CS178891A3 - Derivatives of n-oxyimidic acid - Google Patents

Description

? Tíf {Me-^t/ -1-

Deriváty/ N-oxyimiďové kyseliny 4i \\ '

Oblast vynálezu \ Předložený vynález se týká derivátů N-oxyimidovékyseliny, které vykazují antidiabetickou a hypolipide-mickou aktivitu.

Podstata vynálezu Předložený vynález se týká

ce I

OR /1/ sloučenin obecného

ÁA3raovΛΖ3ΐγΝλΛ Oddσν#η l 6 ΙΙΙΛ Z l

QS.OQ ϊ 0 C L C 0 kde R^ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až ‘j at.o-^my uhlíku, kde je dvojná vazba oddělena od atomukyslíku alespoň dvěma atomy uhlíku, mono- nebo poly-hydroxyalkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, mající až 7h.ydroxylových skupin, kde hydroxyskupiny jsou oddě-leny od atomu kyslíku, ke kterému jecR1 navázánalespoň dvěma atomy uhlíku, mono- nebo polyalkoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylových skupinách a 2 až 8 atomů uhlíku v al-kylenových skupinách, přičemž; alkoxyskupiny jsouodděleny alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu kyslí-ku, ke kterému je R. navázán, -2-

K fenyl nebo fenylalkyl se 7 ažx11 atomy uhlíkus přímým řětezcem, oba popřípadě' mono- nebo nezá-visle na sobě disubstituované na fenylovém kruhuhalogem s atomovým číslem od 9 dď 53, hydroxylem,alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkyl s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxy-karbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupi-ně a s celkem 2 až 6 atomy uhlíku v karbonylalky-lové skupině, nebo 4-pivaloylbenzyl, a buč í*2 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkyls přímým řetězcem se 7 až 11 atomy uhlíku, kterépopřípadě oba jsou mono- nebo nezávisle na sobě di-substituovány na fenylovém kruhu halogenem s atomo-vým číslem od 9 do 53, hydroxylem, alkylem s 1 až4 atomy uhlíku nebo alkox.ylem s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo jsou monosubstituovány v poloze 4 fenylovéhokruhu pivaloylovou skupinou a 1*3 je pivaloyl.benzoyl, nebo 1*2 je 4-pivaloylfenyl a. 1*3 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl se 7 až 11atomy uhlíku s přímým řetězcem,, bud popřípadě mono-nebo nezávisle na sobě disubstituovaný na fenylovémkruhu halogenem a atomovým číslem od 9 do 53, alky-lem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylem s 1 až 4atomy uhlíku, nebo monosubstituovaný v poloze 4fenylového kruhu pivaloylovou skupinou, alkylkarbonyl s celkem 2 až 5 atomy uhlíku, nebobenzoyl popřípadě mono- nebo nezávisle na sobě di-substituovaný halogenem s atomovým číslem od 9 do53, alkylem s až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylem s1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí nebo farmaceuticky při-jatelných a fyziologicky hydrolýzovatelných esterů, je-lito vhodné.

% fl β

/1-4. ť iXWflrir.f;» 'Si'* t^^Áíáue-itil·· -3- ^1 je výhodně alkyl definovaný výše,\alkenyl definovanývýše, hydroxyalkyl definovaný v^še, alkoxýalkyldefinovaný výše, fenyl popřípadě Substituovaný jakje uvedeno výše nebo 4-pivaloylbenzyl, výhodně al-kyl. '·' ^2 áe výhodně alkyl definovaný výše nebo fenyl popřípaděsubstituovaný jak je uvedeno výše, výhodně fenylsubstituovaný výše definovaným způsobem, zejména 4-pivaloylfenyl. R3 je výhodně alkyl definovaný výše, nesubstituovaný fenylalkyl definovaný výše nebo popřípadě substi-tuovaný benzoyl definovaný výše, zejména popřípaděsubstituovaný benzoyl, výhodně 4-pivaloylbenzoyl.

Alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku je výhodně alkyl s 1až 4 atomy uhlíku. Alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku je vý-hodně methyl, ethyl nebo terč.butyl, zvláště methyl. Alke-nylem je výhodně allyl. hydroxyalkyl je výhodně mono-, di-nebo trihydroxyalkyl, výhodně mono- nebo dihydroxyalkyl, vý-hodně je to 2-hydroxyethyl nebo 2,3-dihydroxypropyl. Výhod-ně má 2 až 6 atomů uhlíku. Alkoxyalkyl je výhodně mono-,di. nebo trialkoxyalkyl, výhodně mono- nebo dialkoxyal-kyl, výhodně je to 2-methox.yethyl. Výhodně má 2 až 6 ato-mů uhlíku v alkylenové skupině. Fenylakylem je výhodně ben-zyl. Fenylový kruh je výhodně nesubstituován nebo je mo-nosubstituován. Substituent fenylového kruhu je výhodněv poloze 3 nebo 4, zejména v poloze 4. Výhodným substi-tuentem fenylového kruhu je pivaloyl. Halogenem je výhod-ně chlor nebo brom, zejména chlor. Alkoxylem je výhodněmethoxyl. Alkylkarbonylem je výhodně acetyl nebo pivaloyl.Popřípadě substituovaný benzoyl je výhodně bud nesubsti-tuovaný nebo monosubstituovaný, výhodně v poloze 4. Kar-boxyalkyl má výhodně celkem 2 nebo 3 atomy uhlíku, a vý-hodně je to karboxymethyl. Alkoxylovou částí alkoxykar- JSSSSSSSíSSu^^^-ia^i-aÍs^fú^í!^ iV^JZw;tlW-Íí^.Ýiřvl^XíStíííKiftZK<kUW?/1i'W44Ař»''.V*fJ««4tóWuf£

tfflíiWiíXWUV -4- bonylalkylu je výhodně methyl nebo ethyl, karbonylalky-lová část alkoxykarbonylalkylu má výhodně celkem 2 nebo3 atomy uhlíku a zejména je to karbonyíi^ethyl.

Farmaceuticky přijatelným a fyziologicky hydroly-zovatelným esterem je např. benzyl nebo C^_^alkyl ester,výhodně methylester.

Solí je výhodně farmaceuticky přijatelná sůl jakoje sůl sodná.

Podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou slou-čeniny obecného vzorce Is

or3s kde R.jS je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, mono- nebo dihydroxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, kde; hydroxyskupiny jsou odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku odatomu kyslíku, ke kterému je R^ navázán, 2-metho-xyethyl, fenyl nebo benzyl, karboxyalkyl s celkem2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl s 1 až4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině a s celkem 2až 5 atomy uhlíku v karbonylalkylové skupině,nebo 4-pivaloylbenzyl, a bud R2 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl popřípaděmonosubstituovaný v poloze 4 pivaloylovou skupi-nou, e je 4-pivaloylbenzoyl, nebo

I. Ϊ. &amp;* · 3θ 4-pivaloylfenyl a v R-jS je alkylkarbonyl s celkem 2 až 5 εί-tomy uhlíku, nebo benzoyl. \

Další podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsousloučeniny obecného vzorce Ip

C = N-OŘ/ /Ip/ I 1

OR-jP kde R^p je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, kde dvojná vazba je oddělena od ato-mu kyslíku alespoň dvěma atomy uhlíku, mono-, di-nebo trihydroxyalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku, kdehydroxylové skupiny jsou odděleny alespoň dvěmaatomy uhlíku od atomu kyslíku, ke kterému je R^navázán, mono-, di- nebo trialkoxyalkyl s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxyskupinách a 2 až 6 atomy uhlí-ku v alkylenové skupině, kde alkoxyskupiny jsouodděleny alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu kyslí-ku, ke kterému je R^ navázán, nebo fenyl nebo fenyl-alkyl s přímým řetězcem se 7 až 11 atomy uhlíku,oba popřípadě mono- nebo nezávisle na sobě disubsti-tuované na fenylovém kruhu halogenem s atomovýmčíslem od 9 do 53, hydroxylem, alkylem s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku a R2p a R^p mají výše uvedený význam pro R2 a R^.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou býtzískány způsobem, který nahrnuje

K ‘z Ví £ A? £ ££• i Ší Ř $3

I &amp; $ -6-

8SBWB

a/ reakci sloučeniny obecného vzorceuII

ÍC C —NH —0R1 ' /11/

H kde R^ ' má výše uvedený význam pro R^ , ale a. hydroxyskupinamikteréhokoliv hydroxyalkylového nebo hydrox.yf enylo-vého substituentu v popřípadě chráněné formě a

Rg má výše definovaný význam,

se sloučeninou obecného vzorce III R^ - X /111/ kde R^ má výše definovaný význam a X znamená reaktivní skupinu, nebo b/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia C = N- OR, /Ia/ kde

Rj má výše uvedený význam, R?a je 4-pivaloylfenyl a . R^ 3e 4-pivaloylbenzoyl reakci sloučeniny obecného vzorce IVa

Q

kde Rg a X mají výše definovaný význams terciárním aminem obecného vzorce V

/V/

kde R^, R5 a Rg nezávisle na sobě znamenají nižší alkylnebo aryl a sloučeninou obecného vzorce VI

OR /VI/ kde R.j * má výše definovaný význam, a tam, kde je to potřebné, se odstraní chránící skupinahydroxyalkylového nebo hydroxyfenylového substituentu avýsledná sloučenina se získá ve volné formě nebo, je-lito žádoucí, ve formě sole nebo farmaceuticky přijatelnéhoa fyziologicky hydrolyzovatelného esteru.

Způsob označený jako varianta a/ může být provedenv souladu se známými postupy. X je výhodně halogen o ato-movém čísle od 17 do 53, zejména chlor. V R1*je hydroxy-alkylový nebo hydroxyfenylový substituent výhodně v chrá-něné formě. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti báze.Bází je např. anorganická báze, například hydrid alkalic-kého kovu, jako je hydrid draselný, nebo uhličitan alka-lického kovu, jako je uhličitan draselný, výhodně v poměrubáze ke sloučenině obecného vzorce II od asi 1:1 do 2:1vyjádřeno molárně. Rozpouštědlem může být jakékoliv ne- ne- polární rozpouštědlo, např. alifatický nebo aromatickýuhlovodík jako je hexan, benzen nebo toluen, výhodně to-luen,, halogenovaný uhlovodík jako je meShylenchlorid,ether jako je dioxara a tetrahydrofuran. Teplota je vý-hodně od asi -40 °C do asi 90 °C, výhodně od asi -20 °Cdo asi 60 °C, zejména od asi -10 °C do asi 30 °C. ^eakčnídoba nemá kritický význam a je od asi 1 až 16, výhodněasi 1 až&amp; 4, zejména asi 1 až 2 hodiny.

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že jestliže se výšeuvedená reakce provádí tak, že použitou bází je bráněnáorganická báze jako je terciární amin a zejména tri-ethylamin, probíhá v kratším čase, bezpečněji a ekonomič-těji a vede k vyšším výtěžkům a čistším sloučeninám obec-ného vzorce I. Poměr bráněné báze ke sloučenině obecnéhovzorce II je od asi 1:1 do 5:1 vyjádřeno molárně, vý-hodně od asi 1:1 do asi 2:1.

Vynález také proto zahrnuje specifickou variantuprocesu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I defino-vaných výše, která zahrnuje reakci sloučenin obecného vzor-ce II uvedených výše se sloučeninou obecného vzorce IIIdefinovaného výše v nepolárním rozpouštědle- za přítom-nosti bráněné organické báze.

Varianta způsobu označeného jako b/ se provádí vsouladu se známými postupy. Je výhodné pracovat při udr-žování molárního poměru sloučeniny obecného vzorce IV kesloučenině obecného vzorce VI asi 2:1. Výhodně se reakceprovádí se sloučeninou obecného vzorce IV v nepolárnímrozpouštědle s vodným roztokem terciárního aminu vzorceV. ^eakce se výhodně provádí při přebytku terciárního aminuobecného vzorce V, výhodně asi 2 až 3 mol na mol sloučeninyobecného vzorce IV. Nepolární rozpouštědla., která mohoubýt použita jsou stejná jako ve variantě způsobu a/, výhod-

I -9- ně je rozpouštědlem toluen. Je také výhodné, když sereakce provádí za míchání při teplotě mezi asi -10 0a asi 40 °C tak, že výchozí teplota j^-10 až -5 °C,při které se přidávají během asi 40 až \θ minut reaktan-ty/a pak se nechá teplota pomalu stoupnout na asi 30 až40 °G během 1 až 2 hodin. Arylern je výhodně benzyl.Nižším alkylem je ve skupině R^, R^ a/nebo Rg, výhodněalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně' methyl nebo ethyl,zejména ethyl.

Sloučenina obecného vzorce II může být připravenareakcí sloučeniny obecného vzorce IV C - X /IV/ »« o kde R2 a X mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce VI za přítomnosti báze,výhodně báze alkalického kovu, výhodně v nepolárním roz-pouštědle.

Sloučenina obecného vzorce II může být alternativněpřipravena reakcí sloučeniny obecného vzorce VII C- NH- OH /VII/ I* o kde R2 má výše definovaný význam,

se sloučeninou obecného vzorce VIII Λ-; íž /i $ V·? β,&amp;

/VIII/ -10- kde R1 a X mají výše definovaný význajn, za přítomnosti báze5, výhodně uhličitanu alkalického ko-vu, výhodně v alkoholovém rozpouštědle,^s odstraněnímchránících skupin tam, kde je to potřebné.

