžek 65 procent.) i
Analysa:
Pro C31H39N3O5:
Vypočteno:
69,8 O/o C, 7,4 % H, 7,9 % N,
Nalezeno:
69.7 O/o C, 7,6 % H, 8,1 % N.
Příklad 10
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se podrobí l-3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid kondenzační reakci s 2,3-dimethoxybenzoylchloridem. Reakční směs se extrahuje benzenem; organická vrstva se promyje vodou a plynný chlorovodík se nechá probublávat do vrstvy, aby se vysrážely krystaly adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Odfiltrované krystaly se rozpustí ve směsi methanol—voda a volná báze se opět získá přídavkem vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou a suší a zahustí se do sucha. Překrystalováním, zbytku z ethanolu se získá 1- (3‘-dlmethylaminopropoxy) -2,4-bis· (2“,3“-dimethoxy-benzamido)-benzen o teplotě tání v rozmezí 131 až 132 °C. (Výtěžek 64 %.)
Analysa:
Pro C29H35N3O7:
Vypočteno:
64.8 O/o С, 6;6 % H, 7,8 % N,
Nalezeno:
64,6 % C, 6,8 % H, 7,7 % N.
Pří к lad 11
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se podrobí 1- (3‘-diethylaminopropoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid kondenzační reakci s 2-chlorbenzoylchloridem. Reakční směs se extrahuje benzenem a po promytí benzenové vrstvy vodou a vysušení se nechá do vrstvy probublávat plynný chlorovodík, aby se vysrážely krystaly adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Po překrystalování z ethanolu se krystaly rozpustí ve vodě. pH roztoku se upraví použitím uhličita12 nu draselného na hodnotu 9 až 10 a roztok se extrahuje benzenem., Benzenová vrstva se promyje vodou, suší a zahustí se do sucha. Zbytek se překrystaluje se směsí benzen-diethylether-hexan a získá se l-(3‘-diethylaminopropoxy) -2,4-bis (2“-chlorbenzamido)-benzen o teplotě tání 82 až 83 °C.
(Výtěžek 70 %.)
Analysa:
Pro C27H29N3O3CI2:
Vypočteno:
63,0 % C, 5,7 % H, 8,2 % N, Nalezeno:
63,1 o/p C, 5,9 O/o H, 8,1 0/0 N.
Příklad 12
Podobným, způsobem jako v příkladu 1, s výjimkou, že se použije místo tetrahydrofuranu dioxan, se podrobí l-(3‘-diethylaminopropoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid kondenzační reakci s 4-methoxybenzoylchloridem a reakční směs se zředí desetinásobně vodou, než byl původní objem, aby se vysrážely krystaly. Po odfiltrování se krystaly promyjí vodou a překrystalují z ethanolu. Získá se l-(3‘-dlethylamlnopropoxy)-2,4-bis (4“-methoxybenzamido) -benzen o teplotě tání 149 až 150 °C. (Výtěžek 80 0/0.)
Analysa:
Pro C29H35N3O5:
Vypočteno:
68,9'O/o C, 7,0 0/0 H, 8,3 % N,
Z
Nalezeno:
68,8 o/o c, 7,0 o/o H, 8,3 0/0 N.
Příklad 13
Směs uhličitanu draselného (35 g), vody (50 ml), tetrahydrofuranu (150 ml) a 1-[N- (З'-diethylaminopropyl ] -karbamoyl ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochloridu (11 g) se přidá po kapkách za míchání a v dusíkové atmosféře к 2-methylbenzoylchlorldu (35 g), zahřívá se pod zpětným chladičem a potom se míchá 3 hodiny za stejných podmínek. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 3 a získá se l-[N-(3‘- -diethylaminopropyl)karbamoyl]-2,4-bis(2“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání 138 až 140 °C. (Výtěžek 65 °/o.)
Analysa:
Pro C30H36N4O3:
Přík lad 14
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se podrobí 1- (4‘-dimethylaminobutoxy-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methyJbenzoylchlorid kondenzační reakci a reakč19 5 7 1'1 ní směs se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 3. Získá se l-(4‘-dimethylaminobutoxy) -2,4-bis (2“-methylbenzamidoj-benzen o teplotě tání 142 až 144°C. (Výtěžek 80 %.)
Analysa:
Pro C28H33N3O3:
Vypočteno:
73,2 % C, 7,2 % H, 9,1 % N,
Nalezeno:
73.5 % C, 7,4 % H, 9,2 % N.
Příklad 15
Podobným způsobem jako v příkladu 14 se podrobí 1- (4‘-dimethylaminobutoxy )-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 3-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs ' se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 14. Získá se l-(4‘-dimethylaminobutoxy) -2,4-bis (3“-methylbenzamido)-benzen o teplotě . tání 105 až 107 °C. (Výtěžek 79 %.)
Analysa:
Pro C20H33N3O3:
Vypočteno:
73,2 % C, . 7,2 % H, 9,1 % N.
