CN85106701A - 2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯衍生物和含有该衍生物的药物配方的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)所示的2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯类是具有治疗作用的化合物,即可用于治疗心血管疾病。此处A、R1和R2的定义同权利要求1。该类化合物可通过膦酸酯试剂与在2位取代的1,3-二溴代丙烷类化合物或与1,3-二醇的二甲苯磺酸酯类反应而制得。
Description
本发明涉及一类新型化合物,即在2位上取代的1,3-亚丙基二膦酸酯衍生物及其制备方法。本发明还涉及含有上述化合物的药物配方,用于治疗心血管疾病,如心绞痛,心律不齐和高血压。
Nissan化学工业公司(Chemical Industries)的日本专利8098193描述了几个用作除草剂的(吡啶基甲基)-1,1-亚甲基二膦酸酯类化合物的制备方法。
Symphar SA的英国专利2079285报道了几个苯基烷基-1,1-亚甲基二膦酸酯类的制备方法及其作为抗动脉粥样硬化剂的用途。
在这两份先前资料中公开的化合物是偕二膦酸酯衍生物,即产物中两个膦酸酯基连接在同一碳原子上。这些化合物由下列反应制备:
A=吡啶甲基(Nissan化学专利)或苯基烷基(Symphar专利)。
上述制备1,1-亚甲基二膦酸酯类的方法截然不同于本说明书中叙述的合成1,3-亚丙基二膦酸酯类的新方法[见合成路线图,P10(原文)或P11(译文)]。Bayer(拜耳)AG的西德专利2535685描述了将不同的烯丙基膦酸酯类或甲代烯丙基膦酸酯类在基团引发剂的存在下,与亚磷酸二烃基酯反应,得到几个已知的1,3-亚丙基二膦酸酯类和2-甲基-1,3-亚丙基二膦酸酯类的方法。
这些化合物可用作缓蚀剂和螯合剂。但是该方法由于其原料烯丙基膦酸酯衍生物难以获得而受到限制。还应注意的是,Bayer(拜耳)专利中叙述的化合物是已知化合物:1,3-亚丙基二膦酸四乙酯的合成,以前在Houben Weyl,Methoden der Organischen Chemie Ⅻ,1,P438,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1964。一书中已经有过报道。
查阅已有文献可以看出,本说明书所揭示的2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯衍生物(Ⅰ)中,除了开始两个化合物(A=H和Me)之外,其余的是一类新化合物。
已经发现,该类化合物作为钙调节对于肌活动具有明显的和出乎意外的作用。这些化合物是有效的作用于血管的药物,因此,它们具有治疗各种心血管疾病,如心绞痛和高血压的潜力。
本发明涉及下面的式(Ⅰ)化合物:
式中R1和R2可以相同或不同,R1和R2是氢原子,金属离子如钠、钾、镁、铵离子,取代的铵基,1~8个碳原子的烷基,2~8个碳原子的链烯基或炔基,或环戊基,环戊基甲基,环己基,环己基-甲基,苯基,苄基,CH2CH2OCH3,CH2CH2OCH2CH3,CH2CH2OH,CH2CH2NMe2,A可从下述基团中选择:
式中b是3~16的整数,m是0或1,n是0~8的整数,k是0~4的整数,t是1~4的整数,X、Y和Z可以相同或不同,X、Y和Z是原子或基团,如H,F,Cl,Br,I,CF3,CHF2,NO2,CN,CH3,C2H5,CH2=CH-CH2,正-C3H7,异-C3H7,正-C4H9,异-C4H9,叔-C4H9,OH,CH2OH,-O-CH2-O-,OCH3,OC2H5,OC3H7,OC4H9,SCH3,NH2,NMe2,NEt2,(CH2)t-NMe2,(CH2)t-NEt2,这里t的定义同上。
本发明也叙述了制备式(Ⅰ)化合物的方法,该方法包括将膦酸酯试剂[亚磷酸三烷基酯或亚磷酸二烷基酯,其一般式分别为
P(OR1)(OR2)2和HP(O)(OR1)(OR2)]与2-取代基-1,3-二溴丙烷(化合物V,Z=Br)或2-取代基-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯(V,Z=OTs)反应。
本发明最后叙述了至少含有一个式(Ⅰ)化合物的药物配方,用于治疗钙调节活动障碍造成的疾病,即心脏疾病,心绞痛,心律不齐和高血压。
需要指出的是,为了书写方便,本说明书中所有上述通式(Ⅰ)的化合物均被描述为1,3-二膦酸酯类。换句话说,这些化合物的酸类,盐类,酯类和它们的混合物均被写为1,3-二膦酸酯类。
式(Ⅰ)1,3-二膦酸酯化合物(其中R1,R2和A的定义同上述)可按第10页(译文第11页)上表示的反应路线制备。
将适当的囟化物(Ⅱ)与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应,可得到取代的丙二酸乙酯(Ⅲ)。用下述通法,以氢化铝锂还原可得到2-取代基-1,3-丙二醇(Ⅳ),Ⅳ可转变成相应的1,3-二溴丙烷(Ⅴ,Z=Br)或1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯(V,Z=OTs)。
在最后一步中,2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯(Ⅰ)可用下述两个通法中任何一个来制备。
第一个方法包括在110~200℃之间将2-取代基-1,3-二溴丙烷(V,Z=Br)和过量的亚磷酸三烷基酯加热。在上述温度下,蒸出生成的烷基溴R2-Br,余下的1,3-二膦酸酯(Ⅰ)再通过蒸馏提纯。
在第二个方法中,由亚磷酸二烷基酯在碱性条件下与1,3-二溴化物(V,Z=Br)或1,3-二甲苯磺酸酯(V,Z=OTs)作用,制得1,3-二膦酸酯类(Ⅰ)。该试验方法包括,首先将亚磷酸二烷基酯在四氢呋喃中与碱,最好是与氢化钠反应,然后将化合物V(Z=Br或OTs)溶解在1,4-二恶烷中,并将该溶液加到预先制备好的亚磷酸二烷基酯钠溶液中,并加热回流
Z=Br或OTS
第二个方法的优点在于生成的溴化钠或甲苯磺酸钠逐渐沉淀出来,溶液中残余的1,3-二膦酸酯容易在减压下通过蒸馏而纯化。
上述方法的试验条件:第二个方法的典型实例是使用氢化钠和1∶1四氢呋喃与二噁烷的混合物。其它适宜的条件是金属钠或钾作为碱,用对质子有惰性的无水溶剂,例如烃类(己烷、庚烷、苯、甲苯)或醚类(二甲氧基乙烷)作为稀释介质。这些溶剂可以纯态形式使用(二甲氧基乙烷,甲苯),也可以混合溶剂的形式使用(庚烷/四氢呋喃,甲苯/二噁烷)。膦酸酯化反应在纯溶剂或混合溶剂回流的温度下一般容易进行。
上述方法中使用的各种亚磷酸三烷基酯和亚磷酸二烷基酯(R=R)可由市场上购买,也可用一般的合成方法(H.Mc Combie等,J.Chem.Soc,1945,380)制得。根据Houben Weyl,Methoden der organischen ChemieⅫ,2,P26和62,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1964。将三氯化磷和适当的醇进行分步反应,可制得混合的亚磷酸三烷基酯和混合的亚磷酸二烷基酯(R1≠R2)。
用碱溶液或以丙酮为溶剂的碘化钠使1,3-二膦酸四烷基酯部分水解,得到通式Ⅰ的1,3-二膦酸双(烷基,氢)酯,(R1=烷基,R2=H)。
除了用一般方法制备混合的亚磷酸二烷基酯/碱或混合的亚磷酸三烷基酯外,用重氮烷烃或带有适当烷基的原甲酸三烷基酯将1,3-二膦酸双(烷基,氢)酯酯化,也可以合成具有式(Ⅰ)的混合的1,3-二膦酸四烷基酯(R1≠R2)。
在一般制备方法的反应条件下,不稳定的官能团稍加改变合成步骤,就可使不稳定的基团保持不变。例如,可以在膦酸酯化步骤之后,引入诸如CN或NO2基团。将相应的溴-苯基衍生物和氰化亚铜(Ⅰ)在二甲基甲酰胺中反应,引入CN。采用一般方法(见实例20)将苯环硝化,可以引入NO。其它官能团,如OH,CH2OH,可以被取代的甲基醚形式得到保护,如甲氧基甲基醚(MOM),2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM醚),苯基醚。或者以缩酮形式得到保护,如异亚丙基缩酮。膦酸酯化步骤之后,采用温和的分解条件除去这些保护基团,例如对于MOM,MEM醚类或异亚丙基缩酮类使用稀水溶液,对于苄基醚类则用钯作为催化剂进行催化加氢。对OH和CH2OH基团进行同时保护的例子见实例21。
由Journal of Pharmaceutical Sciences 60,P.1250(1971)和其中所引参考文献,我们可以了解到将式(Ⅳ)的2-取代基-1,3-丙二醇转变成W-溴代烷基环缩醛类的方法。
这些-溴环缩醛类化合物可以作为合成2-(环缩醛)-1,3-亚丙基二膦酸酯类化合物的原料,详见本说明书中总的合成步骤图。实例23和24叙述了制备这些衍生物的方法。
按照下述另外的步骤,可以制得式(Ⅰ)的1,3-亚丙基二膦酸酯中几个特殊的化合物(其中R1和R2是H,CH3或CH2CH2-NMe2)。
1,3-二膦酸四乙酯(Ⅰ,R1=R2=C2H5)用盐酸或溴代三甲基硅烷和水进行水解,制得1,3-二膦酸(Ⅰ,R1=R2=H)。
将1,3-二膦酸与原甲酸三甲酯反应,可得到1,3-二膦酸四甲酯(Ⅰ,R1=R2=CH3)。
将1,3-二膦酸四乙酯和溴代三甲基硅烷反应,然后用五氯化磷处理,可得到1,3-二膦酰四氯。它们再与2-(二甲基氨基)乙醇反应,得到1,3-二膦酸四(2-二甲基氨基乙基)酯(Ⅰ;R1=R2=CH2CH2NMe2)。
制备2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯(Ⅰ)类化合物的方法将进一步由下述实例1~24详细叙述。
2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯(Ⅰ)通常为高沸点的油,可通过减压蒸馏而纯化。在通常称之为“Kugelrohr”的球管式蒸馏装置中进行蒸馏是十分方便和有效的。A.W.Schrecker在Analytical Chemistry 29,P.113~114(1957)“用于真空蒸馏的球管式装置”一文中叙述了该装置。
该装置主要由透明玻璃炉和几个恒速转动的磨口接头球组成。被蒸馏的化合物放在炉远端的球中,并且整个系统被抽真空。炉温缓慢升至略高于该化合物沸点5~10℃,因为蒸馏物的蒸汽进入下一个球冷凝之前,仅通过非常短的据离,所以可在尽可能低的温度下进行蒸馏,由此使热分解降至最低的程度。
表Ⅰ中列出的沸点值是表示每次球管蒸馏的炉温。
根据合成方法和元素分析、红外光谱(IR)、质谱(MS)及核磁共振谱(NMR)的测定,确定了式(Ⅰ)化合物的结构。用硅胶薄层色谱[洗脱剂的一般条件:95/5~80/20的CHCl3/CH3OH混合物(v/v)]和气液色谱[3%Silar柱,150cm×3mm内径,色谱的一般条件:120℃(保持2分钟),从200至300℃每分钟4℃(保持30分钟)]检验化合物的纯度。
式(Ⅰ)的所有化合物均显示了膦酸酯官能团的红外吸收(IR)谱带:1240cm-1(P=0)和1070~990cm-1(P-O-C)。2-取代基-1,3-亚丙基二膦酸酯(Ⅰ)的核磁共振(NMR)谱也显示了具有下列特征的结构图:
亚甲基偕质子Ha和Hb是非对映的氢核,并且在两处不同的化学位移上吸收:δ=2.3~2.0和δ=2.10~1.8。低磁场吸收是具有三个偶合常数的双双二重峰(d×d×d):JHa-H=7H2,JHa-Hb(偕偶)=16Hz,JHa-P=19~20Hz。在高磁场吸收中,类似的多重峰进一步由第二个磷原子通过运程偶合而裂分。次甲基质子Hc在δ=2.5附近吸收,呈现大的多重峰。
制备式(Ⅰ)典型化合物的实例1~24将进一步详细叙述本发明。
实例1
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯
将107克(0.43摩尔)苄基丙二酸二乙酯溶于300毫升无水乙醚的溶液,在氮气下加到含有24.5克(0.65摩尔)氢化铝锂(Li Al H4)和220毫升无水乙醚的悬浮液中,并保持缓和的回流。加料完毕后将反应混合物再回流2小时。依次加入50毫升醋酸乙酯,50毫升水,最后加入600毫升15%硫酸溶液,使过量的氢化铝锂(Li Al H4)分解。用饱和的碳酸氢钠溶液饱和的氯化钠溶液萃取醚层,然用硫酸镁干燥醚层。溶剂蒸发后残留物为白色固体,在乙醚中重结晶而纯化,得到45.8克(0.28摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇(产率为64%)。熔点为65~67℃
IR(KBr):3300cm-1(OH),1450(OH)和1030(C-O)
将114克(0.6摩尔)对-甲苯磺酰氯溶于200毫升水吡啶的溶液冷却到0℃,向其中加入45克(0.27摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇溶于40毫升无水吡啶的溶液。随着反应进行,分离出生成的吡啶盐酸盐白色针状结晶。将反应混合物在0℃搅拌2小时,然后于室温下搅拌过夜。反应混合物于-25℃冷却2小时,然后注入500毫升冰水中。过滤收集析出的白色固体,并在丙酮中重结晶纯化,得到104克(0.22摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯(产率为80%)。熔点为88~90℃
