CN214529079U - 一种微流控仿生模型 - Google Patents

Abstract

本申请涉及微流控芯片技术领域，尤其涉及一种微流控仿生模型。该微流控仿生模型包括：药物浓度梯度生成模块，所述药物浓度梯度生成模块包括入药口和出药口；血管模型，所述血管模型内设有流体通道，所述流体通道的内壁贴附有内皮细胞；肿瘤细胞培养模块，所述肿瘤细胞培养模块一端与所述出药口连接，另一端与所述血管模型连接；该微流控仿生模型模拟血管内血液流动的内环境，并在同一培养体系中即时、精细、量化控制肿瘤细胞与抗肿瘤药物这两个干预变量，最终可观察在不同浓度药物的培养液下肿瘤细胞及抗肿瘤药物对血管内皮细胞及血小板功能的影响，从而明确二者的具体致病机制。

Description

一种微流控仿生模型

技术领域

本申请涉及微流控芯片技术领域，尤其涉及一种微流控仿生模型。

背景技术

微流控芯片又称“微流控芯片实验室”或“芯片实验室”，由Manz等于上世纪90年代最早报道。其核心是在微全分析系统的基础上，将生物和化学实验中涉及的样品制备、反应、分离、检测等基本单元集成到一块几平方厘米的生物学芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，以实现常规化学或生物实验室的各种功能，由此构建简便、高效的实验研究体系，搭建新型科学实验技术平台。经过20余年的发展与革新，微流控芯片技术目前已广泛应用于生物学、医学、农业、食品、环境等领域的科学研究当中。并可涉及分子水平、亚细胞水平、细胞水平、组织器官水平和个体生物水平等多个研究层次，且在细胞间相互作用、模拟体内生理或病理微环境等方面具有独特优势。在传统的微流控芯片中，作用仅限于药物的筛选，且不能实现多种因素相互作用，也无法模拟人体内组织的构型，作为疾病模型测试药物性能过于单一。

实用新型内容

本申请提供了一种微流控仿生模型，用以解决现有技术中的问题。

为解决上述问题，本申请提供了一种微流控仿生模型，包括：

药物浓度梯度生成模块，所述药物浓度梯度生成模块包括入药口和出药口；

血管模型，所述血管模型内设有流体通道，所述流体通道的内壁贴附有内皮细胞；

肿瘤细胞培养模块，所述肿瘤细胞培养模块一端与所述出药口连接，另一端与所述血管模型连接，所述药物浓度梯度生成模块用于提供不同浓度药物的培养液并将其输送给所述肿瘤细胞培养模块，再经过所述肿瘤细胞培养模块将所述培养液送入所述血管模型。

在一种可能的实现方式中，所述入药口和所述出药口之间设有分流结构，所述分流结构中的分流通道由所述入药口至所述出药口之间逐层增加。

在一种可能的实现方式中，所述入药口的数量至少为一个，所述出药口的数量与所述肿瘤细胞培养模块的排列数量相等。

在一种可能的实现方式中，所述肿瘤细胞培养模块包括若干个并联的肿瘤细胞培养单元，所述肿瘤细胞培养单元一端与所述出药口连接，另一端与所述血管模型连接。

在一种可能的实现方式中，所述血管模型包括若干个并联的血管单元，所述血管单元一端设置有培养液提取口，另一端与所述肿瘤细胞培养单元连接。

在一种可能的实现方式中，所述肿瘤细胞培养单元由若干个肿瘤细胞培养室串联而成。

在一种可能的实现方式中，所述血管单元的排列数量与所述肿瘤细胞培养单元的排列数量相等。

在一种可能的实现方式中，所述药物浓度梯度生成模块与所述肿瘤细胞培养模块均采用软刻蚀工艺。

在一种可能的实现方式中，所述血管模型中的流体通道采用微丝模塑抽除的软刻技术加工制得。

在一种可能的实现方式中，所述血管模型采用的材料为PDMS材料。

本申请的有益效果是：本申请提出一种微流控仿生模型，在该模型基础上，将药物浓度梯度生成模块与血管模型相结合，在同一体系中实现内皮细胞、血小板及肿瘤细胞共生，模拟血管内血液流动的内环境，并在同一培养体系中即时、精细、量化控制肿瘤细胞与抗肿瘤药物这两个干预变量。最终可观察不同药物浓度下肿瘤细胞及抗肿瘤药物对血管内皮细胞及血小板功能的影响，从而明确二者的具体致病机制。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1示出了微流控仿生模型的整体结构示意图；