Nalezeno:
73,1 % C, 7,3 % H, 9,2 O/o N.
Příklad 16
Podobným způsobem jako v příkladu 3 se podrobí 1- [ N- (2‘-diethylaminoethyl) -karbamoyl]-2,4-diaminobenzen a 3-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci. . Reakční směs se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 3 a . získá se l-[N-(2‘-dlethylaminoethy 1) -karbamoy 1 ] -2,4-bis (3“-methylbenzamldo)-benzen o teplotě . tání 167 až 168 °C. (Výtěžek 67 %.) . .
Analysa: .
Pro C29H34N4O3:
Vypočteno:
71.6 % C, 7,0 % H, 11,5 % N,
Nalezeno:
71,8 0/0 C, 7,2 % H, . 11,7 % N.
Příklad 17
Podobným způsobem jako v příkladu 6 se podrobí 1 - [ 2‘ - (N-morf olíno) -ethoxy ] -2,4-diaminobenben a 2-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci. Reakční směs se . zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 6 a získá se l-[2‘-(N-morfolino)-ethoxy]-2,4-bis(2“-methylbenzamido)-benzen o .teplotě tání 80 až 81 °C. (Výtěžek 60 %.)
Analysa:
Pro C28H31N3O4:
Vypočteno:
71,0 % C, .6,6 % H, 8,9 % N,
Nalezeno:
71,1 % C, 6,8 % . H, 9,0 % N.
Příklad 18
Podobným způsobem jako. v příkladu 13 se podrobí l-[N-(3‘-diethylaminopropyl)-karbamoyl]-2,4-diaminobenzen a 3-methylbenzoylchlorid · kondenzační reakci. Reakční směs se zpracuje · stejným způsobem jako v příkladu 13 a získá .se l-[N‘-(3‘-diethylaminopr opyl) -karbamoyl ] -2,4-bis (3“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání 138 až 139 °C. (Výtěžek 66 %.)
Analysa: :
Pro C30H36N4O3:
Vypočteno:
72,0 % C, 7,3 % H, · · 11,2 % N,
Nalezeno:
71,8 % C, · 7,2 % H, · 11,3 % N.
Příklad 19
Podobným způsobem · jako · · v příkladu 3 se podrobí l-[N-(2‘-diethylamlnoethyl)-karbamoy 1 ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid . a 4-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako . v příkladu . 3. Získá se · 1- [ N- (2‘-dlethylaminoethy 1) -karbamoyl ] -2,4-bis (4“-methylbenzamido)-benzen · o· teplotě tání · 178 až 179°C. (Výtěžek· 64 .<%.)
Analysa:
Pro C29H34N4O3:
Vypočteno:
71,6 % · C, 7,0 ·% H, 11,5 ·% N,
Nalezeno:
71,5 % C, 7,2 0/0 H, 11,6 · %· N.
P ř í k 1 a d . 20
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se podrobí l-(3‘-dimethylaminopr opoxy )-2,4-diaminobenzen--rihydrochlorid a 4-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci. Po skončení reakce se reakční směs extrahuje benzenem a benzenová vrstva se · promyje vodou a suší uhličitanem draselným a odbarví sllikagelem. Do benzenu . se nechá probublávat plynný chlorovodík a vysrážený hydrochlorid se odfiltruje. Hydrochlorid se promyje směsí . ethanolaceton, . rozpustí ve vodném. methanolu, přemění se na volnou bázi přidáním uhličitanu draselného a extrahuje se benzenem. Benzenová . vrstva . se
1В promyje vodou, suší a zahustí se do sucha. ' Zbytek se překrystaluje z ethanolu a získá se l-(3<-dimethylpropoxy)-2,4-bls(4“-methoxybenzamido)-benzen o teplotě tání 171 až 172 °C. (Výtěžek 62 %.)
Analysa:
Pro C27H31N3O5:
Vypočteno:
67,9 % C, 6,5 O/o H, 8,8 % N,
Nalezeno:
68,0 % C, 6,6 % H, 8,6 % N.
Příklad 21
Uhličitan draselný (17 g) se rozpustí ve vodě (40 ml) a do roztoku se přidá dloxan (90 ml). Ke směsi se přidá při teplotě 5 až 10 °C 1- (2‘-diethylaminoethoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid (6,6 g) a 2-ethoxybenzoylchlorid (11 g) a potom se výsledná směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá do směsi 500 ml vody a nerozpuštěné látky se odfiltrují, promyjí se vodou a rozpustí se v acetonu. Roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík a к vysráženému hydrochloridu se přidá diethylether.: Hydrochlorid se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Získá se 6,8 g l-(2‘-diethylaminoethoxy) -2,4-bis (2“-ethoxybenzamldo)-benzen-hydrochlorid o teplotě tání 194 až 195 °C.
Analysa:
Pro C30H38N3O5CI:
Vypočteno:
64,8 % C, 6,9 % H, 7,6 % N,
Nalezeno:
64,7 % C, 6,9 % H, 7,7 O/o N.