IR(KBr):1360和1170cm-1:(-SO2-)
按下述方法制备3.5摩尔亚磷酸二乙酯钠溶液。
将在矿物油中分散的、含量为80%的9克(0.30摩尔)氢化钠悬浮在15毫升四氢呋喃中。搅拌5分钟后,待固体沉降,并用移液管取出上层清液。然后再将氢化钠悬浮在30毫升四氢呋喃中,滴加45克(0.33摩尔)亚磷酸二乙酯,随着氢化钠不断消耗,可观察到剧烈的氢气逸出。在室温下将混合物再搅拌1小时,然后用四氢呋喃稀释至总体积为85毫升。由此得到澄清的约3.5摩尔/升亚磷酸二乙酯钠溶液。
向上述亚磷酸二乙酯钠溶液中滴加33克(0.07摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于85毫升1,4-二噁烷中的溶液。反应混合物在大约80℃下加热回流之后,很快就有大量白色甲苯磺酸钠的沉淀物析出,回流4小时后,将反应混合物减压浓缩,并在50毫升水和300毫升氯仿两个液相组分之间进行分配。氯仿层用硫酸镁干燥,蒸去氯仿后,得到淡黄色油状物。在0.05毫米汞柱的真空下,将粗产品加热到150℃,以除去挥发性物质。残留物在球管蒸馏装置中,通过短路蒸馏而纯化,得到21克(52毫摩尔)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸酯四乙酯,呈无色油状物。
沸点为153~155℃(0.05mmHg)
产率为74%
元素分析C18H32O6P2
理论值:%C53.20 %H7.94 %P15.24
测定值:%C53.49 %H8.18 %P15.00
IR(液膜):
3050cm-1:芳香族C-H
2990:脂肪族C-H
1240:P=O
1170:P-O-C2H5
1030:P-O-C
790:芳香族C-H
NMR(CDCl3):
δ=7.30~7.15(多重峰,5H):芳香族H
=4.15~3.95(多重峰,8H):P-O-CH2CH3
=2.90(二重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2
=2.58~2.40(多重峰,1H):Ph-CH2-CH
=2.04(双双二重峰,J=7.16和19Hz,2H):
非对映Ha:-C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=1.83(精细裂分的双双二重峰,2H):
非对映Hb:-C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=1.28和1.30(二组三重峰,J=7H2,12H):P-O-CH2-CH3
如下所述,将2-苄基-1,3-二溴丙烷和亚磷酸三乙酯反应,也可以制得该化合物。
将13.0克(48毫摩尔)三溴化磷加到冷却至0℃的8克(48毫摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇中,反应混合物在室温搅拌5天,得到的粘稠物于100℃加热2小时后,倾入冰水中。用乙醚萃取,并减压蒸馏,得到7.8克(产率为56%)2-苄基-1,3-二溴丙烷。
沸点为79~83℃(0.05mmHg)
MS:m/e=294(M+4)+
292(M+2)+
290(M)+
含有5克(17毫摩尔)上述二溴化物和17克(100毫摩尔)亚磷酸三乙酯的混合物于160℃回流20小时。然后通过球管蒸馏装置,除去过量的亚磷酸三乙酯,得到4.8克(产率为70%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯。与上述由2-苄基-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯和亚磷酸二乙酯钠反应得到的化合物相比,它们有相同的红外光谱和核磁共振谱,并在气液色谱(GLC)上有相同的保留时间。
实例2
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯
按照W.M.Schubert和S.M.Leahy,Journal of American Chemical Society 79,P.381(1957)的方法,由2-苯基1,3-丙二醇与三溴化磷反应制得2-苯基-1,3-三溴丙烷。
将在矿物油中分散的、含量为80%的1.84克(61毫摩尔)氢化钠悬浮在17毫升四氢呋喃中,并与9.42克(68毫摩尔)亚磷酸二乙酯反应,制成亚磷酸二乙酯钠溶液。将4克(14.4毫摩尔)2-苯基-1,3-二溴丙烷在17毫升二噁烷中的溶液加到上述溶液中。反应混合物于80℃加热2小时,析出溴化钠。蒸去有机溶剂,残留物在乙醚和水两个液相组分之间进行分配。在0.05毫米汞柱真空下,加热有机溶剂提取液到130℃,以除去挥发性物质。气液色谱法分析表明,高沸点残留物是两个产物的混合物(气液色谱条件:3% Silar2100柱,150cm×3mm内径,程序升温:120℃(保持2分钟),每分钟4℃,升至200℃(保持30分钟))。
两个化合物通过柱层色谱法分离,硅胶作载体,氯仿作洗脱剂。从柱子洗脱的第一个化合物(1.0克,产率为18%)经红外和核磁共振光谱鉴别,证明是具有下式的1-甲基-1-苯基-1,2-亚乙基二磷酸四乙酯。
IR(液膜):
3060cm-1:芳香族C-H
2980:脂肪族C-H
1240:P=O
1165:P-O-Et
1040:P-O-C
790′690:芳香族C-H
NMR(CDCl3):
δ=7.55~7.2(多重峰,5H):芳香族H
=4.0,3.85,3.70和3.50(四个独立的多重峰,8H):
P-O-CH2CH3
=2.93(双三重峰,J=8,17和25H2,1H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-POEt2
=2.36(精细裂分的双三重峰,1H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=1.85(二重峰,J=18H,6H):分支的甲基
=1.25,1.10,1.0和0.94(四个独立的三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2CH3
第二个化合物(1.3克,产率为24%)同样通过红外和核磁共振谱鉴别,证明为所需化合物,即2-苯基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯。
IR(液膜):
3050cm-1:芳香族C-H
2980:脂肪族C-H
1240:P-O
1165:P-O-Et
1030:P-O-C
780′690:芳香族C-H
NMR(CDCl):
δ=7.30~7.15(多重峰,5H):芳香族H
=3.95~3.76(多重峰,8H):P-O-CH2-CH3
=3.52~3.38(多重峰,1H):Ph-CH
=2.43~2.30(双双二重峰,J=6,16和19Hz,2H):
非对映Ha:-C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=2.18~2.05(双双二重峰,J=9,16和22Hz,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=1.15和1.16(二组三重峰,J=7Hz,12H):P-O-CH2CH3
实例3
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸
将5克(12.3毫摩尔)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯和33克37%盐酸混合,加热回流15小时。酸性溶液在减压下蒸发,留下白色固体残留物3.6克(产率为100%)
熔点为158~160℃
IR(KBr):
2900+2300cm-1(宽峰):PO-H
1500:芳香族C-H
1260+1110:P=O
990+940:P=OH
实例4
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四甲酯
将3.6克(12.2毫摩尔)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸在13克(123毫摩尔)原甲酸三甲酯的混悬液中搅拌回流90分钟。蒸出反应中产生的甲醇和甲酸甲酯,因此使反应升高。除去挥发性产物直至溶解在试剂中的酸和原甲酸三甲酯开始蒸出。加入13克新鲜的原甲酸三甲酯重复整个操作程序。用薄层色谱法证明甲基化过程的完成。在除去过量的原甲酸三甲酯后,残留物用球管蒸馏,得到2.4克(产率为58%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四甲酯,呈无色油状物。
沸点为150~152℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3030cm-1:芳香族C-H
2960:脂肪族C-H
1240:P=O
1185:P-O-Me
1030:P-O-C
800:芳香族C-H
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.16(多重峰,5H):芳香族H
=3.7(二重峰,J=11Hz,12H):P-O-CH3
=2.85(二重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-CH
=2.55(多重峰,1H):Ph-CH2-CH
=2.03(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Me2
=1.85(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:-C(Ha)(Hb)-PO3Me2
实例5
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四异丙酯
本化合物由10.6克(22毫摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在25毫升二噁烷中的溶液与25毫升3.5摩尔亚磷酸二异丙酯钠在四氢呋喃中的溶液反应而制得。反应处理后,经球管蒸馏,得5.5克(产率为54%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四异丙酯,呈无色油状物。
本化合物也可将1.8克(6毫摩尔)2-苄基-1,3-二溴丙烷和14.2克(60毫摩尔)亚磷酸三异丙酯混合,于180℃加热6小时而制得。蒸馏后得1.9克(产率为70%)纯的2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四异丙酯。
沸点为160~165℃/0.05mmHg
IR(液膜):
3040cm-1:芳香族C-H
2980+2940:脂肪族C-H
1390+1380:异丙基
1240:P=O
990:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.15(多重峰,5H):芳香族H
=4.65(精细裂分的七重峰,J=7Hz,4H):PO3(CHMe2)2
=2.90(双重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-CH
=2.55~2.40(多重峰,1H):Ph-CH2-CH
=2.0(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3i Pr2
=1,75(精细裂分的双双二重峰):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3i Pr2
=1.25~1.35(几组重迭的二重峰,J=7Hz,24H):
PO3(CH-(CH3)2)2
实例6
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
根据制备亚磷二乙酯钠所述的方法制备2.0摩尔亚磷酸二丁酯钠的四氢呋喃溶液。
将15克(32毫摩尔)2-苄基-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于40毫升二噁烷的溶液加到40毫升2摩尔亚磷酸二丁酯钠的四氢呋喃溶液中。当混合物加热到80℃时,析出大量的甲苯磺酸钠。维持此温度15小时,然后在减压下浓缩反应混合物,残留物在氯仿和水两个液相组分之间进行分配,蒸发有机层,残留物通过球管蒸馏而纯化。得到10.0克(产率为60%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯,呈无色油状物。
将8.8克(30毫摩尔)2-苄基-1,3-二溴丙烷与50毫升含有120毫摩尔亚磷酸二丁酯钠的甲苯溶液反应,并加热回流5小时,同样制得本化合物,产率为55%。
沸点为175~180℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3040cm-1:芳香族C-H
2960+2940:脂肪族C-H
1600+1500:芳香族C-C
1240:P=O
1070,1020+980:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.15(多重峰,5H):芳香族H