Jak vyplývá z výše uvedené přípravy výchozích lá-tek obecného vzorce II pro variantu způsobu a/ ze slou-čenin obecného vzorce IV, je varianta b/ způsobu, vekteré se použijí sloučeniny obecného vzorce IVa, verzíprováděnou v jedné nádobě pro variantu způsobu a/ propodskupinu sloučenin obecného vzorce I a tak se provádístejně jako varianta způsobu a/.

Odstranění chránících skupin může být provedenoobvyklým způsobem. Chránící skupinou hydroxyalkylovýchsubstituentů může být jakákoliv chránící skupina hydro-xylové skupiny jako je například p-anisyldifenylmethyl promonohydroxyalkylové substituenty a acetonid tvořící činidlajako je 2,2-dimethoxypropyl pro 1,2- a 1,3-dioly. Chrá-nící skupiny pro karboxyalkylové substituenty mohou býtjakékoliv chránící skupiny karboxylové skupiny, výhodněnižší alkyl, zejména teré. butyl. Jestliže má sloučeninaobecného vzorce I být ve formě farmaceuticky přijatelnéhoa fyziologicky hydrolyzovatelného esteru, chráněná karbo-xyalkylová skupina může být v požadované esterové formě. Výsledné sloučeniny obecného vzorce I mohou být izo-lovány a čištěny obvyklým způsobem, např. za použitíodpaření a/nebo sloupcové chromatografie? a/nebo rekrysta-lizace. ftekrystalizace se výhodně provádí s 5% roztokemtoluenu v methanolu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat veformě E nebo Z geometrických isomerů. Tyto mohou být při-praveny jako takové nebo oddělením a získáním z isomerních -11 směsí běžnými technikami. Tyto isomerní formy jsou za-hrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny získanévýhodnými variantami předloženého vynálezu, tj. použi-tím bráněné báze, jsou převážně ve formě jednoho, velmipravděpodobně. Z, isomeru.

Pokud není jejich příprava specificky popsána, slou-čeniny použité jako výchozí materiál jsou známé, nebomohou být připraveny obvyklými způsoby ze známých slouče-nin, např. jak je popsáno v příkladech. Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu.Všechny teploty jsou ve stupních Celsia. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 4-Pivaloylbenzoyl-N-methoxy-4-pivaloylbenzimidát/Vzorec 1: R^ methyl, R2 ~ 4-pivalo.ylfenyl,

Rj = 4-pivaloylbenzoyl/ /Varianta a/ způsobu, použití bráněné organické báze/ 23,5 g N-methoxy-4-pivaloylbenzamidu, 16,0 g tri-ethylaminu a 300 ml toluenu se spolu míchá 15 minut při20 °C. Směs se pak ochladí na 8 0 a během 30 minut sepři -8 0 až -5 0 přidá 24,7 g 4-pivaloylbenzoylchloriduve 200 ml toluenu. Směs se nechá pomalu ohřát během 30minut na 22 0 a při této teplotě se míchá dalších 30 mi-nut. Směs se pak ochladí na 22 0 a přidá se 300 ml vody.Po 10 minutách míchání při 20 0 se voda odstraní a orga-nická fáze se promyje?dvakrát 250 ml vody. Toluenováfáze; se odpaří na bílou pevnou látku. Získá se titulnísloučenina /t.t. 104 - 104,8 °, ze směsi toluen/heptan1 :2/. v? -12- Výchozí materiál se získá následovně:a/ 84 g 4-pivaloylbenzoové kyseliriý ve 210 ml thio-nylchloridu se refluxuje pod dusíkem po\?0 minut. Pře-bytel thionylchloridu se pak oddestiluje za sníženéhotlaku. Získá se 4-pivaloylbenzoylchlorid /sloučeninavzorce IV/ /t.t. 38-39 °/. b/ 48,9 g hydrochloridu methoxyaminu /sloučenina vzor-ce VI/ se přidá za míchání ke směsi 660 ml 1 , 5N hydroxidusodného a 600 ml tetrahydrofuranu při 5 °. Po 30 minutáchse přidá 87,8 g 4-pivaloylbenzoylchloridu rozpuštěnéhove 150 ml tetrahydrofuranu při 5 až 10 °. Směs se míchápři 5 0 po 30 minut a tetrahydrofuran se odpaří do vznikukaše. Kaše se extrahuje čtyřikrát 500 ml methylenchlori-du a spojené organické vrstvy se promyjí 5% hydrogenuhli-čitanem sodným a nasyceným chloridem sodný. Organickávrstva se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se na asi300 ml. Přidá se 600 ml hexanu pro krystalizaci N-methoxy- 4-pivaloylbenzamidu /sloučenina vzorce II /t.t. 125 až126,5 °/. Příklad 2 4-Pivaloylbenzoyl-N-/2-hydroxyethoxy/-4-pivaloylbenzimi- dát /Vzorec I: R^ = 2-hydroxyethyl, R^ = 4-pivaloylfen.yl, R^ = 4-pivaloylbenzoyl/ /Varianta a/ způsobu, použití hydridu draselného, s od-straněním chránících skupíin/ 1/ K roztoku 5,25 g N-/2-/p-anisyldifenylmethyloxy/-ethoxy/-4-pivaloylbenzamidu ve 20 ml tetrahydrofuranu přiO 0 se přidá 700 mg hexanem promytého hydridu draselnéhoa po 20 minutách 2,3 g 4-pivaloylbenzoylchloridu. Směs senechá ohřát na teplotu místnosti a míchá jednu hodinu, pak -13- se nalije do 50 ml nasyceného chloridy amonného a extra- \ · huje se dvakrát 50 ml terč.butylmethyletheru. Spojenéorganické vrstvy se promyjí 50 ml vody a 50 ml solanky,pak se suší nad síranem horečnatým a odpaří do sucha. 2/ Odstranění chránících skupin: surový produkt se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu při 0 0 a přidá se0,75 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, ^ato směs se uchovávápři 0 0 po 60 hodin. Po úplném odstranění chránících sku-pin se směs nalije; do 100 ml 10% hydrogenuhličitanusodného a extrahuje se dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spo-jené organické vrstvy se promyjí 50 ml vody a 50 ml so-lanky, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se odpa-řením. Produkt se čistí chromatografií za použití 1:1směsi hexan/ethylacetát jako elučního činidla a rekrysta-lizací ze směsi 3:1 hexan/chloroform. Získá se titulnísloučeniny /t.t. 106 °/. Výchozí materiál se získá následovně:a/ K roztoku 4,0 g N-hycroxy-4-pivaloylbenzamidu/sloučenina vzorce VIIú v 10 mlethanolu se přidá roz-tok 725 mg hydroxidu sodného v 1 ml. vody. Ke směsi se při-dá 1,67 ml 2-bromethanolu /sloučenina vzorce? VIII/ a výsled-ná směs se zahřívá na 55 ° po 24 hodin. Směs se ochladína 20 °, zahustí a extrahuje se třikrát 10 ml chlorofor-mu. Spojené extrakty se promyjí 15 ml vody a pak 15 ml ,solanky, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí, ^bytekse rekrystaluje ze směsi methylenchlorid/hexan 1:4. Získáse N-/2-hydroxyethoxy/-4-pivaloylbenzamid. b/ Ochrana: k roztoku 2,8 g produktu ze stupně a/výše v 5 ml methylenchloridu a 3 ml pyridinu při 0 °C sepřidá 3,92 g p-anisylchlordifehylmethanu. Směs se zahře-je na teplotu místnosti během dvou hodin a pak se zředí v ť h ř. IÍ &amp; '•jí j; Ě &amp; -14- .40 ml methylenchloridu. Roztok se promyje 50 ml 10#hydrogenuhličitanu soďného a 30 ml solanky, suší se nad i * síranem horečnatým a zahustí se odpařeném. Zbytek sečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 5:1hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Získá se chrá-něný produkt, N-/2-/p-anisyldifenylmethyloxy/ethoxy-4- " pivaloylbenzamid, /sloučenina vzorce II/.