Příklad 22
Uhličitan draselný (4,2 g) a trlhydrát octanu sodného (13 g] se rozpustí ve vodě (80 ml) a přidá se dioxan (80 ml). Ke směsi se přidá při teplotě 5 až 10 °C l-(2‘-diethylamlnoethoxy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid (6,6 g) a potom 2-acetoxybenzoylchlorid (12 g) a míchá se 1 hodinu při této teplotě. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ke směsi koncentrovaný vodný roztok amoniaku (30 ml) a nechá se stát 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání 500 ml vody se pH směsi upraví na 8 a vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Krystaly se rozpustí v methanolu nasyceném plynným chlorovodíkem a roztok se zahustí do sucha. Po překrystalování zbytku z ethanolu se získá 5,9 g l-(2‘-diethylaminoethoxy) -2,4-bis (2“-hydr oxybenzamido)-benzen-hydrochloridu o teplotě tání 216 až217°C.
Analysa:
Pro C26H30N3O5CI:
Vypočteno:
62,5 % C, 6,0 % H, 8,4 % N,
Nalezeno:
62,4 % C, 6,1 % H, 8,3 0/0 N.
P ř í к 1 a d 23
Ke směsi uhličitanu draselného (2,8 g), octanu sodného (2,5 g), vody (30 ml) a dioxanu (40 ml) se přidá při teplotě 5 až 10 °C N- (2,4-diaminofenyl)-N‘-methylpiperazin-trihydrochlorid (3,5 g) a potom 2acetoxybenzoylchlorid (6 g) a poté se míchá 1 hodinu při stejné teplotě. Po přidání koncentrovaného vodného amoniaku (20 ml) se směs nechá stát 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 300 ml vody. pH směsi se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 8, aby se vysrážely krystaly. Krystaly se promyjí vodou, suší a rozpustí v methanolu nasyceném plynným chlorovodíkem. Roztok se zahustí do sucha a zbytek se překrystaluje ze směsi methanol—voda. Získá se 2,9 g N-[2,4-bis (2*-hydroxybenzamido) -fenyl ] -N‘-methylpiperazin-hydrochloridu o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).
Analysa:
Pro C25H27N4O4CI:
Vypočteno:
62,2 % C, 5,6 % H, 11,6 % N,
Nalezeno:
62,2 % C, 5,7 % H, 11,6 % N.
P ř í к 1 a d 24
Ke směsi uhličitanu draselného (120 g), vody (300 ml), dioxanu (600 ml) a l-(3‘-dlethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzen-trihydrochloridu (47,2 g) se přidá po kapkách za míchání při teplotě 5 až 10 °C v dusíkové atmosféře 2-methoxybenzoylchlorld (73 g) a potom se směs míchá 30 minut při míchání při teplotě místnosti se přidají ke· směsi 3 1 vody a extrahuje se benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, suší a zahustí se do sucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanol—voda a potom se opět překrystaluje ze směsi benzen—hexan. Získá se 46 g l-(3‘-diethylaminopropoxy)-2,4-bis (2“-methoxybenzamido) -benzenu o teplotě tání. 114 až 115 °C.
Analysa:
Pro C29H35N3O5:
Vypočteno:
68,9 °/o C, 7,0 O/o H, 8,3 0/0 N,
Nalezeno:
69.3 % C, 7,1 % Η, 8,4'% N.
Příklad 25
Ke směsi uhličitanu draselného [12,4 g), trihydrátu octanu sodného (37, g), vody (240 ml) a dioxanu (240 ml) se přidá při 5 až 10 °c N-(2,4-diaminoíenyl)-N‘-methylplperazln-trihydrochlorid (19 g) a ihned se přidá 2-methoxybenzoylchlorid (31 g).Směs se míchá 30 minut při 5 až 10 °C a potom 30 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 1 1 vody a potom 30 - g uhličitanu draselného a směs se nechá stát přes noc, aby se vysrážely krystaly. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, suší a překrystalují z ethylacetátu. Získá se 20 g N-[2,4-bis(2‘-methoxybenzamido)-fenyl]-N‘-methylpiperazinu o teplotě -tání 177 až 178 °C.
Analysa:
Pro C27H30N4O4:
Vypočteno:
68.3 % C, 6,4 % H, 11,8 - % N,
Nalezeno:
68,2 % C, - 6,4 % H, 11,9 % N.
Příklad - 26
Podobným způsobem jako v příkladu 21 se podrobí l-(2‘-diethylaminoethoxy )-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a - 2-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci. Produkt ve formě čisté báze se překrystaluje z benzenu a získá se l-(2‘-diethylaminoethoxy) -2,4-bls (2“-methoxybenzamido) -benzen o teplotě tání 143 až 144 °C. (Výtěžek 69 %.)
Analysa:
Pro C28H33N3O5: _
Vypočteno:
68.4 % C, 6,6 '% H, 8,6 % N, Nalezeno:
68,7 % C, 6,9 % H, - 8,5 % N.
