CN218412341U - 小分子药物检测装置 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开了一种小分子药物检测装置，包括用于盛装电解液的器皿，所述器皿被绝缘膜分割为两部分，其一为顺式隔室，其二为反式隔室；还包括镶嵌于所述绝缘膜上的纳米孔，所述纳米孔将所述顺式隔室和所述反式隔室连通；还包括为所述电解液施加电压的放电装置，所述放电装置的负极设于所述顺式隔室内，而正极设于所述反式隔室内；还包括用于记录纳米孔电信号的记录装置；还包括体液供给单元，所述体液供给单元包括供液通道，所述供液通道包括输入口和输出口，所述输入口用于接收体液流入所述供液通道，所述输出口用于将所述体液从所述供液通道中排出，所述供液通道由半透膜材料制成。

Description

小分子药物检测装置

优先权申请

本申请要求2021年08月30日提交的中国发明专利申请【CN2021110042496】、名称为“基于PaMscS的用于小分子药物检测和全血检测的生物纳米孔系统”的优先权，该优先权发明专利申请以引用方式全文并入。

技术领域

本实用新型涉及药物浓度监测领域，具体涉及一种对体液中的小分子药物浓度进行监测的装置。

背景技术

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，简称TDM)是指在临床药物治疗过程中，利用现代化检测手段对定时采集的患者的血液、尿液、唾液等体液中的药物或其代谢产物的浓度定量分析，从而达到有效且安全治疗的目的。由此可见，TDM在合理且有效地使用药物以提高疗效和降低药物毒副反应方面起着重要作用。

在临床实践中，目前用于治疗药物监测(主要为血液药物浓度监测)的方法主要是HPLC、LS/MS2和ELISA等。然而，现有的这些血液监测设备往往需要相对高的成本和复杂的操作，严重限制了TDM的普及。由于缺乏适当的方法和设备，一些医学治疗往往依赖于医生的个人临床经验，而不是基于准确的治疗药物监测结果，这增加了医疗过失的发生率。目前可以实现对体液中药物浓度精确测量的方法，主要依靠化学反应、适配体或抗体，虽然具有较高的特异性，但药物检测范围受限。另外，目前临床应用的TDM大多是离散的，不能准确地显示药物代谢的连续过程。然而，连续的药物监测方法在临床上却有迫切的需求。

实用新型内容

有鉴于此，本实用新型提供一种小分子药物检测装置，通过物理方式对生物的体液中的小分子药物浓度进行监测。

为解决以上技术问题，本实用新型的技术方案为采用小分子药物检测装置，包括用于盛装电解液的器皿，所述器皿被所述绝缘膜分割为两部分，其一为顺式隔室，其二为反式隔室；还包括镶嵌于所述绝缘膜上的纳米孔，所述纳米孔将所述顺式隔室和所述反式隔室连通；还包括为所述电解液施加电压的放电装置，所述放电装置的负极设于所述顺式隔室内，而正极设于所述反式隔室内；还包括用于记录纳米孔电信号的记录装置；还包括体液供给单元，所述体液供给单元包括供液通道，所述供液通道包括输入口和输出口，所述输入口用于接收体液流入所述供液通道，所述输出口用于将所述体液从所述供液通道中排出，所述供液通道由半透膜材料制成。小分子物质(例如小分子药物)可以通过半透膜，而生物大分子物质(例如细胞、蛋白质)不能自由通过半透膜。

本实用新型的原理在于，体液中的小分子药物在顺式隔室内的电解液中受到电势差等驱动力的驱动，穿过纳米孔并逐个进入反式隔室。每个小分子药物在穿过纳米孔时均会产生一个电信号，通过记录电信号，可以表征小分子药物(例如类型、数量、浓度)，进而对小分子药物进行监测。

在一个实施例中，所述输入口和所述输出口分别连接输入导管和输出导管，所述输入导管和所述输出导管分别与受试者的血管连接，其中血液通过所述输入导管从所述受试者的血管流入所述输入口，再通过所述输出口流入所述输出导管以排出到所述受试者的血管。

在一个实施例中，所述输入导管的末端连接有三通，所述三通的其余两端中的一端与留置针连接，另一端连接加注防止血液凝固药物的导管；所述输出导管的末端连接有留置针。这使得来自受试者的体液循环系统中的血液在检测后可以重新进入体液循环系统，从而对体液循环系统中的小分子药物进行连续性的检测。

在一个实施例中，所述输入口和所述输出口分别连接输入导管和输出导管，所述输入导管与尿液采集机构连接，所述输出导管与尿液排出机构连接，其中尿液通过所述输入导管从所述尿液采集机构流入所述输入口，再通过所述输出口排出到所述尿液排出机构。