=4.06~3.94(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2CH3
=2.90(二重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-CH
=2.55~2.4(多重峰,1H):Ph-CH2-CH
=2.02(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.85(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.42(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.36(六重峰,J=7Hz,8H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=0.90(三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
实例7
2-(2-苯氧基乙基)-1,3-亚丙基二膦酸
完全按照本申请中实例1所叙述的反应条件制得的3.40克(7.8毫摩尔)2-(2-苯氧基乙基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯溶于5毫升氯仿,将5.9克(38.5毫摩尔)三甲基溴代硅烷滴加到上述溶液中。用氯化钙干燥管保护的反应物在室温下搅拌15小时,然后加20毫升水进行水解。蒸发水溶液,得2.5克(产率为100%)2-(2-苯氧基乙基)-1,3-亚-丙基二膦酸,呈白色粉末状。
熔点为149~153℃。
IR(KBr):
2900+2350cm-1(宽峰):P-O-H
1600+1500:芳香族C-C
1250+1130:P=O
1000+950:P-OH
实例8
2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
将211克(1.32摩尔)丙二酸二乙酯加到30.3克(1.32摩尔)金属钠溶于1500毫升无水乙醇的溶液中。然后将249克(1.25摩尔)3-苯基溴丙烷加到上述溶液中。得到的混合物于60℃搅拌15小时,在减压下除去乙醇,残留物在水和二氯甲烷两个液相组分之间进行分配。干燥后的有机层蒸发,得282克(产率为80%)3-苯基丙基丙二酸二乙酯。
沸点为110~115℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
1750和1730cm-1(C=O)
1300~1150(C=O)
将170克(0.61摩尔)上述化合物滴加到25.8克(0.68摩尔)氢化铝锂和650毫升乙醚组成的混悬液中,反应混合物回流15小时。过量的氢化铝锂通过依次加入50毫升醋酸乙酯、40毫升水及850毫升15%硫酸而被破坏。醚层蒸发至干,残留物用乙醚和石油醚混合液重结晶,得到58克(产率为49%)2-(3-苯基丙基)-1,3-丙二醇。
熔点为35~37℃
3300cm-1(OH)
1030(C-O)
57.5克(0.296摩尔)上述二醇溶于50毫升干燥吡啶的溶液,于0℃加到135克(0.1摩尔)甲苯磺酰氯溶于250毫升干燥吡啶的溶液中。反应混合物在室温搅拌过液,然后注入500毫升冰水中。析出的粘稠团块状物用丙酮和石油醚混合液重结晶,得96克(产率为65%)2-(3-苯基丙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔点为54~56℃
IR(KBr):1360和1170cm-1(-SO2-)
60克(0.31摩尔)亚磷酸二丁酯加到在矿物油中分散的,含量为80%的9.0克(0.3摩尔)氢化钠和100毫升四氢呋喃组成的混悬液中,制得亚磷酸二丁酯钠溶液。将51克(0.10摩尔)2-(3-苯基丙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于100毫升二噁烷的溶液加到上述反应物中。于80℃反应15小时后,减压浓缩,残留物在二氯甲烷和水两个液相组分之间进行分配。干燥后的有机蒸发,油状残留物用球管蒸馏纯化,得39克(产率为70%)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
沸点为185~190℃(0.05mmHg)
元素分析C28H52O6P2
理论值:%C61.54 %H9.52 %P11.36
测定值:%C61.26 %H9.72 %P11.54
IR(液膜):
3040cm-1:芳香族C-H
2970:脂肪族C-H
1600+1500:芳香族C-C
1240:P=O
1070+1040:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.15(多重峰,5H):芳香族H
=4.05~3.95(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH3
=2.60(三重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-CH2-CH2-
=2.34~2.17(多重峰,1H):Ph-(CH2)3-CH-
=2.03(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.84(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.70~1.58(多重峰,12H):
Ph-CH2-(CH2)2+P-O-CH2-CH2-CH2CH3
=1.40(六重峰,J=7Hz,8H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=0.92(三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
实例9
2-(3-环己基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
70克(0.44摩尔)3-环己基氯丙烷与0.64摩尔丙二酸二乙酯钠在270毫升乙醇中的溶液于60℃反应15小时。得到62克(产率为50%)3-环己基丙基丙二酸二乙酯。
沸点为117~125℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
1730cm-1(C=O)
1300~1100(C-O)
20克(70毫摩尔)上述化合物与由3.5克(92毫摩尔)氢化铝锂和80毫升干燥的四氢呋喃组成的混悬液加热回流4小时。减压浓缩,残留物用150毫升乙醚稀释。过量的氢化铝锂用6毫升水和100毫升15%硫酸破坏,干燥后的乙醚经蒸发,得9克(产率为49%)2-(3-环己基丙基)-1,3-丙二醇。
熔点为47~48℃
IR(KBr):3250cm-1(OH),1030(C-O)
8克(40毫摩尔)上述二醇与19.1克(100毫摩尔)甲苯磺酰氯在40毫升吡啶中的溶液按通常方法反应,得18.8克(产率为92%)2-(3-环己基丙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔点为68~70℃
IR(KBr):1350和1170cm-1(-SO2-)
8克(15.7毫摩尔)上述的二甲苯磺酸酯在20毫升四氢呋喃和80毫升二噁烷的混合液中,与63毫摩尔亚磷酸二丁酯钠在60毫升四氢呋喃中的溶液于75℃反应,处理后减压蒸馏,得6.0克(产率为69%)2-(3-环己基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
沸点为190~195℃(0.05mmHg)
IR(KBr):
2960cm-1:脂肪族C-H
1240:P=O
1040~980:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=4.1~3.96(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=2.33~2.14(多重峰,1H):C6H11-(CH2)3-CH-
=2.03(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.84(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.74~1.60(多重峰,12H):
C6H11-CH2-(CH2)2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.6(四重峰,2H):C6H11-CH2
=1.40(六重峰,J=7Hz,8H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.35~1.10(大的多重峰,11H):C6H4
=0.92(三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
实例10
2-(2-苯氧基乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
84克(0.42摩尔)2-苯氧基溴乙烷与0.42摩尔丙二酸二乙酯钠在400毫升乙醇中的溶液反应,得到85克(产率为72%)2-苯氧基乙基丙二酸二乙酯。
沸点为130~140℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
1730cm-1(C=O)
1300~1150(C=O)
70克(0.25摩尔)上述化合物用10.92克(0.28摩尔)氢化铝锂和420毫升无水乙醚组成的混悬液还原,得到44克(产率为62%)2-(2-苯氧基乙基)-1,3-丙二醇。
熔点为71~72℃
IR(KBr):3300cm-1(OH),1030(C-O)
30克(0.15摩尔)上述二醇与80克(0.46摩尔)甲苯磺酰氯在180毫升干燥吡啶中的溶液反应,得到62克(产率为82%)2-(2-苯氧基乙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔点为69~70℃
IR(KBr):1370和1170cm-1(SO2)
20克(40毫摩尔)上述二甲苯磺酸酯在50毫升四氢呋喃和150毫升二噁烷混合液中的溶液加到190毫摩尔亚磷酸二丁酯钠溶于100毫升四氢呋喃的溶液中,混合物在80℃加热过夜,反应处理后经球管蒸馏,得12克(产率为55%)2-(2-苯氧基乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
当膦酸酯化反应在二甲氧基乙烷中进行时,得到相等的产率。将35.2克(180毫摩尔)亚磷酸二丁酯与4.8(160毫摩尔)含量为80%的氢化钠反应,制成160毫摩尔亚磷酸二丁酯钠在80毫升二甲氧基乙烷中的溶液。将20克(39.6毫摩尔)2-(2-苯氧基乙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在70毫升二甲氧基乙烷中的溶液加到上述溶液中,生成的混合物回流过夜。处理后得17.4克(产率为60%)2-(苯氧基乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
沸点为205~210℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
2970cm-1:脂肪族C-H
1600:芳香族C-H
1240:P=O
1070+980:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.24和6.95~6.85(多重峰,5H):芳香族H
=4.09~3.95(多重峰,8H):
P-O-CH2-CH2-CH2CH3+PhO-CH2
=2.62~2.44(多重峰,1H):PhO-(CH2)2-CH-
=2.20~2.06(多重峰,4H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2+PhO-CH2-CH2
=2.0(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.63(五重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.40(六重峰,J=7Hz,8H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=0.92(三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
实例11
2-(1-萘基甲基)-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯
91克(0.57摩尔)丙二酸二乙酯加到由13.1克(0.57摩尔)金属钠溶于460毫升无水乙醇所制成的乙醇钠溶液中。生成的混合物于50℃搅拌1小时,然后将100克(0.57摩尔)1-氯甲基萘在50毫升乙醇中的溶液滴加到上述溶液中。很快析出白色氯化钠沉淀。反应混合物于60℃加热过夜。在减压下浓缩乙醇溶液,残留物在乙醚和水两个液相组分之间进行分配,干燥后的乙醚液蒸发,留下一个慢慢固化的粘稠油状物,用乙醚重结晶,得到120克(0.4摩尔)(1-萘基)甲基丙二酸二乙酯(产率为70%)。