图2示出了图1中A部分的局部放大示意图；

图3示出了肿瘤细胞培养单元与血管单元连接时的结构示意图；

图4示出了血管模型的结构示意图；

图5示出了输液时微流控仿生模型整体结构示意图。

主要元件符号说明：

10-微流控仿生模型；100-药物浓度梯度生成模块；110-入药口；120-分流结构；130-出药口；

200-肿瘤细胞培养模块；210-肿瘤细胞培养单元；220-肿瘤细胞培养室；

300-血管模型；310-血管单元；320-培养液提取口；

400-流体驱动装置。

具体实施方式

下面详细描述本申请的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。

在本申请的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本申请中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。

在本申请中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。

在本申请中，所述微流控仿生模型为流体在微通道内呈现层流特征，对于来自不同微通道的流体就可以形成多相层流，其中每个层流的流体保持各自的流型不变，而只在相与相的接触界面上发生反应或分子扩散现象。通过对微通道长度和形状的设计，可以使微通道内的多相层流通过流体剪切力混合，流体在微通道网络中逐级分配、混合，就可以在药物浓度生成器的出口处生成基于多相层流的浓度梯度。因此，我们在利用该模型进行药物浓度筛选时，只要在两入药口110分别以相同流速加入浓度为“0”和“1”的药物，即可在8个出药口130获得依次为：“0”，“1/7”，“2/7”，“3/7”，“4/7”，“5/7”，“6/7”和“1”的8个浓度的作用结果，可以减少了实验次数，避免了多次实验带来的实验误差以及试剂浪费。

实施例一

请参阅图1，本申请提供一种微流控仿生模型10，该微流控仿生模型10包括药物浓度梯度生成模块100、肿瘤细胞培养模块200和血管模型300三个部分，所述药物浓度梯度生成模块100包括有入药口110和出药口130，入药口110与出药口130之间设置有分流结构120。该药物浓度梯度生成模块100最上端设置有两个进药孔110，由最上端向下逐层增加分支通道，由第一层三列增加到最下端的第六层八列，第六层下端设置有出药口130，该药物浓度梯度生成模块100用于将药物分成不同的浓度进而提供给肿瘤细胞培养模块200。

肿瘤细胞培养模块200的一端与所述出药口130连接，另一端与所述血管模型300连接。所述肿瘤细胞培养模块200由8列并联的肿瘤细胞培养单元210组成，当药物浓度梯度生成模块100将不同浓度药物的培养液送入所述肿瘤细胞培养模块200后，该培养液再经过肿瘤细胞培养模块200进入血管模型300中，从而在同一培养体系中精细量化的控制肿瘤细胞与所述药物这两个干预变量，进而可以观察到不同浓度药物下肿瘤细胞及抗肿瘤药物在血管模型中对血小板功能的影响。

血管模型300由8列并排的血管单元310组成，且血管单元310的一端与所述肿瘤细胞培养单元210连接，另一端设置有培养液提取口320。所述血管模型300内设置有流体通道，所述流体通道的内壁贴附有内皮细胞，以模仿人体血管的生理结构。在所述血管模型300中注射血小板、内皮细胞与肿瘤细胞共存，并可集成化进行干预变量控制、细胞形态的检测。

微流控芯片实验室其核心是通过在微分析系统的基础上，把生物与化学实验中涉及的样品制备、反应、分离、检测等基本单元集成到一块几平方厘米的生物学芯片上，将微通道建成网络，进而使可控流体贯穿整个系统。在传统的微流控芯片模型中，作用仅仅用于药物的筛选，而且还不能实现多种干预因素相互作用，更不能模拟人体组织的生理构型，作为疾病模型而用于测试药物，使得性能过于单一。

