CN87104296A - 一种旋光纯化合物和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
具有下列结构式的旋光纯S-(-)-1-丙基-2′，6′-pip ecoloxylidide盐酸化物—水合物，和其制备的方法，以及引起局部麻醉的用途。
Description
本发明是关于一种新的旋光纯化合物和其制备方法，以及它在制备药物剂中的用途。
WO85/00599上描述了一种名为s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxyidide盐酸化物的新的局部麻醉剂，该化合物和其外消旋体和相应的R-（+）-对映体相比，具有意想不到的长延续时间。然而，按WO85/00599所描述的制备方法，所得到的产品是含有约10%的R-（+）对映体。从物理化学的观点看，这意味着在产品中仅含有约80%的s-（-）一对映体，而其余约20%的部分是外消旋体形式。另外，所得的产品为收湿性的，因此不稳定和含有水约2%。一摩尔的结晶水是指含水量为5.5%。产品含有不定量的水是一个缺陷，因为在每次配制药物制品时，需要分析测定水的百分比。由于s-（-）-对映体是最有效的对映体，因此要求产品含R-（+）-对映体要少。本发明的目的之一就是生产上述这种化合物，它稳定并且在通常的温度和湿度情况下存储不会变化。本发明的第二目的是获得一种基体上有纯s-（-）-对映体组成的产品。
本发明是关于s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物。采用制备水合物的特殊方法，甚至可从一种旋光的高杂质制剂得到高旋光纯度，即≥99.5%的s-（-）-对映体。这里的特殊方法也是本发明的另一方面。s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物具有进一步的优点，即它非常之稳定，在盛有氯化钙的干燥器中，于室温和0.5mmHg下几乎不受影响。只有当其它条件不变而在75℃加热该化合物75℃16小时时，才会失去结晶水，但没有观察到化合物的其它变化。
按照本发明如下制备具下列结构式的s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物：
将s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物溶介于水中，然后加入热丙酮，在尽可能热的情况下过滤上述溶液并进行结晶。在其制备中，溶介起始化合物的水量是相应于所加化合物重量的约1-3倍，而所加丙酮的体积是所用水体积的5-15倍。如果所用的水为过量，可以直至所加化合物量的4倍，那么所加入的丙酮体积应是水的15-20倍。特别优选的制备是按下面方式进行：起始化合物同其等量的水一起加热，加入能完全溶介化合物量的热丙酮，然后在溶液中再加入十倍于所加水体积的丙酮，过泸所得溶液和进行结晶。水和丙酮之间的比例是很重要的。如果所加丙酮过多，产品就不纯也就需要再重结晶。而另一方面，当所用的丙酮少于10倍水的体积时，收率就会减低。所加的沸腾的（沸点为56℃）丙酮为较佳，本发明所用的丙酮温度可介于45-56℃间。
本发明还涉及药物制剂，该制剂含有作为活性组分的所述新的纯化合物;关于该新化合物在治疗中的用途，特别是达到哺乳动物（包括人类）的局部麻醉;关于通过对哺乳动物（包括人类）进行新化合物给药获得局部麻醉的方法;以及关于新化合物在制备具有局部麻醉效力的药物制剂中的用途。
为了制备药物制剂，将新化合物溶介于一种液体稀释剂中，这样就可适用于注射。所使用的制剂是水溶液，其含有计算量并作为活性化合物的盐酸盐1.25到15.0毫克/毫升。在一些运用中，还包括作为硷的，浓度经计算在2.0到20.0微克/毫升之间的血管舒张药-肾上腺素。可以通过加入适当量的氯化钠，使得溶液同生理盐水等渗。为了防止含有肾上腺素的溶液中的肾上腺素氧化，该溶液中也可含有偏亚硫酸氢钠。不含肾上腺素的溶液，其PH调节至约5.5，而含肾上腺素的溶液调节PH至约3.6。
下列实例用来描述本发明。
实施1是描述进行本发明方法的一个特别优选的方法。
实例1
制备s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物。82克s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide的盐酸化物（其中含有10%的R-（+）-对映体）溶于85毫升水中，然后加入加热至沸点的丙酮至终体积为850毫升。过泸所得溶液和结晶。第一次重结晶得率为71.1克。再对所得物进行重结晶，把其溶于72毫升的HO中，再加入沸腾的丙酮至750毫升，然后过泸溶液和重结晶。最后得到62.3克（76%）的旋光纯（≥99.5%）产品，其中含5.4-5.6%水的s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物，熔化温度范围266-267.5℃。
实例2
s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide
盐酸化物一水合物 2.64毫克
氯化钠 8.53毫克
氢氧化钠至PH 5.5
注射用水 1.0毫升
2.64毫克s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物溶于1毫升的无菌水中，加入8.53毫克氯化钠和用氢氧化钠调节溶液PH至5.5。
实例3
s-（-）-1-丙基-2′，-6′-pipecoloxylidide
盐酸化物一水合物 5.29毫克
氢酒石酸肾上腺素 10.0微克
氯化钠 7.89毫克
盐酸至PH 3.6
注射用水 1.0毫升
如同实例2描述来配制制剂。
在WO85/00599中，为了进一步纯化产品，用2-丙醇作为溶剂对产品进行重结晶。虽然可加入水，但相对于水含量来说，加入水不可能获得旋光纯度更高或更好的本产物。
其它通常的溶剂如甲醇和乙醇却不适用，这是由于s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物在甲醇和乙醇中的溶介度太大。而另一方面本化合物在诸如乙醇乙酯和二噁烷溶剂中几乎不溶。
Claims (10)
1、S-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物，其特征是该化合物以它们-水合物形式存在。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于它基本上是旋光纯的。
3、根据权利要求1的化合物，其特征在于它含有少于0.5%（重量）的相应R-（+）-对映体。
4、一种基体上旋光纯的s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物溶于水中，而后加入温度在45℃至其沸点的丙酮，并且分离出s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物的一水合物。
5、根据权利要求4的方法，其特征在于s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide盐酸化物是溶于相对于其重量1-3倍的水之中，加入的丙酮体积为水的5-15倍，由过泸溶液并分离得最终产品。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于所说的水的重量相等于s-（-）-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide的重量，所说的丙酮体积为所用水体积的10倍。
7、用于局部麻醉的药物制剂，其特征在于含有权利要求1的化合物。
8、根据权利要求1的化合物，其可用于诱导局部麻醉。
9、一种诱导局部麻醉的方法，其包含对需局部麻醉的哺乳动物（包括人类）进行麻醉量的权利要求1的化合物的给药。
10、用于制备具有局部麻醉效用的药物制剂的权利要求1化合物用途。
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- 1987-06-16 CN CN 87104296 patent/CN1023009C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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