熔点为27~28℃
IR(KBr):1750和1730cm-1:C=O,1280~1150(C-O)
将120克(0.4摩尔)(1-萘基)甲基丙二酸二乙酯在80毫升乙醚中的溶液加到由19.8克(0.52摩尔)氢化铝锂和500毫升干燥乙醚组成的混悬液中,此混合物加热回流12小时。过量的氢化铝锂通过依次加70毫升水和110毫升15%硫酸进行破坏。分出的醚层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,经硫酸镁干燥。蒸去乙醚后,固体残留物用乙醚∶石油醚=95∶5的混合液重结晶,得35克(0.16摩尔)2-(1-萘基甲基)-1,3-丙二醇白色结晶。
熔点为78~81℃
IR(KBr):3250cm-1(OH),1040(C=O),790(萘基C-H)
30克(0.14摩尔)2-(1-萘基甲基)-1,3-丙二醇在50毫升吡啶中的溶液于0℃加到78克(0.41摩尔)甲苯磺酰氯溶于110毫升吡啶的溶液中,反应混合物在室温搅拌15小时,然后注入500毫升冰水中,一个粘稠的半固体团块析出。用50毫升冷乙醚处理,得白色固体。用丙酮和石油醚的混合液重结晶,得46克(产率为62%)2-(1-萘基
甲基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔点为90~91℃
10克(19毫摩尔)上述二甲苯磺酸酯在20毫升二噁烷中的溶液加到含有65毫摩尔亚磷酸二乙酯钠的20毫升四氢呋喃的溶液中。反应混合物在100℃加热3小时,然后蒸发以除去混合溶剂,残留物在氯仿和水两个液相组分之间进分配。干燥后的有机层蒸发,留下粘稠油状物,用球管蒸馏加以纯化。得到5.2克(11.4毫摩尔)2-(1-萘基甲基)-1,3-亚丙基二膦四乙酯,呈淡黄色粘稠油状物,产率为60%。
沸点为195~200℃(0.05mmHg)
元素分析C22H34O6P2
理论值:%C57.89 %H7.46 %P13.60
测定值:%C57.92 %H7.72 %P13.40
IR(液膜):
3060cm-1:芳香族C-H
2990:脂肪族C-H
1240:P=O
1060+1040:P-O-C
800:萘基C-H
NMR(CDCl3):
δ=8.28,7.83和7.73(三组二重峰,J=8Hz,3H):
出自取代苯环的芳香氢核
=7.55~7.26(多重峰,4H):出自稠和苯并环的芳香氢核
=4.10~3.90(多重峰,8H):P-O-CH2-CH3
=3.35(二重峰,J=7H,2H):C10H7-CH2-CH
=2.75~2.58(多重峰,1H):C10H7-CH2-CH
=2.14(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:-C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=1.87(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:-C(Ha)(Hb)-PO3Et2
=1.24和1.18(二组三重峰,J=7H,12H):
P-O-CH2-CH3
实例12
2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
3-(3-吡啶基)丙醇与三氯氧化磷在醋酸乙酯中回流,制得定量产率的3-(3-吡啶基)氯丙烷盐酸盐。将盐酸盐溶于10%氢氧化钠溶液中,并用有机溶剂(甲苯或乙醚)提取,得游离碱。
156克(0.98摩尔)丙二酸二乙酯与66.5克(0.98摩尔)乙醇钠在400毫升乙醇中的溶液反应,然后加入100克(0.65摩尔)3-(3-吡啶基)氯丙烷,反应混合物在60℃保持过夜,蒸除乙醇,残留物在氯仿和水两个液相组分之间进行分配,经球管蒸馏,得90克(产率为50%)3-(3-吡啶基)丙基丙二酸二乙酯,呈淡黄色油状物。
沸点为135~140℃(0.05mmHg)
IR(液膜):1720cm-1(C=O),1300~1150(C-O)
20克(72毫摩尔)上述丙二酸酯滴加到由3.9克(103毫摩尔)氢化铝锂和70毫升无水四氢呋喃所组成的混悬液中,反应混合物回流4小时,过量的氢化铝锂加8毫升水破坏,滤除沉淀的氢氧化物。蒸去四氢呋喃,得11.5克橙色油状物,用柱层析法纯化(硅胶,氯仿∶甲醇=8∶2),得7.7克(产率为55%)2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1,3-丙二醇。
熔点为45~48℃
IR(KBr):3300cm-1(OH),1020(C-O)
将18.4克(96.6毫摩尔)甲苯磺酰氯溶于30毫升无水吡啶的溶液加到6.3克(32.3毫摩尔)上述二醇溶于20毫升吡啶的溶液中,反应混合物在0℃搅拌过夜。滤去盐酸吡啶翁结晶,然后在搅拌下将吡啶溶液注入500毫升冰水中,析出的固体用丙酮-乙醚混合液重结晶,得9.8克(产率为60%)2-[3-(3-吡啶基)丙基]丙烷1,3-二醇的二甲苯磺酸酯。
熔点为85~86℃
IR(KBr):1360和1170cm-1(-SO2-)
将3.4克(6.8毫摩尔)上述二甲苯磺酸酯溶于10毫升四氢呋喃和30毫升二噁烷的混合溶液加到含有28.8毫摩尔亚磷酸二丁酯钠和20毫升四氢呋喃的溶液中,反应混合物在90℃加热,于是析出甲苯磺酸钠。在90℃反应15小时后,反应混合物在水和氯仿两个液相组分之间进行分配。干燥后的有机层蒸发,接着加热油状物到150℃(0.05mmHg),以便除去挥发性物质。残留物通过硅胶柱层析,用氯仿∶甲醇=9∶1的混合液作洗脱剂,得到2.8克(产率为75%)2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯,呈淡黄色油状物。
IR(液膜):
2970cm-1:脂肪族C-H
1240:P=O
1020+980:P-O-C
NMR(CDCl):
δ=8.46,7.6和7.3(多重峰,4H):芳香杂环H
=4.05~3.95(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=2.65(三重峰,J=7H,2H):C5H4N-CH2-CH2-CH2
=2.35~2.0(多重峰,1H):C5H4N-(CH2)3-CH-
=2.03(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.84(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.72~1.60(多重峰,12H):
C5H4N-CH2-(CH2)2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.40(六重峰,J=7Hz,8H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=0.95(三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
将氯化氢气体通入上述化合物的无水乙醚溶液,蒸去溶剂后,得2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯酸盐。
IR:2970cm-1:脂肪族C-H
2500~2200:N-H铵盐
1240:P=O
1020+980:P-O-C
实例13
2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四戊酯
将80克(0.36摩尔)亚磷酸二正戊酯加到由8.6克(0.29摩尔)含量为80%的氢化钠和150毫升四氢呋喃组成的混悬液中,制得亚磷酸二戊酯钠溶液,接着在60℃加热混合物直至氢化钠耗尽。将40克(0.08摩尔)2-(3-苯基丙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于150毫升二噁烷的溶液加到上述溶液中,得到的混合物在80℃加热过夜。反应处理后经球管蒸馏,得38克(产率为79%)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四戊酯。
沸点为210~215℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3050cm-1:芳香族C-H
2960:脂肪族C-H
1240:P=O
1050+1000:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.15(多重峰):芳香族H
=4.05~3.95(多重峰,8H):P-O-CH2-C4H9
=2.60(三重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-(CH2)2
=2.35~2.18(多重峰,1H):Ph(CH2)3-CH
=2.05(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3(C5H4)2
=1.85(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3(C5H4)2
=1.65(多重峰,12H):
Ph-CH2(CH)2+P-O-CH2-CH2-C3H7
=1.35(多重峰,16H):P-O-(CH)-(CH)-CH
=0.92(畸变的三重峰,J=7H,12H):P-O-(CH)-CH
实例14
2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四己酯
本化合物是通过20克(0.04摩尔)2-(3-苯基丙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于80毫升二噁烷的溶液与亚磷酸二己酯钠溶液反应而制得。亚磷酸二己酯钠溶液是将4.2克(0.14摩尔)含量为80%的氢化钠与40克(0.16摩尔)亚磷酸二己酯在80毫升四氢呋喃中的溶液反应而得到。通过球管蒸馏,得到11克(产率为42%)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四己酯。
沸点为225~230℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3040cm-1:芳香族C-H
2960:脂肪族C-H
1240:P=O
1050~990:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.15(多重峰):芳香族H
=4.05~3.95(多重峰,8H):P-O-CH2-C5H11
=2.63(三重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-(CH2)2
=2.35~2.20(多重峰,1H):Ph-(CH2)3-CH
=2.04(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3(C6H8)2
=1.85(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3(C6H13)2
=1,65(多重峰,12H):
Ph-CH2(CH2)2+P-O-CH2-CH2-C4H9
=1.42~1.26(大的多重峰,24H):P-O-(CH2)2-(CH2)3-CH3
=0.90(畸变的三重峰,J=7Hz,12H):P-O-(CH2)5-CH3
实例15
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]酯
58克(379毫摩尔)溴代三甲基硅烷在无水条件下,滴加到25.7克(63毫摩尔)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯中,反应混合物在室温搅拌过夜。除去过量的试剂,蒸馏残留物,得23.3克(产率63%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四(三甲基甲硅烷基)酯。
沸点为168~175℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3080+3040cm-1:芳香族C-H
2970:脂肪族C-H
1260:P=O+CH3-Si
1040:P-O-Si
850+740:CH3-Si
将20克(34毫摩尔)上述化合物溶于50毫升四氯化碳的溶液在无水条件下,加到28.7克(137毫摩尔)五氯化磷和150毫升四氯化碳组成的混悬液中。混浊的反应混合物在60℃加热15小时,于是溶液变得澄清。蒸除挥发性物质(氯代三甲基硅烷和三氯氧化磷),残留物通过球管蒸馏纯化,得到10.8克(产率为85%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四氯。
沸点为175℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3040cm-1:芳香族C-H
2960:脂肪族C-H
1270:P=O
560:P-Cl