本申请提供的微流控仿生模型10，通过药物浓度梯度生成模块100，将从入药口110进入的药物培养液分成不同的浓度药物的培养液，进一步的从所述出药口130流出，进而进入所述肿瘤细胞培养模块200，该培养液再经过肿瘤细胞培养模块200进入血管模型300中，所述血管模型300内壁贴附有内皮细胞，与人体的血管相当。在所述血管模型300中注射血小板，模拟血管内血液流动的内环境，进而实现在同一体系中内皮细胞、血小板及肿瘤细胞共生，并在同一培养体系中即时、精细、量化控制肿瘤细胞与抗肿瘤药物这两个干预变量，使得肿瘤细胞与抗肿瘤药物成为一个可控变量，最终可以得到不同浓度的抗肿瘤药物及肿瘤细胞对血管内皮细胞和血小板功能的影响。

实施例二

请参阅图1和图2，该药物浓度梯度生成模块100包括入药口110和出药口130，此外还包括有分流结构120，所述分流结构120设置在所述入药口110与所述出药口130之间，所述分流结构120由所述入药口110至所述出药口130之间逐级增加，通过对微通道长度和形状的设计，可以使分流结构120内的多相层流通过流体剪切力混合，流体在微通道网络中逐级分配、混合，就可以在药物浓度梯度生成模块100的出药口130处生成不同浓度药物的培养液。

在本实施例中，所述入药口110的数量至少为一个，相应的在分流结构120中，所述分流通道由所述入药口110至所述出药口130之间逐级增加，所述出药口130的数量可以根据需求来设计，所述出药口130的数量以分流结构120中的分流通道进行增加或者减少，所述肿瘤细胞培养模块200包括多个肿瘤细胞培养单元210，出药口130的数量与所述肿瘤细胞培养单元210的排列数量相等，一个肿瘤细胞培养单元210的一端与所述出药口130连接，所述肿瘤细胞培养单元210的另一端与所述血管模型300连接，当药物浓度梯度生成模块100将药物分成不同浓度，进一步由出药口130输出，最后进入所述肿瘤细胞培养单元210，不同浓度的药物的培养液由不同的出药口130输出，进入不同的肿瘤细胞培养单元210。

请参阅图3，肿瘤细胞培养模块200包括若干个相互并联的肿瘤细胞培养单元210，每个肿瘤细胞培养单元210由多个肿瘤细胞培养室220串联而成。

在另一些实施例中，所述肿瘤细胞培养单元210可以由单一的肿瘤细胞培养室220单独组成。

所述并联的肿瘤细胞培养单元210可以根据需求设定，在本实施例中设定为8个肿瘤细胞培养单元210，每个肿瘤细胞培养单元210的一端都与所述出药口130连接，另一端与所述血管模型300连接。因此所述出药口130的数量可以根据所述相互并联的肿瘤细胞培养单元210的数量来确定，所述出药口130的数量与所述肿瘤细胞培养单元210的数量相等。

在另一些实施例中，所述肿瘤细胞培养单元210可以根据其他需求设定为其他数量。

在本实施例中，所述肿瘤细胞培养单元210由若3个肿瘤细胞培养室220串联而成。

在另一些实施例中，所述肿瘤细胞培养单元210可以由单个肿瘤细胞培养室220形成，也就可以由若干个肿瘤细胞培养室220串联而成，所述肿瘤细胞培养室220可以根据需求进行设定。

请参阅图4，在本实施例中，所述微流控仿生模型10包括血管模型300，所述血管模型300包括多个并联的血管单元310，所述血管单元310的一端连接所述肿瘤细胞培养单元210，另一端设置有培养液提取口320，相应的每个血管单元310的一端都会设置有至少一个培养液提取口320。

在另一些实施例中，所述培养液提取口320可以根据需求进行设定，可以在所述血管单元310的一端设置有两个或两个以上培养液提取口320进行提取。

在血管单元310中贴附有内皮细胞，以模仿人体血管的生理环境，进一步输入血小板与流经肿瘤细胞培养模块200的不同浓度药物的培养液，实现在同一体系中对肿瘤细胞与抗肿瘤药物这两个干预量进行控制，进而检测得到不同药物浓度下肿瘤细胞及抗肿瘤药物对血管内皮细胞及血小板功能的影响。