?·'·'· Příklad 3 4-Pivaloylbenzoyl-N-methoxy-4-pivaloylbenzimidát /vzorec I: R1 , R2, R^ = jako v příkladu 1/ /Varianta b/ způsobuj v jedné reakční nádobě/ Při teplotě místnosti se 101,3 g /0,373 mol/ 30,8#vodného methoxyaminu /sloučenina vzorce VI/ roztoku chlo-rovodíku zředí 500 ml vody. K tomuto roztoku se přidá165,3 g /1,636 mol/ triethylaminu /sloučenina vzorce V/takovou rychlostí, že vnitřní teplota reakce se udržujemezi 22 a 30 0 během 5 až 10 minut. Tento roztok seochladí na teplotu -7 ° až -10 0 a pak se pomalu za in-tenzivního míchání přidá roztok 4-pivaloylbenzoylchlori-du /sloučenina vzorce IVa, připravená ze 150 g /0,725 mol/4-pivaloylbenzoové kyseliny a 180 ml /2,47 mol/ thionyl-chloridu/ v 1 1 suchého toluenu během 45 až 60 minut, teplo-ta uvnitř reakční směsi se udržuje mezi -5 0 a 7 0 . Reakč-ní směs se nechá ohřát na 22 0 a pak se zahřeje na 33 až35 0 a udržuje se na této teplotě po dalších 20 minut.

Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasycenýmvodným roztokem uhličitanu sodného a pak třemi dávkamideionizované vody. Toluenová vrstva se zfiltruje a orga-nická fáze se oddestiluje za vakua /2,6-3,9kP;á/při 55 °až 60 °, získá se žlutý olej, který se rozpustí při 50 0až 55 0 ve směsi 1100 ml methylakoholu a 57 ml toluenu.Roztok se zahřívá na teplotu refluxu a pak se ochladí na

v -15- 22 0 za míchání. V míchání se pokračuje při teplotě22 až 25 ° a vytvořené pevné látky se .odfiltrují. Fil-trační koláč še promyje 60 ml studeného\methanolu a pevnélátky se suší ve vakuu /3,3-3,9kPa/ při 60 až 70 °,získá se titulní sloučenina /t.t. 104,5°/. Příklad 3a 4-Pivaloylbenzoyl“N-karboxymethoxy-4-pivaloylbenzimi- dát /Vzorec I: R1 = karboxymethyl, R2= 4-pivaloylfenyl, = 4-pivaloylbenzo,yl/ /Odstranění chránících skupin/

Roztok 2,3 g /4-pivalo,ylbenzoyl-N-/terc . butoxykar-bonylmethyl/-4-pivaloylbenzimidátu /sloučenina z příkladu25/ v 50 ml 5% kyseliny trifluůroctové v chloroformu senechá stát při teplotě místnosti po 3,5 hodiny. Reakčnísměs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrysta-luje ze směsi 1:4 ether/hexan. Získá se titulní sloučeni-na /t.t. 72 až 74 °/. r -16- Následující sloučeniny obecného vzorce I jsou získány analogickým způsobem z od-povídajících výchozích materiálů: •p

P bOor—ICOPco J3 o

ΌCOi—I Ή

>P PL, xo

>P

(X

O O o ""á· o O o o r~- o «— 1 o CM kO 1 r- « a o o ifk 1 O kO 1 O m kO kO ir\ o a CO O co kO CM o o kO kO o r- r—· r~ to Φ rH o w— m CM CO CO CO CO Λ ♦* Λ \ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO r- CÓ CM ▼“· t— <—1 JO rH JO rd r—1 JO rH JO rd JO i—1 JO r—1 r—1 rd JO >5 «% >5 a !>s >2 >5 &amp; >5 •X ř*3 r"2 \ >2 r» O O \ o \ O O o O O O O \ N co N co N co N co N co N co N co N co N co N co co P p P a P P P P P P Φ φ Φ ω Φ Φ Φ Φ Φ Φ JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO i—1 r~l t—1 1—1 r—1 r-| 1—1 i—1 r~1 r—1 ř^> >5 >2 >2 >2 >2 r2 >5 O O o O O O O O O O i—1 i—1 i—1 i—1 1—t i—1 i—i f—1 H r—1 rH r*2 co CO CO co co cO co CO (0 CD O t> > > > > > í> > > > i—1 Ή •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl Ή •H cO a I P, I a | a 1 (X a I cx 1 CX I CX I CX 1 > •rl 1 1 <ς$- 1 1 xt 1 1 1 1 1 1 a I—1 rd i—1 rd rd 1-1 rd rd r2 >2 ^2 >5 >2 r5^ >5 P P P P P P P P Φ Φ Φ ω Φ Φ ω Φ <H «Η <H <H «Η «Η «Η r—1 i—1 f—1 řd rd rd rd 1—1 i—1 >2 >5 >5 >5 >5 >2 >5 >2 r“2 o ; O O O O o p -P O rH í—1 i—1 Ί—1 rd i—1 rd , P i—1 CO co CO co CO co CO JO (—1 co > í> > > > > > rd ’ · b > •rl •rl •H •rl •rl •rl •rd. >5 o jp •rl CX CX CX (X cu CX P P -P CX 1 1 1 1 | 1 Φ Φ φ 1 •kt M· 'V <H •P a i—I>2aoCm

XJ

1 rd ffi >2 1—1 o Jp >5 1 P CX •rl Φ i—1 o 1—1 r—1 r4 1—í r—í t3 1 >5 P r—1 >> r—1 >5 >2 1 « JP a >5 N >: JP JP JP Λ CO o •P o P P r—1 -P •P •P •P »s 1 φ w Φ Φ rH Φ φ Φ Φ C\1 CM a •rl <H JO A 6 a a a ir\ kO c— ω Ok O T— CM CO 'V