Příklad 27
Podobným způsobem jako v příkladu 21 se podrobí l-(2‘-dimethylaminoethoxy)-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci. Produkt - se extrahuje benzenem a bazická látka - se převede z benzenové vrstvy do vodné vrstvy za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové. Jestliže se její adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou nerozpouští, přidá se malé množství methanolu. Vodná vrstva se promyje benzenem a po úpravě pH přídavkem uhličitanu draselného na 9 až 10 se opět extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, suší uhličitanem draselným a zahustí do sucha. Zbytek se ’ čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití smě si benzen—methanol jako eluens a překrystaluje se z methanolu. Získá - se l-(2‘-dimethylaminoethoxy) -2,4-bis (2“-methoxybenzamido)-benzen o teplotě tání v rozmezí - 149 až 150°C. (Výtěžek 62 .%.)
Analysa:
Pro C26H29N3O5:
Vypočteno:
67,4 % C, 6,3 - % H, - 9,1 % N,
Nalezeno:
67,3 % C, 6,3 % H, 9,1'% N.
Příklad - 28
Ke směsi uhličitanu draselného (5 g), vody (30 ml) a - dioxanu (30 ml) se přidá při 5 až 10 °C l-(2‘-diethylaminoethyl)-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid (3,9 g) a - 2-ethoxybenzoylchlorid (5,4 g) - a potom - se míchá při stejné teplotě 1 hodinu. Ke směsi se přidá 200 ml vody a po úpravě pH na hodnotu 9 až 10 - se směs extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou a suší, -a do benzenové vrstvy se nechá- probublávat plynný chlorovodík, aby -se- vysrážely krystaly adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, které - se překrystalují - z isopropanolu. - Krystaly se rozpustí ve - vodě a po přídavku uhličitanu - draselného se extrahuje - benzenem. Extrakt se zahustí do sucha a zbytek se překrystaluje - ze směsi - tetrahydrofuran—diethylether—hexan. Získá se 4,0 gramu 1- (2‘-diethylaminoethyl) -2,4’bls (2“-ethoxybenzamidoj-benzenu o teplotě- tání 91 až 92 °C.
Analysa:
Pro C30H37N3O4:
Vypočteno:
71,5 % C, 7,4 % H, - 8,3 % - N,
Nalezeno:
71,7 % C, 7,5 % H, 8,1 % - -N.
Příklad 29
Ke směsi - uhličitanu - draselného (3,5 g), trihydrátu octanu sodného (11 g), vody (.50 ml) a tetrahydrofuranu - (60 ml) - se přidá pří 0 až - 5 - °C l-(2‘-dimethylaminoethyl)-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorld (5 g) a 2-acetoxybenzoylchlorid (11 g) a míchá se 1 hodinu při 5 až 10 °C. Po přidání koncentrovaného vodného amoniaku (40 ml) se nechá reakční směs - stát 30 minut při teplotě místnosti. -Ke směsi se přidá 500 ml vody a pH se upraví na hodnotu 7 až 8. .- Nerozpuštěné látky se odfiltrují, promyjí - - vodou, suší se a rozpustí v benzenu. Do benzenového roztoku se nechá probublávat plynný chlorovodík, aby se vysrážely krystaly adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. - Překrystalováním krystalů z isopropanolu se získá 4,8 g l-(2‘-dlmethylamlnoethyl )-2,4.-
- bis (2“-hydroxybenzamido ]-benzen-hydrochlorldu o teplotě tání 245 až 247 °C (rozklad).
Analysa:
Pro C^HmNsOíCI:
Vypočteno:
83.2 % C, 5,7 O/o H, 9,2'% N,
Nalezeno:
63.2 % C, 5,7 % H, 8,9 % N.
Příklad 30
Ke směsi uhličitanu draselného (22 g), vody (80 ml) a dioxanu (90 ml) se přidá při 5 až 10°C l-[N-(2‘-dlethylaminoethyl)-kar-, bamoyl]-2,4-dlaminobenzen-trihydrochlorid (11 g). Potom se přidá ke směsí po kapkách během 30 minut, v dusíkové atmosféře 2-methoxybenzoylchlorid (11,2 g) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. К reakční směsi se přidá 500 ml vody a směs se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a suší a uvádí se plynný chlorovodík, aby se vysrážely krystaly adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly se překrystalují z ethanolu a získá se 11 g l-[N-(2‘-diethylaminoethyl) -karbamoy 1 ] -2,4-bls (2“-methoxybenzamidojbenzen-hydrochloridu o teplotě tání 181 až 182 °C.
Analysa:
Pro C29H35N4O5CI:
Vypočteno:
62,7 % C, 6,4 % H, 10,1 °/o N,
Nlfl l Ο7ΟΠΩ'
62,5 % C, 6,4 0/0 Η, ΙΌ,Ο '% N.