在一个实施例中，所述供液通道为管道。

在一个实施例中，所述供液通道为U型管。

在一个实施例中，所述体液供给单元还包括用于盛装体液的容器。

在一个实施例中，所述输入导管设置有阀门，以控制体液流量。

在一个实施例中，所述纳米孔为MscS蛋白质纳米孔。

在一个实施例中，所述绝缘膜包括磷脂膜和/或高分子膜。

在一个实施例中，所述供液通道由透析膜制成。

本实用新型的有益之处在于：具有上述结构的小分子药物检测装置，具有对生物的体液中的小分子药物实现直接、精确、实时监测(单分子水平)等特点。本实用新型可以与透析装置、导尿装置等装置联用，以进一步实现对体液中小分子药物浓度的实时、连续监测，无需对分析物(例如小分子药物)进行标记或修饰、无需对体液的额外采集、也无需对体液进行物理或化学处理。本实用新型具有较强的抗干扰能力，且抗干扰能力还可以通过控制半透膜的截留分子量(分子量大于半透膜截留分子量的小分子物质以及大分子物质均无法通过半透膜)进一步提高。本实用新型所需的样本量少，能够准确反映药物代谢的连续过程，应用场景较广，例如本实用新型对血液回输的质量和体积影响较小，适用于透析患者；本实用新型还适用于尿液排出量少的患者。

另一方面，本实用新型结构简单、整体尺寸较小、方便携带，除了可以应用至临床的治疗药物监测外，还适合部分难以去医院透析的患者或插入集尿袋的患者随身携带，从而实现对自身体液药物浓度的实时、连续监测。本实用新型提供的小分子药物检测装置，便于患者及其家属对体液药物浓度的实时记录和监控，而无需频繁进入医院；获得的数据也可以为医生对疗效和/或给药方案的确认提供可靠的参考和数据支撑。本实用新型提供的小分子药物检测装置还适用于居家治疗的患者，例如患者的身体状况不便于外出、患者所处地区的医疗资源较差或被较长时间封控时。

附图说明

为了更清楚地说明本实用新型实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图是本实用新型的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1为本实用新型的结构示意图。

图中标记：1器皿、2绝缘膜、3纳米孔、4记录装置、5放电装置、6供液通道(检测管)、7透析膜、8输入导管、9输出导管、10留置针、11留置针、12三通、13阀门、22输入口、24输出口、101顺式隔室、102反式隔室。

具体实施方式

为使本实用新型实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本实用新型实施例中的附图，对本实用新型实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本实用新型一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本实用新型中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本实用新型保护的范围。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者装置所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者装置中还存在另外的相同要素。

如在本说明书中使用的，术语“大约”，典型地表示为所述值的+/-5％，更典型的是所述值的+/-4％，更典型的是所述值的+/-3％，更典型的是所述值的+/-2％，甚至更典型的是所述值的+/-1％，甚至更典型的是所述值的+/-0.5％。

在本说明书中，某些实施方式可能以一种处于某个范围的格式公开。应该理解，这种“处于某个范围”的描述仅仅是为了方便和简洁，且不应该被解释为对所公开范围的僵化限制。因此，范围的描述应该被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在此范围内的独立数字值。例如，范围

的描述应该被看作已经具体地公开了子范围如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及此范围内的单独数字，例如1，2，3，4，5和6。无论该范围的广度如何，均适用以上规则。

如图1所示，本实用新型包括用于盛装电解液的器皿1，所述器皿1被绝缘膜2分割为两部分，其一为顺式隔室101，其二为反式隔室102；还包括镶嵌于所述绝缘膜2上的纳米孔3，所述纳米孔3将所述顺式隔室101和所述反式隔室102连通；还包括为所述电解液施加电压的放电装置5，所述放电装置5的负极设于所述顺式隔室101内，而正极设于所述反式隔室102内；还包括用于记录纳米孔3电信号的记录装置4；还包括体液供给单元，所述体液供给单元包括供液通道6，所述供液通道6包括输入口22和输出口24，所述输入口22用于接收体液流入所述供液通道6，所述输出口24用于将所述体液从所述供液通道6中排出，所述供液通道6由半透膜材料制成。

生物纳米孔技术通常以天然成孔蛋白为基础，成孔蛋白的通道可供待测物分子穿过。由于待测物分子穿过纳米孔通道时会产生特异性的电流变化，仪器通过识别电信号的变化，就可以记录通过纳米孔的待测物分子的类别、数量、浓度等。在本实用新型中，待测物分子可以为小分子药物。换句话说，本实用新型的纳米孔应具备检测小分子药物的能力。