-17- \ O O O O 00

P ·" p

Ifk •d· co CM « KO pq kO O Ϊ3 | 1 V·» s m CM <o pq ,ť í í Λ í í; hó o

P

CO

G co .. ·

KJ

>G

O rq pq pq . ** . «s CM CM CM CM CM CM CM 1— T- t— r—

CM o \ kO σ> CM 0 Cd j— ITk 0 § 1 0 O T— t"- 53, Ifk h— O w— kO X CM Ok 00 1 I ·* V 1 1 CM T3 Uk co t— ρ φ ' Ok ’ t- r- rH \ * 1 o \CM Λ '. .. k „ CM T— Λ r— pq pq pq ·* pq ** e* ·* \ \ *· CM CM CM CM CM Lfk P CM CO CO •s 1— T— T~" pq P~l pq pq «-

A í· !k

Cd « T3 co

I—I04Ή>G O, p r» p r* \ 43 \ P \ P Λ \ P »> P 0 g CO JO P 0 10 CL, JO Λ \ JO Λ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ φ \ φ \ \ co co co co co co co co co co co co co TO co το co co 1—1 P 1—1 1—1 «-Η rH P r—l i-l P 1—1 P 1—1 >s i-q rŤ· ř>s >3 ^3 >3 >3 >5 >3 rř· O 0 O 0 0 0 0 O 0 O O O O N N tkl N N tkl tsi tkl N tS3 1S5 tkl tkl tí G G G G G G G G G G G G ω ω ω Φ ω ω 0) Φ CL) 0) ω Φ Φ JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO ,—1 ,—I r—1 1—1 1—1 1—1 ,—1 1—1 1—1 ,—1 r—1 ,—1 1—1 !>3 >5 rk> ř>= >5 ř-q !>s >5 r*3 S >3 řq ř*> O O O 0 O 0 0 O 0 0 O 0 O 1—1 1—1 1—1 ,—1 1—I ,—1 ,—1 1—1 t—1 r—1 1—1 P ,—1 r—1 ř>3 1—1 co co CO co co CO 3 1—1 co CO co co co CO 0 ^3 > > > > > > > rŤ, > > > > > > tkl P •rl Ή •H Ή Ή •rd •rl N •rl •rl •rl •rl •rl •rl G 0) (O CO co CO CO CO (O G CO CO CO CO O CO φ o 1 1 1 1 1 t 1 Φ 1 1 1 1 1 1 JO co M- ď 'd· ď· ď· •d- ď" JO ď· d- ď" d· •ď d·

r—í i—1 r—1 rH ·<—1 r-l 1—1 řH rH rH rH >5 >5 >» G >3 >3 r*3 >3 íq >3 >3 >3 G G G Φ G G G G G G G G Φ Φ Φ <id Φ Φ Φ Φ Φ Φ . Φ Φ Od qd rd «Η rd <+d <H <+d <H íd ÍH <H ρ rd r~4 >S f“d Γ-1 1—1 1—1 r*3 r~l rd Γ—1 rd /—1 rH c~1 řq r*3 řq O >3 >3 >3 r*3 G >3 >3 >3 r*3 >3 >3 r*3 0 O 0 1—1 0 G G G Φ 0 O O O O 0 O 1—1 1—1 1—1 CO rd Φ Φ Φ <Η r~l rd 1—1 1—1 1—1 <—1 1—1 co 3 cO > co «Η <H <ÍH 1 co CO co 3 3 3 3 > > > •rl > 1 1 1 o > > > > í> > ►> •rl •rl •rl (O •rl W rd Φ Φ •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rd CO CO 1 CO 1 CO O O CO CO O CO 1—1 CO CO CO 1 1 'é’ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 d· ^4· M" ^4· •'ď- -d· ď- •ď- xt -d- 'ď· 1 'ď· p- •d· 1—1 (-H 1—1 CM >3 >3 rÓ 1 ,—1 -P JO 1 (O 1 CO >3 1 G ,—1 >3 -P >3 O ί>3 0 cx CM 1 1—1 ,—1 JO >3 rd rd rd 1—1 ,—1 X Φ X G N G 0 1 rd >5 >5 r—1 • JO >3 >3 >3 ř*3 >3 0 a O Ck O CO G f>3 >3 JO JG o •P JO JO JO JO JG -P rH •P P P r~4 CO X O -P -P JO G Φ •P -P -P •P -P 3 >3 3 >3 3 >3 >3 0 rd Φ Φ -P Φ 1 φ Φ Φ Φ Φ JO G jo c P G X P 1—1 3 1—1 a a Φ •P 0 e e a a a • O • 0 • O 0 G r*3 > >3 Φ 0 JO O P 0 P P 3 (O •rl N 1 G G G G G G G 04 o CO G Φ CO Φ W 0) 3 3 1 G 1 Φ CM -P 04 P Λ4 P Λ4 04 CM CO M· P

d· LTk kD -d- -d- 3 r- v- r- 00 Ok 0 r- CM pq -d· LTk kO kD ř- 00 Ok r- «— ·— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM %

i jí. í; fik

W

-18-

I Μ- Ι \ o M- r-

I

CM t- •r> p

bO o · «—I xjco ·3 ,>pco o m

CM x o « »3 a

N

X Λ co

I

r—I £

P Φ

X o

P Ό

X

CM \

I 53

O p « Ή 3 Ό •Η a

CO

N GGCOXpφa r-i >5 3φ<P•rlX) POr-1Xo I—i>5« •rl a

cO

I CX Ό

I £

P ω rd >5

I M-

I a co

f—I o

X o •rl

CM

GΌcar—IXΉ>PIX

ωr—IX ?;

I p co

X r"?

OP

n> w XΉ O a

AJ

CO •Γ3 3.3 Χθ ·Η g aΦ co> i—ICO >S \P >< Ift o g•rl P>P Ό ·(X >5 ‘Γ3X! p

O

G 0)