Příklad 31
Podobným způsobem jako v příkladu 30 se podrobí l-[N-(2‘-diethylaminoethyl)-karbamoyl ] -3,5-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methoxybenzoylchlorld kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje, aby se získaly krystaly jako adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Překyrstalováním krystalů z isopropanolu se získá 1-[N-
- (2‘-dlethylaminoethyl) -karbamoyl ] -3,5-bis(2“-methoxybenzamido) -benzen-hydročhlorid o teplotě tání 187 až 189 °C. (Výtěžek 72 procent.)
Analysa:
Pro C29H35N4O5CI:
Vypočteno:
62,7 0/0 C, 6,4 % H, 10,1 % N.
MfllP7pnn·
62,9 % C, 6,3 % H, 10,0 % N.
Příklad 32
Podobným postupem jako v příkladu 29 sé podrobí l-(2‘-diethylaminoethyl)-2,4-diaminobenzentrihydrochlorid ' a 2-acetoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a produkt se zpracuje. Získá se l-(2‘-diethylaminoethyl) -2,4-bis (2“-hydroxybenzamido) -benzenhydrochlorid o teplotě tání 246 až 248°C (rozklad). (Výtěžek 49 %.)
Analysa:
Pro C26H30N3O4CI:
Vypočteno:
64,5 % C, 6,2 O/o H, 8,7 O/o N.
Nalezeno:
64.3 % G, 6,0 % H, 8,9 % N.
Příklad 33
Surový 1- (2‘-diethylaminoethoxy )-2,4-bis-(2“-hydroxybenzamido)-benzen jako volná báze (3 g), získaný podle příkladu 22, se rozpustí v acetanhydridu (20 ml). Roztok se nechá stát přes noc a potom se nechá probublávat do roztoku plynný chlorovodík, aby se získal příslušný hydrochlorid, a za sníženého tlaku se zahustí do sucha. Zbytek se překrystaluje z acetonu a získá se 2,1 g 1- (2‘-diethy laminoethoxy) -2,4-bis (2“-acetoxybenzamido )-benzen-hydrochloridu o teplotě tání 168 až 170 °C.
Analysa:
Pro C30H34N3O7CI:
Vypočteno:
61.7 % C, 5,9 % H, 7,2 O/o N.
Nalezeno:
61.8 % C, 6,2 O/o H, 7,0 % N.
Příklad 34
Podobným způsobem jako v příkladu 33 se nechá reagovat surový N-(2,4-bis(2‘-hydr oxybenzamido) -fenyl ] -N‘-methyl-piperazin jako volná báze (1 g), získaný podle příkladu 23, aby se získal krystalický produkt. Krystaly se překrystalují z isopropanolu a získá se 0,5 g N-[ 2,4-bis(2‘-acetoxybenzamido) -fenyl ] -N*-methylplperazin-hydrochloridu o teplotě tání 228 až 230 °C (rozklad).
Analysa:
Pro C29H31N4O6CI:
Vypočteno:
61.4 0/0 C, 5,5 % H, 9,9 % N.
Nalezeno:·
61,0 % C, 5,5 % H, 9,7 % N.
Příklad 35
Podobným způsobem jako v příkladu 21 se podrobí l-(2‘-diethylaminoethylj-2,4-díaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methoxybenzoylchloríd kondenzační reakcí. Po skončení reakce se směs extrahuje benzenem a benzenová vrstva se promyje vodou a suší. Do benzenové - vrstvy se nechá probublávat plynný chlorovodík, - aby se krystaly vysrážely jako příslušná adiční sůl s kyselinou.chlorovodíkovou. Krystaly se odfiltrují a překrystalují z isopropanolu. Získá se l-(2‘-diethylamlnoethyl ] -2,4-bis (2“-methoxybenzamidoj-benzen-hydrochlorid ' o teplotě tání 188 až 189 °C. (Výtěžek 64 %.) .
Analysa:
Pro C28H34N3O4CI:
Vypočteno:
65.7 ®/o C, 6,7 % ' H, 8,2 % N.
Nalezeno:
65,4 % - C, 6,7 % H, 8,0 9/o N.
Příklad 36
Podobným způsobem - jako v příkladu 30 se podrobí l-[N-(3‘-diethylaminopropylj-karbamoyl ] -2,4-diaminobenzen-trlhydrochlorid - a 2-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a potom se reakční směs zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 30, aby se získala příslušná adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Sůl se překrystaluje z isopropanolu, - převede se na volnou bázi a potom se překrystaluje ze směsi benzen—diethylether. Získá se 1-[N- (3‘-díethy laminopropyl) -karbamoyl ] -2,4-bís(2“-methoxybenzamido) -benzen o teptě tání v rozmezí 107 až 108 °C. (Výtěžek 67 %.)
Analysa:
Pro C30H3SN4O5:
Vypočteno:
67,6 % C, . 6,6 0/0 H, 10,5 % N.
Nalezeno:
67.8 0/0 c, 6,8 % H, 10,5 . % N.