本实施例中，纳米孔3为小电导机械力敏感性通道(Mechanosensitive channelof small conductance,MscS)，优选的是PaMscS(铜绿假单胞菌的小电导机械力敏感性通道)或其变体。所述纳米孔可以通过电压驱动或者自主膜融合的方式嵌入绝缘膜中。

绝缘膜2用于将器皿1分割成独立的两部分，并便于施加电压。在电势差等驱动力下，电解液中的待测物分子从顺式隔室101通过纳米孔3进入反式隔室102内，从而根据待测物分子通过纳米孔3时产生的电信号，记录出待测物分子的类别、数量、浓度等信息。所述绝缘膜2可以包括磷脂膜和/或高分子膜。示例性的磷脂膜包括DPHPC、DOPC、E.colilipid，示例性的高分子膜包括三嵌段共聚物高分子膜。

记录装置4可以为电极，利用电极接收电信号变化并将其记录。

顺式隔室101和反式隔室102中的电解液可以相同或不同，所述电解液可为碱金属卤化物水溶液，具体为氯化钠(NaCl)、氯化锂(LiCl)、氯化铯(CsCl)、氯化钾(KCl)、溴化钠(NaBr)。顺式隔室101和反式隔室102中的电解液的浓度可以是不同的，换句话说，电导液的浓度可以存在差值，进而使得所述绝缘膜两侧的渗透压存在差值。电解液还可以包括缓冲液，例如HEPES。电解液浓度范围可以是30mM-3M。

本实用新型可以用于检测生物的体液中的小分子药物，所述体液包括尿液、血液、血清、血浆、淋巴液、囊肿液、胸膜液、腹水液、腹膜液、羊水、附睾液、脑脊液、支气管肺泡灌洗液、母乳、泪液、唾液、痰中的一种或多种，优选的是血液和尿液。

由于不同的患者，特别是危重患者体内的药物代谢率有很大的差异，因此，需要对其体液中的药物浓度进行连续监测，尤其是长时间的连续监测。基于此，还设置了体液供给单元，所述体液供给单元包括供液通道6，所述供液通道由半透膜材料制成，优选为透析膜。所述供液通道6可以设置在顺式隔室101内。半透膜是一种允许某些分子或溶质通过而不允许其他物质通过的薄膜。一般来说，半透膜只允许离子和小分子物质通过，而生物大分子物质不能自由通过半透膜。因此，流入供液通道的体液中小分子物质(例如小分子药物)可以通过供液通道的半透膜进入顺式隔室101中，以供纳米孔3检测。还可以通过控制半透膜的截留分子量的大小，来进一步控制进入顺式隔室101的小分子物质的种类，以排除其他干扰检测的物质。

在一个实施例中，所述供液通道6的所述输入口22和所述输出口24分别连接输入导管8和输出导管9。优选地，所述输入导管8上设置有阀门13，以控制体液流量。

在一个具体实施例中，所述输入导管8和所述输出导管9分别与受试者的血管连接，其中血液通过所述输入导管8从所述受试者的血管流入所述输入口22，再通过所述输出口24流入所述输出导管9以排出到所述受试者的血管。这样便于形成稳定的循环和对血液中的小分子药物浓度的连续监测。具体地，被放置在所述顺式隔室101中的检测管6的两端分别通过所述输出导管9和所述输入导管8与受试者的静脉血管连接，所述输入导管8的末端连接有三通12，所述三通12其余两端中一端与留置针10连接，另一端连接加注防止血液凝固药物的导管；所述输出导管9的末端连接有留置针11。本实用新型提供的装置中的空气被血流排出后，可以形成一个稳定的循环。所述放电装置5施加电压，通过透析膜7透析出来的小分子药物在电势差的作用下从所述纳米孔3中穿过，其穿过时产生的电信号被所述记录装置4所捕捉，从而通过电信号的变化来表征所述小分子药物(例如类型、数量、浓度)。

本实用新型的体液供给单元还可以与透析器连接，以监测受试者透析前和/或透析后的血液中的小分子药物浓度。

在一个实施例中，所述供液通道6可设置为管道的形式。作为优选，所述管道为U型管。进一步地，由于本实用新型的纳米孔3所需样本量小，因此所述体液供给单元还可以包括用于盛装体液的容器，以起到缓冲等作用。

这样，所述纳米孔3可以连续监测受试者血液中的药物浓度，并因为所需样本量小，有效降低受试者的血液损失和抽血次数，且不影响回输至血管中的血液的质量。同时，由于半透膜的存在，在一定程度上避免了血液中的蛋白质等大分子物质(以及分子量大于所述半透膜截留分子量的小分子物质)对检测结果的影响。还可以选用通道尺寸较小或特异性较强(即只检测某一类型或某些类型的小分子药物)的纳米孔，以提高检测结果的精确性。