P ·< V;> r ť··

H > Φ

O

P

O

N >

CO 3 •rd

Ή H> H-P W Φ

>N

O a a o X! Ή 3

-P o p o

N > >ϊ 3 •rd ·* 3 \

i—1 rd a o m O 3 3 3 Φ o - ca φ P r* cx T3 Φ Φ XJ 00 > o X) « r— xj rH 3 00 m •rl N r-| M 1 3 3 3 3 o 1 <X cu 3 >j a rď •rl •rl o > X ο- 1 Φ O >> CX CX r-| •rl « ω M", x X 3 X! 3 3 « > CO a P •X X \ X Ή • > co Φ w « Φ O P r—1 •rl CX a 3 Ή • ř*S CX O •rl X X! X Ή •o P 3 tí 1 P 3 o o •rl P 3 \ X X Φ Μ- cx 1 '>> '>s : . a •rl Ό CM CM p Ι >> CM 3 3 3 >N Ή 3 i—l X X Λ 3 3 N 3 t> Ό 3 3 >> >> o CM 3 3 3 o O •rl Ό Ό O X X! \ P P Φ CX (X a. 3 3 i—1 o P x X X X 3 X I—1 CM CO cx Φ II o o H •X o N X Λ! « !> o a o o >5 T— 3 Ή Ή •rl Cm •rl O 3 φ >P >P CX CX Ό « a a r—l 3 > X CX CX 1 >5 1 'rl Ή 3 3 3 H M· xo 3 3 > 3 P >> N N o a >Φ >o •rl rd CX O P CM 3 3 CX Λ! Ή i—1 b X 1—1 3 3 1 'rl >P 3 3 3 r-l >5 CO 1—1 P P Μ- >P (X > •rl •id >> . X! P P Ι cx •H 3 3 X! •rl 3 Φ « « >5 o cx Φ Φ P X) T3 o 3 3 X > P 1 XJ XJ Φ 1 •rl P O o O cx Μ- 3 3 P a m a o P \ Ι O o Pí >5 Λ co N 3 3 X X \ \ i—1 r—1 X CM N > >5 3 h « « O \ 3 a a X X 3 X x 1 φ 3 Ή M 1 o •H o Φ Φ P }25 X 3 3 3 fei IX a X N N CO r—1 •rl >ω >φ 3 P -X M >5 3 3 3 M o ;>> Φ Ή Ή P O Φ χθ '3 P 3 X a N N ϋ •rl i-1 XJ , P P •rl '3 o r-| XO '3 CO 3 3 X! X >N « X >> X X rH 3 > o o o 3 cx P 3 CJ O Λ1 · o •rl i—1 o o Φ o >> Ή XJ X cx M ω ω IX. X a X > >G o \ \ \ \ \ X. CM Γ3 M- ir\ X ;> ———--R"-—!— -19- ύϊλ·/-Λ\Α\,;:ϊΛλ·;.·;.’^;λ^ \ •X 4-> \ rx \ *d •x OJ a •X » co m Cd CO \ xt- \ CO *x \ CO Τ’“» ' N ř- rx W co 0- ř- II •~0 *x \ •x \ o! +J U1 «X «X «X w w w OJ Ol co \ \ \ «— 00 o 0- CO LÍO rx •X r- co <*— »\ rx «X \ \ w w a ω rx •X rx «χ ffi w tc w co co OJ co \ \ \ ^1· OJ ,_ irc co co Ol 'd· »x •X rx «X co co 00 *x «X #x \ ω w 6 « »x ♦x *x •X te ffi ω w co co co co \ \ \ \ 0- co IÍY CO <—'. co co co *x o. *x •X OJ — e- | •X *x 1 m rx <0 w w rx w •X *x t>- •X w K w co co •X co \ \ \ \ LO Ol N W co co co o- co Tx »x II T~ « · « « • · \ \ \ co CO CO r—1 H rd 8 a 8 O o O \ \ \ g « g a I § !25 I 1 tb 1 K <— — — \ 00 co

'i;

I š v •3 li ;?

I ?; fí :f Č

'íí

II

-20-

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují zajímavou far-makologickou účinnost. Jsou indikovány pro použití jakofarmaceutika. .

Zejéma vykazují antidiabetickou a hypoglykemickouaktivitu.

Antidiabetická účinnost může být stanovena napří-klad pomocí chronického hypoglykemického screeningavéhotestu na samcích Sprague-Dawley, kterým je podáváno den-ně léčivo v dávce 1 mg/kg až 100 mg/kg. Krysy ve věku 2-3měsíců o hmotnosti 200 až 220 g jsou udržovány v míst-nosti se řízenou teplotou okolí 22 °C a při 12/12 hodi-novém cyklu světlo-tma po dobu 1 týdne před a během testo-vání. Při tcmto chronickém screeningovém testu jsou krysykrmeny dietou s vysokým obsahem tuků ad libitum. V nakr-meném stavu se injikuje 40 mg streptozotocinu na kg tě-lesné hmotnosti ocasní žílou. O jeden týden později bylyza diabetické pokládány ty krysy, u kterých při nakrmeníhladina krevní glukózy byla větší než 200 mg/dl a po násle-dujícím hladovění přes noc při tolerančním testu orál-ní glukózou byla hladina krevní glukózy 41-80 mg/dl 3 ho-diny po tes tu..Krevní glukóza se stanoví pomocí YSI Gluco-se Analyzeru.

První den se krysám odebere potrava v 9.00 hodin do-poledne, po počátečním stanovení krevní glukózy /odběrocasní žílou/ se podá vehikulum /kontrola/ nebo slouče-nina /9 krys/ošetření/ orálně. 6 hodin později se stano-ví hladina krevní glukózy a bezprostředně potom jsou kry-sy znovu nakrmeny:. Stejným krysám je podáváno bučí vehi-kulum nebo léčivo jedenkrát denně po dalších 11 dnů. Krev-ní glukóza se stanovuje? po šestihodinovém půstu vždy vednech 4,8 a 11. Hodnota ED^q je množství sloučeniny poža-dované ke tvorbě 50% redzkce v jedenáctém dnu z průměru -21- zvýšení hladiny krevní glukózy indukóvané streptozoto- | činem. ' j ·

F

Sloučeniny vzorce I jsou aktivní ve výše uvedenéža.testu v dávkách od asi 1 mg/kg do 100 mg/kg. · |

Hypolipidemickou účinnost lze stanovit například 5 u výše uvedených Sprague-^awley krys po stanovení chro- j nické hypoglykemie. Po odebrání vzorku glukózy v jedenáctém í; dnu jsou krysy usmrceny a je shromážděno krevní sérum 3 a upraveno na hustotu 1,06 g/ml pomocí chloridu sodného. í

Krevní' sérum s takto upravenou hustotou se pak odstře- i áuje při frekvenci otáčení 42 000 min”^ v -Beckmann 42,2 Ti j rotoru při 20 °C po 2,5 hodiny v ultraodstředivce Beck- |

mann L8-M. Odebere se 95 /Ul z horní části směsi /LDL frakce/, přičemž se ponechá 80 yul HDL na dně. Chole- |

sterol se stanoví pomocí kitu Sigma Diagnostic pro enzy- S matické stanovení cholesterolu, postupem č. 352 modifiko- ž váného pro použití 96-jamkové mikrotitrační destičky. 3

Vezme se 20 yul kalibračního roztoku, standardu nebo vzor- | ku a smísí se s 200 ^ul podíly enzymatického reagenční- Ř ho činidla v 96 jamkách a inkubuje se/při teplotě okolí g po dobu 15 minut. Celkový cholesterol a HDL se stanoví | měřením absorbance při 500 nm pomocí kolorimetrického |

čtecího zařízení. LDL se stanoví odečtením: HDL od cel- S kového cholesterolu. Celkové triglyceridy v krevním séru se stanoví pomocí soupravy/ Boehringer Mannheim Diagnostic

Reagents set R Triglycerides-GB kit, modifikované pro ΐ • . ír.1’ mikrotitrační stanovení na destičkách následujícím způ- sobem. Obsahy lahve 2 /enzymy/ a lahve 3 /lipáza + 4- aminoantipyrin/ jsou každý zředěny na 8 ml pomocí pufru /lahvička 1/ a uchovány ve 2ml podílech v kryolahvič- kách při -90 °c. 10 ml pufru se přidá ke 2ml podílu zře-

-22- děných enzymů a ke 2ml podílu zředěné^lipázy a 4-amino-antipyrinu za vzniku příslušných pracovních roztoků1 a 2. 100 /ul Pracovního roztoku 1 a 20 /ul zředěnéhokrevního séra /krevní sérum : solný roztok 1:1/ se při-dá do každé jamky 96jamkové miktotitraSní destičky a smí-sí se a inkubují při 20 - 25 °C po dobu nejméně 5 minut.

Do každé-jamky se přidá 100 /Ul pracovního roztoku 2 a ob-/ o sah každé jamky se promísí a opět inkubuje při 20 až 25 Cpo dobu nejméně 5 minut. Změří se absorbance při 500 nma obsah celkových triglyceridů v mg/dl krevního séra sevypočteš porovnáním absorbance- s absorbancí známých vzor-ků.

Sloučeniny vzorce I jsou účinné ve výše uvedenémtestu v dávkách od asi 1 mg/kg. do asi 100 mg/kg.

Sloučeniny vzorce I mají proto indikaci pro použi-tí v léčení diabetů a při snižování hladiny krevního -cho-lesterolu a triglyceridů. Použitá dávka se bude měnit vzávislosti na použité sloučenině, způsobu podání a stup-ni postižení daného jedince. Nicméně obecně uspokojivévýsledky lze docílit, jestliže sloučeniny vzorce I jsoupodávány v denních dávkách od asi 1 mg/kg do asi 100 mg/kgtělesné hmotnosti živočicha, popřípadě podávané v dáv-kách rozdělených na 2 až 4 v jednom dni nebo podávanév retardované formě. U větších savců, např. u primátů jakojsou lidé, je celková dávka od asi 5 mg do asi 500 mgdenně·. Dávková jednotka obsahuje od asi 1 mg do asi 500mg účinné látky ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceu-ticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Sloučeniny pod-le vynálezu mohou být podávány způsobem jako známé látkypro toto použití. Vhodná denní dávka pro jednotlivousloučeninu bude záviset na množství faktorů, jako jejejí účinnost.

TO 's^ájí -23-

Mylo stanoveno, že výhodná sloučenina podle vyná- i Λ, \\ ’ f lezu, 4-pivaloylbenzoyl-N-methoxy-4-piv^loylbenzimidát’ /příklady 1,3 a 6/ má ΕΏ^θ 28 mg/kg v testu chronické hypoglykemie. indikovaná denní dávka pro tuto sloučeni-nu je od asi 100 mg do asi 500 mg, výhodně od asi 150 mg > do asi 250 mg p.o.

Pro výše uvedené použití mohou být sloučeniny vzor-ce I podávány orálně nebo parenterálně jako takové nebosmíseny s obvyklými farmaceutickými nosiči. Mohou býtpodávány orálně ve formé tablet, disperzgovatelných práš-ků, granulí, syrupů a elixírů a parenterálně jako rozto-ky nebo emulze. Tyto farmaceutické přípravky'mohou ob-sahovat až asi 90 % účinné složky v kombinaci s nosičemnebo přísadou. ^apsle, obsahující ingredience uvedené dále, mohoubýt připraveny obvyklými technikami a jsou indikovány provýše uvedené indikace v dávce jedné nebo dvou kapslí,dvakrát až čtyřikrát denně:

Ingredience?hmotnost /mg/ sloučenina z př.1 250 laktoza 445 koloidní silikon 50 kyselina stearová 5 celkem 750 mg

Vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsa-hujících sloučeninu vzorce I ve volné formě nebo jakofarmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatel-ný a fyziologicky hydrolyzovatelnýester, spolu s farma-ceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. -24- , Bále zahrnuje také použití sloučenin vzorce I jako farmačeutik, výhodně jako antidiabetikx a činidel snižu-jících krevní cholesterol a hladinu triglyceridů. Bále zahrnuje způsob přípravy farmaceutických pří-pravků, který zahrnuje smísení takové sloučeniny7 vzorceI s garmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Bále zahrnuje použití sloučenin vzorce I pro výrobuléčiv, zejména pro výrobu léčiv pro léčení diabetů a prosnižováni hladiny krevního cholesterolu a triglyceridů. Výhodná je sloučenin# z příkladů 1,3 a 6» Můžebýt také pojmenována smíšený anhydrid N-methoxy-4-pivaloylbenzimidové kyseliny a 4-pivaloylbenzoové kyseliny.

Claims (9)