P ř í k 1 a d 37
Podobným způsobem jako v . příkladu 27 se podrobí l-(3l-dimethylaminopropoxy)-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční -. směs se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 27, aby . se získala adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Překrystalováním' soli z isopropanolu se získá l-(3‘-dimethylaminopropoxy) -2,4-bls (2“-methoxybenzamidojtbeneen-hydrochlorid o teplotě tání 180 až 181°C. (Výtěžek 68 %.)
Analysa:
Tro - C27H32N3O5CI:
Vypočteno:
63,1 % C, 6,3 % H, 8,2 N.
Nalezeno:
62,9 % C, 6,3 % H, - 8,3 % N.
Příklad 38
Podobným způsobem jako v příkladu 27 se podrobí l-(2l-dimethylamino-2‘,2‘-dimethylethoxy ] -2,4-díaminobenzen-trihydrochlorid a - 2-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční produkt ve formě volné báze se čistí sloupcovou chromatografií na. silikagelu (eluens: CHC1s: methanol = 10 :1] a získá se - l-(2‘-dimethylamino-2‘,2‘-dimethylethoxy ] -2j<4^1^1^$^^(2“-meth^oxybenzamido) -benzen- jako . bezbarvý amorfní prášek. (Výtěžek 52 %.)
Analysa:
Pro C28H33N3O5:
Vypočteno:
68,4 % C, 6,8 %' H, 8,6 % N.
Nalezeno:
68,3 % C, 7,1 0/0 H, 8,5 %' N.
Infračerevené spektrum - (KBr tableta) (cm-1):
3330, 2900, 1660,- 1590, 1540, 1480, 1300, 1020, 750.
Magnetické rezonanční spektrum (CDCI3 roztok, á):
3,98 (6H, s),,
3,87 (2H, s),,
2,20 (6H,s),
1,12 (6H,s).
Příklad 39
Podobným způsobem jako v příkladu 27 se podrobí - 2,4-diamino-N-methyltN-(2‘-dit methylaminoethylj-amlin-trihydrochlorid - a 2-i^(^thox'yl^<^I^:eo'^]^<^lЫoгid - - kondenzační - reakci a produkt - ve formě ' volné báze - se čistí sloupcovou - chromatografií na - silikagelu (eluens: CHC15: methanol = 10:1) -a získá se 2,4-bis (2‘-methoxy benzamido) -N-methyl-N-(2“-dimethyIaminoethyl)-anilin jako bezbarvý amorfní -prášek. (Výtěžek 51 %.)
Analysa:
Pro - C27H32N4O4;
Vypočteno:
68,0 % C, 6,8 % H, 11,8 -% N.
Nalezeno:
68,0 % - C, 6,9 % H, - 11,5 %' N.
Infračerevené spektrum (KBr tableta) (cm*1):
3340, 3270, 2900, 1660, 1600, 1540, 1470, 1290, 1020, 750.
Magnetické rezonanční spektrum (CDCh roztok, <5):
3,98 (6H, s),
3,09 (2H, t, J = 9 Hz),
2,69 (3H, s),
2,30 (2H, t, J = 9 Hz),
2,07 (6H, s).
Příklad 40
Podobným způsobem jako v příkladu 35 se podrobí 1-[2‘-(N-morfolino) -ethyl )-2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a ž^methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 35. Získá se l-[2‘-(N-morfolino) -ethyl ] -2,4-bis (2“-methoxybenzamido) -benzen-hydrochlorid o teplotě tání 220 až 221 °C. (Výtěžek 59 %.)
Analysa:
Pro C28H32N3O5CI:
63,9 % C, 6,1 % H, 8,0 % N.
Nalezeno:
63,7 % C, 6,0 % H, 7,9.% N.
Příklad 41
Podobným způsobem jako v příkladu 35 se podrobí 1- [ 2‘- (N-piperidino) -ethyl ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methoxybenzoylchlorid kodenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 35, aby se získal produkt jako adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Sůl se pfekrystaluje z isopropanolu, převede na odpovídající volnou bázi a potom se opět překrystaluje ze směsi benzen—diethyléther. Získá se 1- [ 2‘- (N-piperidino) -ethyl) -2,4-bis (2“-methoxybenzamido)-benzen o teplotě tání 127 až 128 °C. (Výtěžek 60 0/0.)
Analysa:
Pro C29H33N3O4:
Vypočteno:
71,4 % C, 6,8 0/0 H, 8,6 % N.
Nalezeno:
71,3 O/o C, 6,9 % H, 8,8 % N.
Příklad 42
Podobným způsobem jako v příkladu 30 se podrobí l-[N-(2‘-diethylaminoethyl)-karbamoyl]-2,5-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-methoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 30. Získá se l-[N-(2‘-dlethylaminoethyl)-karbamo yl ] -2,5-bis (2“-methoxybenzamido )-benzen-hydrochlorid o teplotě tání 213 až 214 °C (rozklad). (Výtěžek 67 %.)
Analysa:
Pro C29H35N4,O5C1:
Vypočteno:
62,7 % C, 6,4 % H, 10,1 % N.