在另一个具体实施例中，所述输入导管8与尿液采集机构连接，所述输出导管9与尿液排出机构连接，其中尿液通过所述输入导管8从所述尿液采集机构流入所述输入口22，再通过所述输出口24排出到所述尿液排出机构。这样便于对尿液中的小分子药物浓度的连续监测。具体地，被放置在所述顺式隔室101中的检测管6的两端，一端通过所述输入导管8与尿液采集机构连接，另一端通过所述输出导管9与尿液排出机构连接，尿液采集机构的另一端可以通过导尿管与受试者的尿道连接。所述放电装置5施加电压，通过透析膜7透析出来的小分子药物在电势差的作用下从所述纳米孔3中穿过，其穿过时产生的电信号被记录装置4所捕捉，从而通过电信号的变化来表征所述小分子药物(例如类型、数量、浓度)。

这样，所述纳米孔3可以连续监测受试者尿液中的药物浓度，由于半透膜的存在，在一定程度上避免了尿液中的蛋白质等大分子物质(以及分子量大于所述半透膜截留分子量的小分子物质)对检测结果的影响(鉴于可能存在肾功能受损的受试者，其尿液可能含蛋白质)。还可以选用通道尺寸较小或特异性较强(即只检测某一类型或某些类型的小分子药物)的纳米孔，以提高检测结果的精确性。

需要进行体液药物监测的人群往往是长期服药甚至长期住院、需长期透析的患者(例如尿毒症患者)。例如，如果要对上述人群进行治疗药物监测，通常要求这些患者定期到特定卫生场所采集血液或尿液，检验结果往往基于大型医院才配备的特定仪器或试剂盒。此外，上述人群往往身体虚弱、意识薄弱并需要陪同，这加剧了人力、财力的负担，还使“治疗药物监测”难以落实和坚持。本实用新型提供了一种无需额外且频繁的血液抽取和尿液收集，就可以实现对血液或尿液中的药物浓度的连续监测的检测装置，有望减轻上述人群的经济上和健康上的负担。另一方面，本实用新型的检测装置结构简单、尺寸较小，适用于多类型(例如透析)、多环境(例如住院、居家治疗)的患者的治疗药物监测，为医院和患者都带来极大的便利。

上面结合附图对本实用新型的实施例进行了描述，但是本实用新型并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本实用新型的启示下，在不脱离本实用新型宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本实用新型的保护之内。

Claims (10)

1.一种小分子药物检测装置，其特征在于：包括用于盛装电解液的器皿，所述器皿被绝缘膜分割为两部分，其一为顺式隔室，其二为反式隔室；还包括镶嵌于所述绝缘膜上的纳米孔，所述纳米孔将所述顺式隔室和所述反式隔室连通；还包括为所述电解液施加电压的放电装置，所述放电装置的负极设于所述顺式隔室内，而正极设于所述反式隔室内；还包括用于记录纳米孔电信号的记录装置；还包括体液供给单元，所述体液供给单元包括供液通道，所述供液通道包括输入口和输出口，所述输入口用于接收体液流入所述供液通道，所述输出口用于将所述体液从所述供液通道中排出，所述供液通道由半透膜材料制成。

2.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述输入口和所述输出口分别连接输入导管和输出导管，所述输入导管和所述输出导管分别与受试者的血管连接，其中血液通过所述输入导管从所述受试者的血管流入所述输入口，再通过所述输出口流入所述输出导管以排出到所述受试者的血管。

3.根据权利要求2所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述输入导管的末端连接有三通，所述三通的其余两端中的一端与留置针连接，另一端连接加注防止血液凝固药物的导管；所述输出导管的末端连接有留置针。

4.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述输入口和所述输出口分别连接输入导管和输出导管，所述输入导管与尿液采集机构连接，所述输出导管与尿液排出机构连接，其中尿液通过所述输入导管从所述尿液采集机构流入所述输入口，再通过所述输出口排出到所述尿液排出机构。

5.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述供液通道为管道，可选地为U型管。

6.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述体液供给单元还包括用于盛装体液的容器。

7.根据权利要求2或4所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述输入导管设置有阀门。

8.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述纳米孔包括MscS蛋白质纳米孔。

9.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述绝缘膜包括磷脂膜和/或高分子膜。

10.根据权利要求1所述的一种小分子药物检测装置，其特征在于：所述供液通道由透析膜制成。

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