1. I 2. ť. ?6·' <W-W i -25- PATENTOVÉ NÁRQKY. \ í. Sloučeniny obecného vzorce I Rn C = N - OR

   OR. kde znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, kde dvojná vazba je oddě-lena od atomu kyslíku alespoň dvěma atomyuhlíku, mono- nebo polyhydroxyalkyl se 2 až8 atomy uhlíku, mající až 7 hydroxyskupin,přičemž hydroxyskupiny jsou odděleny alespoň2 atomy uhlíku od atomu kyslíku, ke kterémuje Rj navázán, mono- nebo polyalkoxyalkyl s 1až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupinách a 2 až 8atomy uhlíku v alkylenové skupině, mající až7 alkoxyskupin, přičemž alkoxyskupiny jsouodděleny alespoň 2 atomy uhlíku od atomu kys-líku, ke kterému je R^ navázán, fenyl nebo fenylaí^yl se 7 až 11 atomy uhlí-ku s přímým řetězcem, oba popřípadě mono- nebonezávisle na sobě disubstituované ve fenylo-vém kruhu halogenem s atomovým číslem od 9 do53, hydroxylem, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíkunebo alkoxylem s 1' až 4 atomy uhlíku,kar.boxyalkyl s celkem 2 až b atomy uhlíku, I -26- alkoxykařbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové skupině a s celken^ 2 až 6 atomy uh-líku v karbonylalkylové skupině, nebo 4-pivaloylbenzyl,buď ; . Rg znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku s přímým řetěz-cem, oba buá popřípadě" mono- nebo nezávisle nasobě disubsťituované na fenylovém kruhu halo-genem s atomovým číslem: od 9 do 53, hydroxy-lem, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alko-xylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo monosubsti-tuovaný v poloze 4 fenylového kruhu pivaloylo-vou skupinou, a Rj, znamená 4-pivaloylbenzoyl, nebo Rg znamená 4-pivaloylfenyl a R^ znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyl se 7až 11 atomy uhlíku s přímým řetězcem, bud po-případě mono- nebo nezávisle na sobě disubsti-tuovaný na fenylovém kruhu halogenem s atomo-vým číslem od 9 do 53, hydroxylem, alkylem s 1až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylem s 1 až 4 atomyuhlíku, nebo monosubstituovaný v poloze 4 fe-nylového kruhu pivaloylovou skupinou,alkylkarbonyl s celkem 2 až 5 atomy uhlíku,nebo benzoyl popřípadě mono- nebo nezávisle nasobě disubstituovaný halogenem s atomovým číslemod 9 do 53, hydroxylem, alkylem s až 4 atomy uh-líku nebo alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě, nebo ve formě soli nebo farmaceutickypřijatelného a fyziologicky hydrolyzovatelného esteru. -27-
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Is scnej X R, C = N -— OR, /Is/ OR- kde R^s znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, mono- nebo dihydroxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku,přičemž hydroxylové skupiny jsou odděleny ales- v pon 2 atomy uhlíku od atomu kyslíku, ke kte-rému je R^s navázán, 2-methoxyethyl,fenyl nebo benzyl, karboxyalkyl s celkem 2 až 5 atomy uhlíku,alkoxykarbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxyskupině a s celkem 2 až 5 atomy uhlí-ku v karbonylalkylové skupině, nebo 4-pivalylbenzyl, buď 2 Rg znamená alkyl s 1 až.4 atomy uhlíku nebo fenyl popří-padě monosubstituovaný v poloze 4 pivaloyl-skupinou, R^s znamená 4-pivaloylbenzoyl, nebo Rp znamená 4-pivaloylfenyl a Rj znamená alkylkarbon.yl s celkem 2 až 5 atomy uhlíkunebo benzoyl. ř I í i. !; r ·. t -28-
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce Ip . ' % . \ ' • · R2? 1' C = N - ORP /Ip/ I 1 0R3P kde znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, kde dvojnávazba je oddělena od atomu kyslíku alespoň2 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trihydroxyalkyl se 2 až 6atomy uhlíku, přičěmž hydroxylové skupiny jsou v odděleny alespoň 2 atomy uhlíku od atomukyslíku, ke kterému je R^ navázán,mono-, di- nebo trialkoxyalkyl s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkoxylových skupinách a 2 až6 atomy uhlíku v alkyleriové skupině, přičemžalkoxyskupiny jsou odděleny alespoň 2 atomyuhlíku od atomu kyslíku, ke kterému je R1navázán, s nebo fenyl nebo fenylalkyl se 7 až 11 atomyuhlíku s přímým řetězcem, oba popřípadě mono-nebo nezávisle na sobě disubstituované nafenylovém kruhu halogenem s atomovým číslemod 9 do 53j hydroxylem, alkylem s 1 až 4 ato-my uhlíku a R2^ a R-jP mají výše uvedený význam pro R2 a Ry 1Λ/ -É9- nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo nebo
4. 4. Sloučenina, podle nároku 1, ktereu je 4-pivaloyl-benzoyl-N-methoxy-4-pivaloylbenzimidáK .
5. \ 5’. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-pivalo,ylbenzoyl-N-/2-hydroxyethoxy/-4-pivaloylbenzimi-dát nebo 4-pivaloylbenzoyl-N-karboxymethoxy-4-pivaloyl-benzimidát, nebo která má obecný vzorec I, kde R^ , a Rj jsou buá2,3-di-OH-prop.yl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,nebo 2-OH-ethyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,nebo isopropyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,nebo fenyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,nebo benzyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,allyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, fenyl a 4-pivaloylbenzoyl, methyl, terc.butyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, methyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, 4-pivaloylfenyl a pivaloyl,methyl, 4-pivaloylfenyl a benzoyl,methyl, 4-pivaloylfenyl a acetyl,ethyl, 4-pígaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,terc.butyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,2-MeO-ethyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, 4-OH-fenyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, 4-Cl-fehyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, 4-Me-fenyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, 4-MeO-fenyl a 4-pivaloylbenzoyl,methyl, 4-pivaloylfenyl a benzyl,terč.butoxykarbonylmethyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pi- valoyl.benzoyl, nebo terč.butoxykarbonylpropyl, 4-pivaloylfenyl a4-pivaloylbenzoyl, nebo terč.butoxykarbonylprop-2-yl, 4-pivaloylfenyl a4-pivaloylbenzoyl, -30- nebo karboxypropyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloylbenzoyl,nebo 2-karboxy-2-propyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloyl-benzoyl , \ nebo 4-pivaloylbenzyl, 4-pivaloylfenyl a 4-pivaloyl-benzoyl, ve volné formě nebo ve formě soli nebo farmaceuticky při-jatelného a fyziologicky hydrolyzovatelného esteru.
6. 6. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vy zná-čů j í c í se tím, že zahrnujea/ reakci sloučeniny obecného vzorce II C — NH — ORj’ II /11/ kde R^ má význam uvedený v nároku 1 pro R^ , ale s hydroxylo-vými skupinami jakéhokoliv h^droxyalkylového nebohydroxyfenylového substituentu popřípadě v chráněnéformě a R2 má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III R3 - X /111/ kde Rj má význam definovaný v nároku 1 a X znamená reaktivní skupinu, nebo b/ sé pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia -31-

   ΐ-S Ž í s;'- í··

   Cz=. M-OR I OR3a

   l· ! fc kde R1 má význam definovaný v nároku 1, Rg3 je 4-pivaloylfenyl a R^31 je 4-pivaloylbenzoyl, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IVa § ;? h' C-X /IVa/ H kde R2a' a X mají v tomto nároku uvedený význam,s terciárním aminem obecného vzorce V* r ·, i R4R5R6n /7/ kde R^, R^ a Rg nezávisle na sobě znamenají nižší alkylnebo aryl a sloučeninou obecného vzorce VI Η N--ORj /VI/ kde Rj má význam definovaný v tomto nároku, a jestliže je to třeba, odstraní se chránící skupinahydroxylové skupiny v hydroxyalkylové nebo hydroxyfenylo-vé skupině, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se získá ve volnéformě nebo ve formě soli nebo farmaceuticky přijatelnéhoa fyziologicky hydrolyzovatelného esteru. ?;· l·' L: i s K "í í’ I / č: ý λ .·< < ··.. v ·!. -32- i · >,
7. 7. farmaceutická kompozice, vyznačujícíset í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku-1 vevolné formě nebo ve formě farmaceutick^přijatelné solinebo farmaceuticky přijatelného a fyziologicky hydroly-zovatelného esteru, spolu.s farmaceuticky přijatelnýmnosičem nebo ředidlem.
8. 8. Použití sloučenin jak je definováno v nároku 7jako farmaceutická.
9. 9. Použití podle nároku 8 sloučeniny definované vnároku 7 jako antidiabetického a hladinu krevního cho-lesterolu a triglyceridů snižujícího činidla.