在本实施例中，所述血管单元310的数量与所述肿瘤细胞培养单元210的排列数量相等。

在另一些实施例中，所述血管单元310的数量与所述肿瘤细胞培养单元210的排列数量也可以不相等，所述血管单元310的数量可以根据实验需求来进行设定。

在本实施例中，所述药物浓度梯度生成模块100与所述肿瘤细胞培养模块200均采用软刻蚀工艺。所述血管模型300中的流体通道采用微丝模塑抽除的软刻技术加工制得，且所述血管模型300所采用的材料为PDMS材料。

请参阅图5，在完成该微流控仿生模型10的制备后，将其与外部流体驱动装置400连接，进而实现细胞悬液的注入、细胞培养液的更换及药物浓度梯度生成等功能。

本实施例中以PTFE管和平针头连接流体驱动装置400与微流控仿生模型10，利用流体驱动装置400实现微流控仿生模型10上的流体驱动。

本申请提供一种微流控仿生模型10，所述微流控仿生模型10包括药物浓度梯度生成模块100、血管模型300和肿瘤细胞培养模块200；所述药物浓度梯度生成模块100包括入药口110与出药口130和设置在入药口110与出药口130之间的分流结构120；所述肿瘤细胞培养模块200包括多个并联的肿瘤细胞培养单元210，所述出药口130为8个，且每个出药口130分别连接一个肿瘤细胞培养单元210，所述肿瘤细胞培养单元210有由多个串联的肿瘤细胞培养室220组成，且每一个肿瘤细胞培养单元210一端都连接着所述出药口130，另一端与所述血管模型300连接。所述血管模型300包括若干个血管单元310，所述肿瘤细胞培养单元210一端都连接着所述出药口130，另一端与所述血管单元310连接，在血管单元310上设置有培养液提取口320，以便于对血管模型300中进行检测。该模型将药物浓度梯度生成模块100、肿瘤细胞培养模块200与血管模型300相结合，实现在同一体系中内皮细胞、血小板及肿瘤细胞共生，进一步的模拟血管内血液流动的内环境，并在同一培养体系中对肿瘤细胞与抗肿瘤药物的变量进行控制，最终可观察不同药物浓度下肿瘤细胞及抗肿瘤药物对血管内皮细胞及血小板功能的影响。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在本申请的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种微流控仿生模型，其特征在于，包括：

药物浓度梯度生成模块，所述药物浓度梯度生成模块包括入药口和出药口；

血管模型，所述血管模型内设有流体通道，所述流体通道的内壁贴附有内皮细胞；

肿瘤细胞培养模块，所述肿瘤细胞培养模块一端与所述出药口连接，另一端与所述血管模型连接，所述药物浓度梯度生成模块用于提供不同浓度药物的培养液并将其输送给所述肿瘤细胞培养模块，再经过所述肿瘤细胞培养模块将所述培养液送入所述血管模型。

2.根据权利要求1所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述入药口和所述出药口之间设有分流结构，所述分流结构中的分流通道由所述入药口至所述出药口之间逐层增加。

3.根据权利要求2所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述入药口的数量至少为一个，所述出药口的数量与所述肿瘤细胞培养模块的排列数量相等。

4.根据权利要求1所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述肿瘤细胞培养模块包括若干个并联的肿瘤细胞培养单元，所述肿瘤细胞培养单元一端与所述出药口连接，另一端与所述血管模型连接。

5.根据权利要求4所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述血管模型包括若干个并联的血管单元，所述血管单元一端设置有培养液提取口，另一端与所述肿瘤细胞培养单元连接。

6.根据权利要求4所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述肿瘤细胞培养单元由若干个肿瘤细胞培养室串联而成。

7.根据权利要求5所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述血管单元的排列数量与所述肿瘤细胞培养单元的排列数量相等。

8.根据权利要求1所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述药物浓度梯度生成模块与所述肿瘤细胞培养模块均采用软刻蚀工艺。

9.根据权利要求1所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述血管模型中的流体通道采用微丝模塑抽除的软刻技术加工制得。

10.根据权利要求1所述的微流控仿生模型，其特征在于，所述血管模型采用的材料为PDMS材料。

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