将20.8克(234毫摩尔)2-(N,N-二甲基氨基)乙醇在40毫升氯仿中的溶液在0℃滴加到10.7克(25毫摩尔)上述化合物溶于70毫升氯仿的溶液中,很快析出白色沉淀。反应混合物在室温搅拌48小时,混合物用40毫升氯仿稀释,并用60毫升水提取。有机层用60毫升饱和氯化钠水溶液提取二次,有机层干燥后,蒸除溶剂。残留物在70℃(0.05mmHg)加热,以除去过量的二甲基氨基乙醇。
进一步的纯化是:将粗品溶解在250毫升二氯甲烷中,用冷的15%盐酸提取二次,酸水层用5%氢氧化钠水溶液中和到PH10,并用二氯甲烷反提取三次;每次40毫升,干燥后的溶剂经过蒸发,留下5.0克(产率为30%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸-四[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]酯,呈粘稠油状物。
IR(液膜):
2970cm-1:脂肪族C-H
2820+2770:N-甲基
1460:CH2-
1240:P=O
1030+950:P-O-C
790:芳香族C-H
NMR(CDCl3):
δ=7.34~7.20(多重峰,5H):芳香族H
=4.20~4.04(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-NMe2
=2.90(二重峰,J=7Hz,2H):Ph-CH2-CH
=2.56(三重峰,J=7Hz,8H):P-O-CH2-CH2-NMe2
=2.50(部分重迭多重峰,1H):Ph-CH2-CH
=2.25(单峰,24H):-NMe2
=2.10(双双二重峰,J=7,16和19Hz,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3
=1.84(畸变的双双二重峰,24H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3
实例16
2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(乙基,戊基)酯
将44.1克(0.5摩尔)戊醇慢慢加到在-10℃冷却下的103.0克(0.75摩尔)三氯化磷中,向反应混合物通氮气流,以驱赶生成的氯化氢气体,该溶液在室温下再搅拌1小时,用水泵减压除去残留气体,在60~70℃(15mmHg)蒸馏,得50克(产率为53%)二氯亚磷酸戊酯。IR(液膜):
2930cm-1:脂肪族C-H
1000:P-O-C
将39.0克(0.21摩尔)二氯亚磷酸戊酯在10毫升无水乙醚中的溶液滴加到19.0克(0.41摩尔)乙醇和90毫升乙醚的溶液中,滴加时用冰浴维持内温在5℃以下。混合物在室温搅拌过夜,蒸去乙醚,残留物在减压下蒸馏,得10.0克(产率为27%)亚磷酸乙基戊基酯。
沸点为85~100℃(15mmHg)
IR(液膜):
2930cm-1:脂肪族C-H
1250:P=O
970:P-O-C
MS:m/e=179(M+-1)
83(基峰)
5.76克(32毫摩尔)亚磷酸乙基戊基酯与在矿物油中分散的,含量为80%的0.90克(30毫摩尔)氢化钠和40毫升无水四氢呋喃的混悬液反应,制得亚磷酸乙基戊基酯钠溶液。将4.0克(8毫摩尔)2-(3-苯基丙基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在40毫升无水贰恶烷中的溶液加到上述亚磷酸乙基戊基酯钠溶液中。回流15小时后,在减压下浓缩反应混合物,残留物在氯仿和水两个液相组分之间进行分配。干燥后的有机层蒸发,残留物用球管蒸馏装置进行分馏,得0.5克(产率为12%)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(乙基,戊基)酯。
沸点为195~200℃(0.05mmHg)
IR(液膜):
3040cm-1:芳香族C-H
2930:脂肪族C-H
1240:P=O
1020:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.3~7.15(多重峰,5H):芳香族H
=4.15~4.05(多重峰,4H):P-O-CH2-CH3
=4.05~3.90(多重峰,4H):P-O-CH2-(CH2)3-CH3
=2.60(三重峰,2H):Ph-CH2-CH2-CH2
=2.35(多重峰,1H):Ph-(CH2)3-CH
=2.03(双双二重峰,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)
=1.85(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)
=1.65(多重峰,8H):
PhCH2-(CH2)2-CH+P-OCH2CH2(CH2)2CH3
=1.35(多重峰,8H):P-O-CH2CH2(CH2)2-CH3
=1.16(三重峰,6H):P-O-CH2-CH3
=0.92(三重峰,6H):P-O-(CH2)4-CH3
MS:m/e=518(M+)
179(-P(O)(OC2H5)(OC5H11))
实例17
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸双(乙基,戊基)酯
将25.0克(0.132摩尔)二氯亚磷酸戊酯在50毫升己烷中的溶液在搅拌下滴加到12.2克(0.265摩尔)乙醇和20.9克(0.265摩尔)吡啶以及100毫升己烷组成的溶液中。在加料期间反应物用冰浴维持在10℃以下。滴加完毕,继续在室温搅拌3小时,过滤生成的大量吡啶盐酸盐,用己烷洗涤,滤液浓缩至干,残留物用短的维格罗分馏柱(Vigreux Column)分馏,得8.0克(产率e弯29%)亚磷酸二乙基戊基酯。
沸点为85~93℃(15mmHg)
IR(液膜):2940cm-1:脂肪族C-H
1030:P-O-C
2-苄基-1,3-二溴丙烷按实例1中叙述的方法制备。
1.0克(3.4毫摩尔)2-苄基-1,3-二溴丙烷和3.6克(17.0毫摩尔)亚磷酸二乙基戊基酯混合,在氮气流下于180℃加热回流4小时,得到的反应混合物用球管蒸馏装置分馏,得到0.4克(产率为24%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸双(乙基,戊基)酯。
沸点为186~190℃(0.05mmHg)
IR(液膜):2960cm-1:脂肪族C-H
1250:P=O
1050:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.32~7.18(多重峰,5H):芳香族H
=4.15~4.00(多重峰,4H):P-O-CH2-CH3
=4.00~3.90(多重峰,4H):P-O-CH2-(CH2)3-CH3
=2.90(二重峰,2H):Ph-CH2-CH
=2.50(多重峰,1H):Ph-CH2-CH
=2.03(双双二重峰,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)
=1.85(畸变的双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)
=1.65(多重峰,4H):P-O-CH2-CH2(CH2)2CH3
=1.35(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2(CH2)2CH3
=1.30(三重峰,6H):P-O-CH2-CH3
=0.90(三重峰,6H):P-O-(CH2)4-CH3
MS:m/e=490(M+)
实例18
2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸双(甲基,氢)酯
将1克(2.86毫摩尔)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四甲酯和6毫升20%氢氧化钠(15毫摩尔)混合,回流2小时。冷却后,混合物用浓盐酸酸化并蒸发至干。残留物用无水乙醇溶解,过滤,滤液蒸发,得到720毫克(产率为78%)2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸双(甲基,氢)酯。
IR:2900+2300cm-1(宽峰):PO-H
1600:PO-H
1240:P=O
1030:P-O-C+P-OH
实例19
2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,乙基)酯
将10克(18毫摩尔)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯溶于120毫升7%氢氧化钠的正丁醇溶液,在60℃加热2小时。蒸发溶剂,残留物在水和二氯甲烷两个液相组分之间进行分配,有机层蒸发,残留物用15毫升20%盐酸溶液溶解,酸性水溶液蒸发,加20毫升乙醇,过滤混合物以除去氯化钠。溶剂蒸发,得6克(产率为77%)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,氢)酯。
IR:2900+2300(宽峰):PO-H
1600:PO-H
1240:P=O
1030:P-O-C+P-OH
5克(11.5毫摩尔)上述化合物溶于10毫升二氯甲烷,加入过量5倍的重氮乙烷乙醚溶液,在室温反应1小时后,蒸去溶剂,得5.6克(产率为100%)纯的(GLC)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,乙基)酯。
沸点为195~200℃(0.05mmHg)
IR(液膜):2960cm-1:脂肪族C-H
1250:P=O
1050-980:P-O-C
按实例4叙述的方法,将2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,氢)酯与原甲酸三乙酯反应,得4.2克(产率为75%)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,乙基)酯。
沸点为195~200℃(0.05mmHg)
薄层和气液色谱法证明此化合物和2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,氢)酯与重氮乙烷反应所得产品是相同的。
实例20
2-[3-(2,4-二硝基苯基)丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
将2.5克(4.6毫摩尔)2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯加到冷至0℃的2毫升浓硫酸和2毫升硝酸的混合酸中,混合物在0℃搅拌1小时。加水,混合物用苯提取。苯层用气液色谱法分析,显示出原料化合物已经反应,生成了由这些成分组成的混合物。用制备气液色谱法(3%Silar柱,温度程序为120~280℃)得到1.0克(产率为34%)本化合物,经几项光谱鉴别,证明是2-[3-(2,4-二硝基苯基)丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
MS:m/e=636(M+)
IR(液膜):1350+1550cm-1:-NO2
NMR(CDCl3):
δ=8.75,8.36和7.64(3H):芳香族氢核
=4.06~3.95(多重峰,8H):P-O-CH2CH2CH2CH3
=3.0(三重峰,2H):Ph-CH2-
=2.35~2.2(多重峰,1H):CH-(CH2-PO3Bu2)2
=2.05(双双二重峰,2H):C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.85(双双二重峰,2H):C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.8~1.6(多重峰,12H):
(CH)2-CH-(CH2PO3)2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.35(六重峰,7Hz,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=0.95(三重峰,7H,12H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
实例21
2-[5(3-羟基-4-羟甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
50克(0.243摩尔)维生素B6盐酸盐在400毫升无水丙酮中的溶液和55毫升浓硫酸的混合物,于室温搅拌过夜。酸性溶液用氢氧化钠中和到PH7,蒸发至干。残留物用氯仿溶解,干燥、过滤,得51.0克(产率为100%)异亚丙基吡哆素。
熔点为90~92℃
IR(KBr):1380cm-1(双峰):(CH3)2C
77.4克(0.65摩尔)亚硫酰氯溶于50毫升苯的溶液加到68克(0.325摩尔)上述化合物在500毫升热苯的溶液中,混合物回流15分钟,过滤沉淀,用乙醇-乙醚混合液重结晶。过滤沉淀的滤液用15%氢氧化钠碱化,用氯仿提取,碳酸钾干燥。蒸去溶剂,得30克(产率为41%)3,4-异亚丙基-5-(氯甲基)-3-羟基-4-(羟甲基)-2-甲基吡啶。经气液色谱法分析,证明本化合物是纯品。
30克(0.132摩尔)上述氯化物在100毫升无水乙醇中的溶液与0.132摩尔丙二酸二乙酯钠在120毫升无水乙醇中的溶液反应15小时。除去过量的丙二酸二乙酯,留下34.3克(产率为74%)粗的5-(3,4-异亚丙基-3-羟基-4-羟甲基-2-甲基)吡啶基甲基丙二酸二乙酯。
IR(液膜):1740cm-1:C=O,1200:C-O
34.3克(98毫摩尔)取代的丙二酸酯在100毫升无水乙醚中的溶液用4.8克(0.127摩尔)氢化铝锂和250毫升无水乙醚组成的混悬液还原。处理后,粗的混合物用冷乙醚研磨,得9.5克(产率为36%)2-[5-(3,4-异亚丙基-3-羟基-4-羟甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1,3-丙二醇
熔点为127~128℃
IR(KBr):3380cm-1:OH
1380(双峰):(CH3)2C
8.15(31毫摩尔)上述二醇在40毫升吡啶中的溶液用12克(63毫摩尔)甲苯磺酰氯在50毫升吡啶中的溶液进行甲苯磺酰化反应,得到相应的二甲苯磺酰酯,呈棕色油状物,用柱层析法纯化(二氧化硅作载体,氯仿∶甲醇=8∶2作洗脱剂)得到3.4克(产率为19%)产品。
IR(液膜):1350和1170cm-1:SO2
2.7克(4.7毫摩尔)上述二甲苯磺酸酯在40毫升二噁烷中的溶液与18.8毫摩尔亚磷酸二丁酯钠在40毫升四氢呋喃中的溶液按通常方法反应。经球管蒸馏除去挥发性化合物后,残留物用柱层析法纯化(二氧化硅作载体,氯仿∶甲醇=95∶5作洗脱剂)。得到1.5克(产率为52%)2-[5-(3,4-异亚丙基-3-羟基-4-羟甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯,呈黄色油状物。
IR(液膜):
2980cm-1:脂肪族C-H
1380(双峰):(CH3)2C
1240:P=O
1060~970:P-O-C
MS:m/e=619(M+)
NMR(CDCl3):
δ=7.82(单峰,1H):吡啶基H
=4.87(单峰,3H):-CH2-O2-C(CH3)2-
=4.0(多重峰,8H):P-O-CH2CH2CH2CH3
=2.76(二重峰,J=7Hz,2H):-CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2
=2.40(单峰,3H):2-CH3-吡啶
=2.45~2.30(多重峰,1H):-CH-(CH2-PO3Bu2)2
=2.10(双双二重峰,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.84(双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.70~1.60(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=1.55(单峰,6H):异亚丙基H
=1.44~1.34(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=0.95(三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
异亚丙基衍生物的去保护基的反应是将0.72克(1.16毫摩尔)上述化合物在13毫升1N盐酸中的溶液加热到55℃。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和到PH7~8,用热苯提取。用柱层析法纯化(二氧化硅作载体,氯仿∶甲醇=9∶1作洗脱剂),得0.2克(产率为30%)2-[5-(3-羟基-4-羟甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
熔点为43~44℃
元素分析C27H51NO1P2
理论值:%C55.95 %H8.87 %P10.68
测定值:%C55.87 %H8.76 %P10.49
IR(液膜):3200cm-1:OH
2980:C-H
1230:P=O
1040-970:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=7.75(单峰,1H):吡啶基H
约5.85(宽的单峰,用D2O交换)羟基H
=4.0~3.86(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=2.8(二重峰,J=7Hz,2H):-CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2
=2.45(单峰,3H):2-CH3-吡啶
=2.50~2.35(多重峰,1H):-CH-(CH2-PO3Bu2)2
=2.0(双双二重峰,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.76(双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=2.65~2.55(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2CH2CH3
=1.27(裂分的六重峰,J=7Hz,8H):
P-O-CH2-CH2CH2CH3
=0.94(几组三重峰,J=7Hz,12H):
P-O-CH2-CH2CH2CH3
实例22
2-[4(4-苯基哌嗪基甲基)苄基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
将41.4克(0.26摩尔)4-苯基哌嗪加到25克(0.31摩尔)4-(溴甲基)苄腈溶于60毫升乙醇的溶液中,混合物回流1小时。在滤除沉淀的溴化N-苯基哌嗪鎓之后,滤液蒸发,残留物用氯仿-丙酮混合溶剂重结晶,得28.6克(产率为79%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄腈。
熔点为154~156℃
IR(KBr):2200cm-1:-CN
28.0克(102毫摩尔)上述腈溶于150毫升热的1-丙醇中,将60毫升10N氢氧化钠溶液加入,混合物回流过液。冷后,滤去羧酸钠沉淀,沉淀溶于60毫升水,在0℃加入60毫升37%盐酸。过滤沉淀,于100℃减压干燥,得24克(产率为62%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)苯甲酸二盐酸盐。
熔点为250~253℃(分解)
IR(KBr):3000-2500和1720cm-1:COOH
将11.5克(303毫摩尔)氢化铝锂和240毫升四氢呋喃的混悬液滴加到24克(65毫摩尔)上述酸和四氢呋喃的混悬液中,混合物回流5小时。处理后,得12克(产率为65%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄醇。
熔点为109~111℃
IR(KBr):3600cm-1:OH
将14.9克(55毫摩尔)三溴化磷慢慢加入12克(42毫摩尔)上述醇溶于60毫升无水苯的溶液中,混合物回流3小时。过滤,得到16.6克(产率为92%)粗的4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄基溴氢溴酸盐。16克(36毫摩尔)该化合物与100毫摩尔丙二酸二乙酯钠在110毫升乙醇中的溶液,在60℃反应5小时。经球管(Kugelrohr)蒸馏,得5.3克(产率为35%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄基丙二酸二乙酯,呈黄色油状物,能缓慢析出结晶。
沸点为210℃(0.05mmHg)
IR(液膜):1750和1730cm-1:C=O
1130-1150:C-O
5.0克(11.8毫摩尔)上述化合物用0.58克(15.4毫摩尔)氢化铝锂和60毫升无水四氢呋喃组成的混悬液还原。经处理后,得到3.0克(产率为75%)2-[4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄基]-1,3-丙二醇。
熔点为135~137℃(丙酮-乙醚重结晶)
IR(KBr):3250cm-1(OH),1030(C-O)
3克(8.8毫摩尔)上述二醇与4.9克(26毫摩尔)甲苯磺酰氯在20毫升吡啶中的溶液反应,得到4.3克(产率为75%)2-[4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄基]-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔点为153~154℃(丙酮重结晶)
IR(KBr):1350和1170cm-1(-SO2-)
将3.6克(5.6毫摩尔)上述二甲苯磺酸酯在10毫升二恶烷中的溶液加到23毫摩尔亚磷酸二丁酯钠溶于10毫升四氢呋喃的溶液中,混合物回流24小时。处理后,残留物用柱层析法纯化(二氧化硅为吸附剂,氯仿∶甲醇=99∶1为洗脱剂),得到1.5克(产率为39%)2-[4-(4-苯基哌嗪基甲基)苄基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯,呈白色油状物。
IR(液膜):
2960cm-1:脂肪族C-H
1600:芳香族C-C
1240:P=O
1060-970:P-O-C
690+750:芳香族H
NMR(CDCl3):
δ=7.35~7.18和6.90~6.85(总数:9H):芳香族H
=4.1~3.96(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2-CH2-CH3
=3.56(单峰,2H):C4H8N-CH2
=3.25和2.65(二组畸变的三重峰,8H):C4H8N2
=2.93(二重峰,7Hz,2H):CH2-CH(CH2PO3)2
=2.60~2.45(多重峰,1H):-CH-(CH2PO3)2
=2.08(双双二重峰,2H):
非对映Ha:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.88(双双二重峰,2H):
非对映Hb:C(Ha)(Hb)-PO3Bu2
=1.70~1.60(多重峰,8H):P-O-CH2-CH2CH2CH3
=1.44(六重峰,8H):P-O-CH2CH2CH2CH3
=0.98(三重峰,12H):P-O-CH2CH2CH2CH3
实例23
2-[3-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯
27克(0.164摩尔)2-(3-氯丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环与等克分子量的丙二酸二乙酯钠在100毫升无水乙醇中的溶液在回流温度下反应过夜。经球管蒸馏,得22克(产率为47%)3-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-)丙基丙二酸二乙酯。
沸点为140℃(0.05mmHg)
IR(液膜):1740cm-1(C=O),1200(C-O)
将22克(76毫摩尔)上述化合物在30毫升乙醚中的溶液加到3.8克(100毫摩尔)氢化铝锂和150毫升乙醚组成的混悬液中,混合物在室温下搅拌4小时。加10%氢氧化钠溶液,破坏过量的氢化物。醚溶液从氢氧化物中倾出,醚溶液经蒸发后,残留物用球管蒸馏,得到4克(产率为26%)
2-[3-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-)丙基]-1,3-丙二醇。
沸点为105~120℃(0.05mmHg)
IR(液膜):3400cm-1(OH),1030 1050:C-O
2-[3-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-)丙基]-1,3-丙二醇用通常的方法甲苯磺酰化(以搅拌磺酰氯为甲苯磺酰化剂,以吡啶为溶剂),得7克(产率为70%)相应的二甲苯磺酸酯,呈粘稠油状物。
IR(液膜):1360,1190+1170cm-1:-SO2-
4克(7.8毫摩尔)上述二甲苯磺酸酯在15毫升二恶烷中的溶液与20毫摩尔亚磷酸二丁酯钠在15毫升四氢呋喃中的溶液混合,在回流温度下反应16小时。用球管蒸馏装置分馏,得1.8克(产率为41%)2-[3-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
沸点为200℃(0.05mmHg)
IR(液膜):2980cm-1:脂肪族C-H
1240:P=O
970,1030,1050:P-O-C
NMR(CDCl3):
δ=4.08~3.96(多重峰,8H):P-O-CH2CH2CH2CH3
=3.96~3.90(多重峰,4H):CHO-(CH)
=2.33~2.14(多重峰,1H):-CH-(CHPOBu)
=2.14~1.96(多重峰,4H):
非对映H:C(H)(H)-POBu CHO(CH)-CH-
=1.86(畸变的双双二重峰,2H):
非对映H:C(H)(H)-POBu
=1.65(部分重迭的五重峰,12H):
-(CH)-CH(CHPOBu)1P-O-CH-CH-CH-CH
=1.42(六重峰,8H):P-O-CHCHCHCH
=1.33(单峰,3H):CHO(CH)-