Nalezeno:
62,6 % C, 6,2 % H, 9,8 % N.
Příklad 43
Podobným způsobem jako v příkladu 13 se podrobí 1- [ N- (3‘-dimethy laminopropyl) -karbamoyl ] -2,4-diamlnobenzen-trihydrochlorid a 2-methylbenzoylchlorid kondenzační reakcí a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 13. Získá se l-(N-(3‘-dimethylaminopropyl)-karbamoyl]-2,4-bis(2“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání 164 až 165 °C. (Výtěžek 68 o/o.)
Analysa:
Pro C28H32N3O4:
Vypočteno:
71,2 % C, 6,8 % H, 11,9 % N.
Nalezeno:
70,9 O/o C, 6,9 % H, 11,7 «/o N.
Příklad 44
Podobným způsobem jako v příkladu 13 se podrobí l-[N-(3‘-dimethylaminopropyl)-karbamoyl ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 4-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 13. Získá se l-(N-(3‘-dimethy laminopropyl) -karbamoyl ] -2,4,-bis(4“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání 195 až 196 °C. (Výtěžek 63 %.)
Analysa:
Pro C28H32N3O4:
Vypočteno:
71,2 0/0 C, 6,8 % H, 11,9 % N.
Nalezeno:
71,1 0/0 C, 6,7 % H, 11,9 O/o N.
Příklad 45
Podobným způsobem jako v příkladu 13 se podrobí l-[N-(3‘-dimethylaminopropyl )-karbamoyl ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 3-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 13. Získá se l-[N-(3‘-dimethy laminopropyl) -karbamoyl ]-2,4-bis(3“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání 172 až 173 °C. (Výtěžek 71 θ/ο.)
Analysa:
Pro C28H32N3O4:
Vypočteno:
71.2 % C, 6,8 % H, 11,9 % N.
Nalezeno:
71.3 »/o C, 6,7 % H, 11,7 0/0 N.
Příklad 46
Podobným způsobem jako v příkladu 13 se podrobí l-[N-(3‘-dimethylamlnopropyl)-karbamoy 11 -2,4-diaminobenzen-trihy dr 0chlorid a 2-methoxy-4-methylbenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 13. Získá se 1- [ N- (3*-dlmethylaminopropyl) -karbamoyl ] -2,4-bís (2“-methoxy-4“-methylbenzamido)-benzen o teplotě tání 127 až 129°C. (Výtěžek 60 0/0.)
Analysa:
Pro C30H36N4O5:
Vypočteno:
67,7 % C, 6,8 % H, 10,5 0/0 N.
Nalezeno:
67,5 % C, 6,9 ®/o H, 10,4 % N.
Přiklad 47
Podobným způsobem jako v příkladu 13 se podrobí l-[N-(3‘-dimethylaminopropylj-karbamoy 1 ] -2,4-diaminobenzen-trlhydr 0chlorld a benzoylchlorld kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 13. Získá se l-[N-(3‘-dimethylaminopr opyl) -kar bamoy 1 ] -2,4-bls (benzamldoj-benzen o teplotě tání 196 až 197°C. (Výtěžek 66 %.)
Analysa:
Pro C2BH28N4O3:
Vypočteno:
70,3 % C, 6,4 % H, 12,6 % N.
Nalezeno:
70,2 «/o C, 6,4 0/0 H, 12,5 % N.
Příklad 48
Podobným způsobem jako v příkladu 6 se podrobí 1- (2‘-diethylamlnoethoXy) -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorid a 2-ethoxybenzoylchlorid kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 6. Získá se l-(2‘-diethyIaminoethoxy)-2,4-bis(2“-ethoxybenzamido]-benzen o teplotě tání 194 až 195 °C. (Výtěžek 55 %.) i
Analysa:
Pro C3ĎH38N3OSCI:
Vypočteno:
64,8 % C, 6,9 % H, 7,6 % N.
Nalezeno:
65,0 % C, 6,8 % H, 7,6 % N.
Příklad 49
Podobným způsobem jako v příkladu 6 se podrobí 1- [ 3‘- (N-píperidino) -propoxy ] -2,4-diaminobenzen-trihydrochlorld a 2-methylbenzoylchlorld kondenzační reakci a reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 6. Získá se l-[3‘-(N-piperldlno)-propoxy ] -2,4-bis (2“-methylbenzamldo) -benzen o teplotě tání 77 až 79 °C. (Výtěžek 65 %.) ;
Analysa:
Pro C29H35N3O3:
Vypočteno:
73.5 % C, 7,5 0/0 H, 8,9 % N.
Nalezeno:
73.6 % C, 7,4 O/o H, 8,7 % N.