=0.95(三重峰,12H):P-O-CHCHCHCH
实例24
2-(5-苯基-1,3-二氧戊环基-2-甲基)-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯
按照Bedoukian叙述的方法(Journal of American Chemical Society,Vol.66,P.651,1944),2-溴甲基-5-苯基-1,3-二噁烷由乙酸1,2-二溴乙酯(由乙酸乙烯酯与溴在四氯化碳中反应而制得)与2-苯基-1,3-丙二醇(由苯基丙二酸二乙酯用氢化铝锂还原而制得)进行反应而合成。
2-溴甲基-5-苯基-1,3-二噁烷与丙二酸二乙酯缩合,生成相应取代的丙二酸酯,再按实例23叙述的方法,用氢化铝锂(在乙醚中)还原成2-(5-苯基-1,3-二噁烷基-2-甲基)-1,3-丙二醇。用通常的甲苯磺酰氯/吡啶方法进行甲苯磺酰化反应。
4.5克(80毫摩尔)2-(5-苯基-1,3-二噁烷基-2-甲基)-1,3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在20毫升二噁烷中的溶液与20毫摩尔亚磷酸二乙酯钠在20毫升四氢呋喃中的溶液混合,在室温反应15小时。经球状管蒸馏后,用柱层析法纯化(二氧化硅作吸附剂,氯仿∶甲醇=95∶5作洗脱剂),得2.0克(产率为50%)2-(50-苯基-1,3-二噁烷基-2-甲基)-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯。
IR:2980cm-1:脂肪族C-H
1240:P=O
1165:P-O-Et
1040:P-O-C
790:芳香族C-H
我们用常规的药理学筛选程序,测试了上述1,3-二膦酸酯类化合物。意外地发现,这类化合物具有明显的心血管作用。
用复筛方案,研究了一系列1,3-二膦酸酯类化合物,测定了这些化合物的下列活性:
对[3H]-尼群地平(Nitrendipine)与脑组织膜结合的调控作用。
对氯化钾引起大白鼠气管收缩的抑制作用。
对离体心房速率的影响。
对大白鼠的降压作用。
上述研究结果(详述于本专利申请中)证明,1.3-二膦酸酯类化合物实际上是“钙拮抗剂”,通过影响收缩细胞的兴奋性而产生很强的药理活性。此类化合物可改变真核细胞(eukaryotic)膜上钙离子慢通道的活性。对于这种通道的功能障碍或者合并此类通道功能障碍的若干疾病,如心脏病、高血压、心绞痛、心律失常、气喘病和胃肠道蠕动功能亢进等的治疗,此类化合物是有用的。
具有钙拮抗活性的1,3-二膦酸酯类化合物的代表性结构式(Ⅰ),在化学上与迄今已知的下列四类钙拮抗剂都不相同:
二氢吡啶类:硝苯啶(Nifedipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)等。
Benzothiazepine:地尔硫草(Diltiazem)、KB-944(Fostedil)。
导搏定类(Verapamil-type):Gallopamil,异搏定(Verapamil)、Anipamil,Tiapamil等。
苯基烷基胺:心可定(Prenylamine)、芬地林(Fendiline)。
就我们所知,抑制钙离子慢通道而产生钙拮抗作用的化合物,1,3-二膦酸酯类是首次报道的化合物。
Ⅰ.1,3-二膦酸酯类的可能用处
本发明揭示,具有结构式Ⅰ的1,3-二膦酸酯类化合物,是钙通道的特异性调控剂(抑制剂和兴备剂),它可调控钙通道中[3H]-尼群地平的结合部位。这种新一类钙拮抗剂的调控作用,包括了迄今所知的化学上无关的两类药物(兴备剂-地尔硫
或者抑制剂-异搏定的作用。体内和体外的生物学和药理学试验证明,1,3-二膦酸酯类化合物是钙通道拮抗剂,因此,在下列疾病的治疗上可能是有用的:
心绞痛:血管痉挛,体息时不稳定和长期稳定看,
室上性心动过速,
室性快速性心律失常,
心房扑动和纤颤,
高血压,
脑机能不全和血管痉挛,
肺性高血压,
气喘,
早产,
原发性痛经,子宫机能亢进,
心肌缺血和衰竭,
心脏病的预防(Cardiac preservation),
肠痉挛,
外周血管疾病,
食道运动障碍,弛缓不能(achalasia),
由于储存在颗粒内的物质释放和经钙依赖过程的分泌而导致细胞产物的过程分泌。
血小板过度聚集。
最近发现,许多药理作用如抗组织胺作用,安定镇痛(neuroleptic),抗精神分裂作用和抗胆碱能作用等,都与钙通道抑制作用及调控[3H]-尼群地平的结合部位有关(见Murphy等,Proc.Nat.Acad.Sci.80,860,1983)。因为多数钙离子拮抗剂是两性(amphiphilic)化合物,可同其它膜结合蛋白相反应,显示出局麻作用和抑制各种结合在膜上的酶,如Na+′K+ATP酶、ACAT、腺甘酸环化酶及磷酯酶等。具有结构式(Ⅰ)的1,3-二膦酸酯类化合物也会显示这些活性。
Ⅱ.钙拮抗剂的作用机制和本申请中所用筛选方案的理论基础
一般认为,细胞内游离Ca++浓度的变动,影响着好几种生理过程,如肌肉收缩和分泌功能(Kretsinger,R.H.Adv.Cycl.Nuc.Res.11,1-26,1979)。在原生质膜和细胞器内,有钙离子特异的进出口通道和螯合作用过程。这些过程,在兴奋期间使Ca++浓度提高,在静息状态时,又可使细胞内的Ca++恢复并维持在较低的水平。
理论上,在细胞收缩期间,Ca++流动可以由细胞内和细胞外两边开始,其程度取决于好几种因素。Fleckentein发现了第一类能降低Ca++对细胞功能(如肌肉收缩)影响的药物,定名为钙拮抗剂(Fleckenstein,A,Pfluegers Arch.307,R25,1969)。这类药物的典型例子是硝苯啶、异搏定和地尔硫
,作用的特异性强,都是抑制动作电位中Ca++的缓慢内流相。
a)Ca++通道抑制剂对心电的影响
心率是由起搏细胞激发和控制,具有Ca++依赖性,故起搏细胞对钙阻滞剂很敏感。Ca++对这些细胞的作用是:
部分地参与产生起搏电位
影响电位的传导
部分地影响峰电位和超射相
稳定心膜和抑制浦肯野氏(Purkinje)纤维的起搏电位
所有对钙通道有抑制作用的药物,在离体心房标本上,均显示出很强的负性变力作用和负性变时作用(降低心率)。申请人用离体大白鼠心房作为筛选模型,研究了1,3-二膦酸酯类化合物的变时作用。
b)钙通道抑制对平滑肌细胞的影响
钙离子阻滞药物对可收缩组织的功能所产生的影响,在血管平滑肌和内脏器官平滑肌(支气管、肠、子宫和尿道)上,作用最强。对血管平滑肌,钙通道阻断后的血液动力学结果是血管扩张,对某些患者可引起低血压。钙阻滞剂对小动脉血管平滑肌的作用最明显,对冠状动脉可产生明显的扩张作用。
用适当的试验方法,可定量测定1,3-二膦酸酯类化合物对平滑肌细胞收缩的抑制作用及其降压作用。
c)钙通道抑制剂与膜受体的结合
好些作者最近证明,用[3H]-尼群地平可标记出钙通道的受体位置(Gould,R.J.等proc.Nat.Acad.Sci.79,3656,1982;Bellemann,P.等proc.Nat.Acad.Sci.80,2356,1983)。这些作者和Murphy K.M.M.等(Proc.Nat.Acad.Sic.80,860,1983)证明,用[3H]-尼群地平与其受体部位结合的调控作用,可预测若干化合物的钙拮抗活性。
[3H]-尼群地平与钙通道中药物受体的结合,毫无例外地受到各类钙通道拮抗剂的调控。异搏定、D-600、Tiapamil、利多氟嗪(Lidoflazine)、氟桂嗪(Flunarizine)、桂利嗪(Cinnarizine)和心可定等全部可降低[3H]-尼群地平结合的亲合力。相反,地尔硫
却增强[3H]-尼群地平的结合。
申请人用这种放射性受体试验证明,1,3-二膦酸酯类化合物是[H]-尼群地平结合的调控剂,这种新的钙拮抗剂的试验方法,优点是重复性好,特异性强。
A.1,3-二膦酸酯类化合物对[3H]-尼群地平与脑组织膜结合的调控作用。
a)材料
[3H]-尼群地平(70Ci/mmol,1Ci=3.7~1010Bq)、氟桂嗪、乳酸心可定(Prenylamine Lactate)、硝苯啶、TMB-8和异搏定均为市售商品,盐酸地尔硫
由Goedecke A.G.赠送。
不溶于水的化合物,用无水乙醇溶解,配制成10mM或2.5mM的母液,使用时用50mM的Tris-盐酸缓冲液(PH7.4,含150mM氯化钠和1mM氯化钙)作适当稀释,试验液的乙醇浓度不超过0.1%。
放射性配基和各种试剂的纯度,用薄层层析法在硅胶板上检测。
b)方法
所用的方法是由Bellemann等(Proc.Nat.Acad.Sic.80,2356,1983),和Gould等(Proc.Nat.Acad.Sic.79,3656,1982)的方法改良而成。
成年雄性的Wistar大白鼠,体重250~300克,断头处死前用二氧化碳麻醉,取出脑组织,浸入0.32M的冰冷蔗糖溶液中,用新鲜溶液洗2~3次,将大脑皮质捣碎,于匀浆器中用10倍量的冰冷蔗糖溶液制成匀浆,然后离心(4℃,1000×g)15分钟。将所得悬浮液用90000×g再离心30分钟后,用冰冷的50mM Tris-盐酸(PH7.4)液20毫升,将沉淀物(pellet)清洗两次,最后的沉淀物(Pellet)再悬浮于50mM的Tris-盐酸缓冲液中(PH7.4,含150mM氯化钠和1mM氯化钙),使之成为4毫克/毫升蛋白浓度的溶液。
使用前,膜悬浮液一直保持在冰浴中。结合试验在弱光下进行,防止二氢吡啶破坏。用2毫升50mM Tris-盐酸缓冲液(PH7.4,内含150mM氯化钠,1mM氯化钙)孵育膜蛋白(400微克/管),其中含预定浓度的放射性配基和试验化合物或已知的钙拮抗剂。
间隔一定的时间后,用WhatmanGF/B玻璃纤维滤器(直径2.4厘米)在微孔过滤器上迅速过滤而终止反应。用2毫升冰冷的50mM tris-盐酸(PH7.4)漂洗测试管,再用相同的缓冲2×5毫升,进一步清洗沉淀物。滤出物在加热灯下干燥,用10毫升闪烁合剂(Toluene/Triton X-100,2/1,含4克Omnifluor/升)提取,然后进行氚沉淀,计数效率48%。
在测定液中含有1.0μM未标记的硝苯啶时,测定出非特异性的结合量,由总的结合量中减去非特异性的结合量,从而得出特异性的结合量。用双份或三份同时进行沉淀。
试验资料用[3H]-尼群地平的特异性结合量占对照值的百分数表示。
在[3H]-尼群地平的结合试验中,用下面的标准来评价化合物的活性:
1)在化合物最终浓度为1.0μM时,所结合的[3H]-尼群地平是低于对照值(无化合物存在时的测定值)的95%或高于对照值的105%。
2)化合物最终浓度为1.0μM时,[3H]-尼群地平的特异性结合量被化合物浓度为1.0μM时的结合量除,所得的值是小于0.9或大于1.1,当所得的值不是1.0时,这个比例值可表示在试验浓度的范围内该化合物的剂量-反应关系。
注:在有些试验中,用市售的新型的特异性二氢吡啶(Dihydropyridine)[3H]-PN200110,代替[3H]-尼群地平,所得结果与用[3H]-尼群地平的相似。
c)结果
用1μM已知钙拮抗剂作为参考标准,测定了[3H]-尼群地平的特异性结合量,得到的结果如下(用结合[3H]-尼群地平的百分数表示):TMB-8(95%),氟桂嗪(55%),心可定(57%),异搏定(44%)和硝苯啶(0%)。
由表1a可清楚的看出,在所测试的1,3-二膦酸酯类化合物中,有些是[3H]-尼群地平结合的强抑制剂(化合物38、79、66、88、68、113、117、83、73、75),有些则是激活剂(化合物55和56)。用特异性更强的二氢吡啶[3H]-PN200 110时(表16),将化合物79作为内部标准,所得结果相似,发现了好几种化合物的强度类似硝苯啶,如化合物90、93、92、89和106。同时揭示,许多1,3-二膦酸酯类化合物的活性比上述用作参考的钙拮抗剂更强。
上述结果是1,3-二膦酸酯类化合物同钙通道或其调控部位相作用的直接证明。就我们所知,对[3H]-尼群地平的结合显示出双相调控的化合物,这是第一次发现。目前,抑制和促进[3H]尼群地平结合的是化学结构完全不同的化合物(异搏定和地尔硫
)。
B.1,3-二膦酸酯类化合物对氯化钾气管收缩效应的抑制作用。
a)组织标本
本研究所用的大白鼠是自发性高血压的雄性大白鼠(SHR),Okamoto-Aoki株。体重300~400克。戊巴比妥(40毫升/公斤)麻醉后,放血处死,迅速取出全部气管,放入Krebs-Ringer溶液中,去掉脂肪和结缔组织,按螺旋形制作气管条(4毫米×40毫米),立即悬于50毫升Krebs-Ringer溶液中,通以混合气体(95%的氧和5%二氧化碳),浴液温度保持在37±1℃,经Nghiem改良的Krebs-Ringer溶液的成份(mM)如下:Nacl,(118.0);Kcl,(4.7);CaCl2,(2.5);MgCl2,(1.18);NaHCO3,(12.5);KH2PO4,(1.18);葡萄糖,(5.5)用双蒸水(PH7.4)配制。每根气管条,在1.5~2克的张力条件下平衡1~2小时,每30分钟换一次浴液。用张力一位移换能器(Ugo-Basile)测定气管的收缩和松弛反应,用多导生理仪(Beckinan)记录。
b)1,3-二膦酸酯类化合物的松弛作用
平衡后,将氯化钾加入浴液,其最终浓度为65mM,在此浓度作用下,气管可产生最大的收缩,30分钟内可达收缩峰值。达到收缩峰值后30分钟加入药物(最终浓度为1.0μM),药物容量不超过100微升。加进药物后40分钟,再记录气管的收缩情况。把初始时氯化钾引起的收缩当作最大的氯化钾效应(100%),实验结果用最大收缩百分数来表示。用硝苯啶、心可定、氟桂嗪和地尔硫
作为参考标准。
c)化合物和药物
全部1,3-二膦酸酯类化合物和药物均用生理盐水溶解(0.9%氯化钠)。水不溶者用2%乙醇溶解。所用乙醇的最终浓度不影响试验结果。
d)统计分析
实验结果用平均数±SEM表示,用t测验进行统计分析。能使氯化钾的最大收缩效应(100%)至少降低到95%的化合物,方可认为是具有活性的化合物。
e)结果
本试验揭示,化合物25、37、55、73、40、74、75、79、83、38、87、88、117等具有很强的药理活性。这些结果证明,1,3-二膦酸酯类化合物有可能作为平滑肌松弛药,例如用于气喘病的治疗。
C.1,3-二膦酸酯类化合物对大白鼠离体心房速率的影响。
a)方法
大白鼠,雄性(Okamoto-Aoki株),是自发高血压大白鼠,用戊巴比妥麻醉(Nembutal Abbott 60毫克/公斤,i.P.)后迅速提出心脏,分离出两心房,并立刻放入50毫升Krebs-Ringer浴液中,浴液的成分如下(mM):NaCl,(120.0);KCl,(5.63);CaCl,(2.0);MgCl,(2.10);
中通以混合气体(95%氧,5%二氧化碳),温度保持在37±1℃。将心房与光学性的位移换能器(IITC,USA)相连。静止张力为1克,以便测定心房速率。标本平衡40分钟后,开始测定每个被试化合物(0.5~5微摩尔/升)的累积剂量反应曲线。在每种浓度下,通常30~40分钟内便可获得最大的作用。
b)化合物
1,3-二膦酸酯类化合物的母液用0.9%盐水配制,不溶于水的化合物用50%的乙醇配制,乙醇的最终浓度对房率未见可测定的影响。当在5.0×10-6M浓度试验时,若房率降低数大于5%,则可认为是有意义的变化。
c)结果
全部资料用初始房率降低的百分数来表示(平均值±SEM)。试验揭示,所有化合物均具有很强的负性变时作用(表3)。本试验结果表明1,3-二膦酸酯类化合物在心脏病和心律失常中的潜在用途。
D.1,3-二膦酸酯类化合物对大白鼠的降压作用。
*静脉给药的降压作用
a)方法
雄性Wisterd大白鼠,戊巴比妥(Nembutal,60毫克/公斤,i.P.)麻醉,肝素化(5毫克/公斤,i.P.)。气管切开后作右颈脉插管(Catheter PE50);用压力换能器(Statham P23db)测量血压,记录在多导生理仪(Beckman)上。
b)化合物和药物
动物接受试验化合物的剂量是0.5和1.5毫克/公斤。试验化合物溶解在0.9%盐水中,颈静脉注射的容量不到100微升。明显不溶于水的化合物,用2%的吐温-80(Tween-80)做成混悬液。单独注射溶媒未见可测定的降压作用。
c)结果
用初始平均血压降低的百分数表示试验结果(平均数±SER)。所测试的全部1,3-二膦酸酯类化合物,都显示出明确的急性降压作用,尤其是化合物73、74和82,其降压作用优于经典的降压药物和用作参考的钙拮抗剂(表4)。
*高血压大白鼠的口服降压作用
因为钙拮抗剂是降压药物,所以用自发性高血压的大白鼠(SHR)作为另一种动物模型,研究1,3-二膦酸酯类化合物的口服降压作用。将所试验的化合物用口服途径给以清醒的SHR大白鼠,用尾套(tail cuff)法监视血压。所治疗的全部大白鼠均产生了明显而持久的降压作用用。表5是给药后2小时的测量结果。这些研究揭示,口服1,3-二膦酸酯类化合物对治疗临床高血压患者的潜在用处。79、90、93、92、89、和91等化合物的降压作用,如同用作参考的市售钙拮抗剂那样明显,这些钙拮抗剂都是临床上已被批准使用的抗高血压药物。
可应用的剂型
1,3-二膦酸酯类化合物的剂型,最好用胶囊、片剂或颗粒剂。将有效成份同药物载体以及药物制剂中用的各种成份相混合,即可做成上述各种剂型。
药物载体这个术语,是指固体或液体充填剂、稀释剂或胶囊的外膜物质。能起药物载体作用的物质有:糖类如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉类如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素;做成粉状的西黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石粉;硬脂酸;硬脂酸镁;硫酸钙;植物油如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油及可可油;多元醇类,如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;琼脂;藻酸;无热原水;等张盐水和磷酸盐缓冲液以及药物制剂中用的其它适合的非毒性物质。也可用少量潮湿剂(Wetting agents)和润滑剂(如十二烷基硫酸钠)以及着色剂、香料和防腐剂等。用一般的常规技术便可做成片剂。
用在膦酸酯类化合物中的药物载体,要根据实际应用的剂量大小来选择浓度的配比关系。药物载体的含量可占总成份重量的0.1%~99%。
实例1:做明胶胶囊的配方
成份 毫克/胶囊
化合物 300
明胶 100
甘油 50
山梨酸钾 0.5
实例2:1,3-二膦酸酯类固体结晶化合物的片剂配方
成份 毫克/片
化合物102 100
羟基丙基
甲基纤维素 50
硬脂酸镁 3
如欲直接吸入治疗,每日可接受含0.1~10毫克/公斤1,3-二膦酸酯类化合物的气溶胶。
对于特殊疾病状态的治疗,只要1,3-二膦酸酯类化合物的含量是在药剂上允许的范围内,可制成溶液、混悬液、乳剂,通过皮内、肌肉、静脉或腹腔注射途径给予病人。
1,3-二膦酸酯类化合物用直肠途径给予病人时,可将有效成份与通常的凝胶基质如甘油,“Imhausen”等混合,做成栓剂使用。
Claims (30)
1、制备下式的1,3-二膦酸酯类衍生物的方法
式中R1和R2可以相同或不同,R1和R2为氢原子,金属离子如钠、钾、镁、铵离子,取代的铵基,1~8个碳原子的烷基,2~8个碳原子的链烯基或炔基或环戊基,环戊基甲基,环己基,环己基甲基,苯基,苄基,
CH2CH2OCH3,CH2CH2OCH2CH3,CH2CH2OH,CH2CH2NMe2,A可从下列基团中选择,(见下页)
此处b为3~16的整数,m为0或1,n为0~8的整数,k为0~4的整数,t为1~4的整数,X、Y和Z可以相同或不同,X、Y和Z为原子或基团,如H、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、NO2、CN、CH3、C2H5、CH2=CH-CH2、正-C3H7、异-C3H7、正-C4H9、异-C4H9、叔-C4H9、OH、CH2OH、-O-CH2-O-、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SCH3、NH2、NMe2、NEt2、(CH2)t-NMe2、(CH2)t-NEt2,这里t的定义同上,式Ⅰ所示1,3-二膦酸酯类的制备方法为:使具有式Ⅴ的1,3-二溴化物
(Ⅴ,Z=Br)或具有式Ⅴ的1,3-二醇的二甲苯磺酸酯
(Ⅴ,Z=OTs)与一般式为HP(O)(OR1)(OR2)的过量亚磷酸二
烃基酯碱金属盐,在对质子有惰性的溶剂中,或在对质子有惰性的溶剂混合物中,于65~110℃进行反应而制得,或者与一般式为P(OR1)(OR1)2的过量亚磷酸三烃基酯,于110~200℃进行反应而制得。
2、按照权利要求1的制备方法,此处亚磷酸二烃基酯碱金属盐用上述亚磷酸二烃基酯和一碱金属原子,如锂、钠、钾或从诸如一氢化锂、氢化钠、氢化钾或氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾得到的强碱,进行反应而制得。
3、按照权利要求1的制备方法,式Ⅴ化合物和亚磷酸二烃基酯碱金属盐进行反应,所用的溶剂为烃(如己烷、庚烷、苯、甲苯)或者为醚(如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷)或为上述溶剂中任意两个溶剂的混合物,反应温度为65~110℃。
4、制备权利要求1所述式(Ⅰ)的1,3-二膦酸类化合物(此处R1=R2=H)的方法,是用浓盐酸在回流温度下水解1,3-二膦酸四乙基酯(I,R1=R2=C2H5)而制得,或者用溴代三甲基硅烷,接着再用水来处理。
5、制备权利要求1所述式(Ⅰ)的1,3-二膦酸四甲基酯(此处R1=R2=CH3)的方法,是使权利要求4所述的1,3-二膦酸类化合物和原甲酸三甲酯于回流温度下反应。
6、制备权利要求1所述式(Ⅰ)的1,3-二膦酸四-(2-二甲基氨乙基)酯(此处R1=R2=CH2CH2NMe2),是使2-(二甲基氨基乙醇)和1,3-二膦酰四氯反应而制得,1,3-二膦酰四氯可以按照权利要求4所述,通过1,3-二膦酸四乙基酯和溴代三甲基硅烷反应,接着用五氯化磷处理而制得。
7、制备式(Ⅰ)的1,3-二膦酸双(烷基,氢)酯(此处R1=烷基,R2=氢原子),的方法,是使1,3-二膦酸四烷基酯(Ⅰ,R1=R2二烷基)和碱溶液于回流温度下反应而制得,或以丙酮为溶剂,和碘化钠于回流温度下反应而制得。
8、制备式(Ⅰ)的1,3-二膦酸四烷基混合酯类(此处R1≠R2)的方法,是通过1,3-二膦酸双(烷基,氢)酯类和重氮烷烃或者和具有适当烷基的原甲酸三烷基酯反应而制得。
9、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯氧乙基)-1,3-亚丙基膦酸。
10、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯氧乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四甲酯。
11、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯氧乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯。
12、按照权利要求1的方法制备2-(1-萘基甲基)-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯。
13、按照权利要求1的方法制备2-(4-双-苯基甲基)-1,3-亚丙基二膦酸四乙酯。
14、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯氧乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丙酯。
15、按照权利要求1的方法制备2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四异丙酯。
16、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯氧乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四异丙酯。
17、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯基乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
18、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
19、按照权利要求1的方法制备2-(2-苯氧乙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
20、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯氧丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
21、按照权利要求1的方法制备2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
22、按照权利要求1的方法制备2-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
23、按照权利要求1的方法制备2-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1,3-亚丙基二膦酸四丁酯。
24、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四异丁酯。
25、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四戊酯。
26、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸四己酯。
27、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(乙基,戊基)酯。
28、按照权利要求1的方法制备2-(3-苯基丙基)-1,3-亚丙基二膦酸双(丁基,乙基)酯。
29、按照权利要求1的方法制备2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸双(甲基,氢)酯。
30、按照权利要求1的方法制备2-苄基-1,3-亚丙基二膦酸四[2-(N,N-二甲氨基)乙基]酯。
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