Claims (13)
1. Způsob přípravy bis(benzamido)-benze nového derivátu obecného - vzorce I kde
X je přímá vazba, kyslík, —CONH— nebo —N— ,
I
R4
Ri je přímý nebo ' rozvětvený alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, Rs a R3 jsou stejné nebo rozdílné a představují alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, šestičlenný - heterocyklický kruh, - jehož ' jedním členem může být kyslík a R4 je -alkyl s 1 až 4 atomy kyslíku a může být připojen k R2 nebo R3, a Y je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkanoyloxy.skupina se 2 ' až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že - se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde X, Ri, Rz1 a R3 mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Y
COOH (lil) kde Y má výše definovaný význam, nebo jejím funkčním derivátem, jako halogenidem, anhydridem nebo esterem nebo anhydridem uvedené sloučeniny a uhličité, sírové, - fosforečné nebo sulfonové kyseliny.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí —10 až 50' °C.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 0 až 10 °C.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce provádí ve ' vodě nebo organickém rozpouštědle, jako benzenu, - toluenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dioxanu, dimethylformamidu, chloroformu, methylenchloridu nebo acetonitrilu.
5. Způsob podle - bodu 1 vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti anorganické zásady jako octanu draselného, octanu sodného, - uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, octanu vápenatého nebo uhličitanu vápenatého nebo terciárního aminu — organické ' zásady jako pyridinu, triethylaminu - nebo dimethylanilinu.
6. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se sloučenina vzorce - II aktivuje - - chloridem fosforitým, methylchlorfosforitanem nebo ethylchlorfosforitanem.
7. Způsob podle bodu 6 vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí teploty místnosti až teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
8. Způsob podle bodu 6 vyznačený tím, - že se reakce provádí v inertním rozpouštědle jako - benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu.
9. Způsob podle bodu 8 vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti terciárního aminu — - organické zásady, jako pyridinu, triethylaminu, dimethylanilinu nebo pikolinu. .
10. Způsob - podle bodu - 6 vyznačený - tím, že se reakce provádí v bazickém rozpouštědle jako pyridinu, triethylaminu, dimethylanilinu nebo- pikolinu.
11. Způsob - podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce provádí zá přítomnosti N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu, - - N-cyklohexyl-N‘-morfolino-ethylkarbodiimidu, N,N‘-di- ethylkarbodiimidu, difenylketen-N-cyklohexyliminu, ' pentamethylenketen-N-cyklohexyliminu, triethylfosforitanu, ethylpolyfosfátu nebo isopropylpolyfosfátu.
12. Způsob podle bodu 11 vyznačený tím, že se reakce provádí -při teplotě v rozmezí teploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
13. Způsob podle bodu ' 11 vyznačený tím, že se reace provádí v inertním rozpouštědle jako tetrahydrofuranu nebo chloroformu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3451075A JPS51125242A (en) | 1975-03-24 | 1975-03-24 | Process for preparing bis-(benzamido)- benzene derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195711B2 true CS195711B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=12416247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS689475A CS195711B2 (en) | 1975-03-24 | 1975-10-13 | Method of preparing derivatives of bis/benzamido/-benzene |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125242A (cs) |
| CS (1) | CS195711B2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10351842A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Wella Ag | m-Diaminobenzole und deren Säureaddukte sowie deren Verwendung in Färbemitteln |
| US11909271B2 (en) * | 2019-01-17 | 2024-02-20 | Mitsubishi Electric Corporation | Rotating machine, outdoor unit of air conditioning apparatus, and air conditioning apparatus |
-
1975
- 1975-03-24 JP JP3451075A patent/JPS51125242A/ja active Pending
- 1975-10-13 CS CS689475A patent/CS195711B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51125242A (en) | 1976-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS262448B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide | |
| US4547505A (en) | N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production | |
| RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| WO2001030758A1 (en) | Drugs for the treatment of malignant tumours | |
| Melloni et al. | Synthesis and antiprotozoal activity of methylnitro derivatives of 2, 2'-biimidazole | |
| CZ50092A3 (en) | Novel derivatives of benzene stimulating the formation of nerve growth factor hormone | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| EP0128007A2 (en) | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives | |
| Zalaru et al. | Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue | |
| CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US4058523A (en) | Bis(benzamido)-benzene derivatives | |
| CS195711B2 (en) | Method of preparing derivatives of bis/benzamido/-benzene | |
| CN118307525B (zh) | 一种环烯醚萜类化合物及其制备方法及其药物组合物与应用 | |
| US3906030A (en) | New amino ether derivatives of orthothymotic esters | |
| CH635092A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate. | |
| DE2522314A1 (de) | In 2-stellung substituierte dimethoxyindazole | |
| NO781051L (no) | Kinazolinderivater. | |
| KR790001738B1 (ko) | 비스-(벤즈아미도)-벤젠 유도체의 제법 | |
| US4091095A (en) | Phosphinyl compounds | |
| EP0165592A2 (en) | Antitumor agents | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| SU449485A3 (ru) | Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты | |
| US3914343A (en) | Phosphoric acid esters of 5-(2-aminoethoxy)-carvacrols | |
| JPS61218558A (ja) | ３，５―ジイソプロピル―４―ヒドロキシスチレン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤 |