CN209752867U - 制备脂微球的设备 - Google Patents

Abstract

一种制备脂微球的设备，初乳制备部分包括水相罐、油相罐、多级在线分散机，水相罐中安装了高速剪切乳化头。设备中的多级在线分散机和高速剪切乳化头联合乳化提高初乳稳定性，设备中的水相罐同时具备水相制备、乳化、初乳终产品暂存功能，水相罐与油相罐顶部的连接在冲洗油相罐的同时能够实现混合相在多级在线分散机的循环剪切，所述制备简化了设备、减少了初乳在转移过程中的附着损失，适合脂微球的工业化生产。

Description

制备脂微球的设备

技术领域

本实用新型涉及化工设备领域，具体而言涉及一种制备脂微球的设备，特别是一种制备脂微球初乳的设备。

背景技术

脂微球(lipid nanosphere，LN)是以植物油为基质，外包以磷脂的纳米球，以油相、乳化剂、水相制成粒径在100～300nm范围的、稳定的水包油(O/W)分散体系。药物可包封于油相和磷脂界面膜中，该载药系统要求药物脂溶性较强，或被包裹药物到达靶部位后，能迅速、及时地转化为活性物质，发挥疗效，且在到达靶部位前，很少发生泄漏释药。常规制备方法是将药物和(或)乳化剂溶于水相或油相中，将水相及油相加热到适宜温度后，在高速搅拌下制得粗乳，随后将粗乳冷却以下，再用均质设备完成精乳化，调节pH，滤膜过滤除菌和/热压灭菌，即得细分散的脂微球。如药物或其他成分易于氧化，则上述各步骤都应在氮气条件下进行；若药物对热不稳定，则可采用无菌操作。

CN101496787B公开一种脂微球的制备方法，制备方法涉及水相的制备以及初乳的制备，没有公开初乳的储存设备。CN203990479U 中记载一种制备亚微乳的制备系统，包括水相罐、油相罐、混合搅拌罐、缓冲罐、均质机、收集罐、灌装机、乳化泵、蠕动泵、暂存罐等设备。CN104437168A中记载了一种乳化罐，该装置用于乳剂乳化，所述预乳环节包将制备好的水相输送至油相中；水相输送完毕，搅拌 20～40分钟，将预乳后的物料在乳化罐内充分乳化；将乳化后的物料经乳化泵输送至缓冲罐。以上文献公开的设备在初乳制备较为简单，制备的初乳稳定性差，容易出现油相和水相的相分离问题。此外，上述设备的乳化头通过罐顶固定于罐体中下部，在排空过程中存在乳化头空转的技术问题，无法适应特殊药物如微乳、纳米乳、脂微球等特殊乳化体系制剂的工业化生产。

实用新型内容

本实用新型提供一种制备脂微球的设备，提高现有技术中脂微球初乳的稳定性，并适合工业化生产。

本实用新型制备脂微球初乳的设备，包括水相罐(1)、油相罐(2)、在线分散机(4)，所述水相罐与油相罐通过连接管与在线分散机入口相连，在线分散机出口通过连接管与水相罐相连，在水相罐、油相罐、在线分散机连接管上均有设置有阀门。

水相罐、油相罐与在线分散机连接管上的阀门能够调节水相和油相混合的体积比。

在线分散机具有单级定子-转子组合，两级定子-转子组合或三级定子-转子组合。具备三级定子-转子组合的在线分散机又称为三级在线分散机，定子-转子组合由粗齿、中齿、细齿组成。

进一步的在水相罐和油相罐中设置有搅拌装置，所述搅拌装置为桨式、推进式、锚式、涡轮式搅拌器。

进一步的使用高速剪切乳化头替换水相罐中的搅拌装置，优选高速剪切乳化头。

高剪切乳化头是通过转子和定子的精密配合。转子高速平稳的旋转，形成高频、强烈的圆周切线速度、角向速度等综合动能效能；在定子的作用下，定、转子合理狭窄的间隙中形成强烈、往复的液力剪切、摩擦、离心挤压、液流碰撞等综合效应，剪切效率高。定子可以选择圆孔型、网孔型、开槽型、长方型、倾斜长控型。转子可以选择多叶桨式、梳状或蜗轮式。具体优选开槽型-梳状式的定子-转子组合。

高速剪切乳化头固定在罐底部、罐体侧下方，或经罐顶悬挂于罐体中下部。优选固定在罐底部或罐体侧下方。相对于顶部固定，底部或侧下方固定能够克服液面较低时搅拌装置空转现象。所述的罐底部位置为偏心位置，高速剪切乳化头的中心距离罐底中心的位置为半径的1/5-4/5，优选1/5-1/2位置。高速剪切乳化头设置在偏心位置，不占用下凸的罐底中心位置，有利于管内液体的充分排出。

进一步的在水相罐/油相罐中的搅拌装置、高速剪切乳化头、三级在线分散机以及均质设备上设置有转速调节装置。

进一步的在水相罐和油相罐中设置有温度控制装置、和氮气保护装置。所述温度控制装置包括蒸汽/水夹套加热或电加热装置。所述温度控制装置将温度控制在60-80℃范围内，优选65-75、75-80、65-70、 60-80℃。

本实用新型装置的使用方法或初乳的制备方法：在油相罐中的油相排空后关闭油相罐阀门，水相罐出口阀门和三级在线分散机出口阀门保持开放状态，实现水相和油相混合物在水相罐和三级在线分散机之间的循环剪切，循环剪切能够提高初乳的乳化效果减少初乳的表面浮油现象。所述水相罐同时具备水相制备、乳化、初乳终产品暂存三项功能，提高了设备利用效率、简化设备系统。脂微球中的油相组分具有较高的粘滞度，三功能合一的水相罐能够减少了初乳在转移过程中的附着损失。

为了实现清洗油相罐提高终产品均一性的目的，进一步的本实用新型装置所述水相罐通过连接管与油相罐顶部相连，并在连接管上设置有阀门。通过该连接管利用水相油相的混合液体冲洗油相罐，减少油相组分的罐损失。在油相罐中的油相排空后关闭水相罐阀门，油相罐出口阀门和三级在线分散机出口阀门保持开放状态，在实现冲洗油相罐的同时能够实现三级在线分散机的循环剪切。

为了实现清洗油相罐提高终产品均一性的目的，可替代的，在本实用新型装置在三级在线分散机3出口增加流向油相罐连接管，并且该连接管上设置有阀门。待油相罐排空后关闭水相罐1与三级在线分散机3连接管上阀门，打开三级在线分散机3出口流向油相罐的阀门，使水相罐中的混合物注入到油相罐2中冲洗油相罐，并将冲洗油相罐的液体注入到三级在线分散机3，使所有液体逐步进入油相罐和三级在线分散机之间反复循环。待水相罐排空后循环冲洗油相罐2-4遍后，注入到水相罐中，开启水相罐中高速剪切乳化头，直至完成初乳化。初乳化结束后，将初乳输送到微射流均质机中均质，均质3-5遍后进行过滤、灌封、灭菌。

本实用新型水相罐底部的各流出管路设置在罐底中心位置。不同管路可以共用罐底的同一出口，并通过多通路阀门控制液体流向三级在线分散机、油相罐或均质设备。

本实用新型装置中的三级在线分散机与的高速剪切乳化头联合进行剪切能够提高乳化效果。三级在线分散机与的高速剪切乳化头可以先后或同时工作。优选，三级在线分散机与的高速剪切乳化头同时进行剪切工作。在三级在线分散机循环过程中开启水相罐中的高速剪切乳化头提高了初乳的稳定性，减少油相和水相的相分离问题，特别是能够克服初乳表面漂油的问题。

使用本实用新型设备制备初乳的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，在水相罐和油相罐中分别制备油相和水相，

步骤2，将油相和水相按一定比例经过三级在线分散机处理，

步骤3，将步骤2中的混合物缓慢回流到水相罐中，

步骤4，将步骤3中的混合物与油相按步骤2的比例经过三级在线分散机处理后重复步骤3，

步骤5，重复步骤4直至油相全部加入到水相罐中。

所述脂微球初乳的制备方法进一步包括在步骤3中启动高速剪切乳化头高速剪切。

在步骤5结束后，油水混合物在水相罐和三级在线分散机之间循环乳化；或者在冲洗油相罐后在三级在线分散机、水相罐、油相罐之间循环乳化；或者在冲洗油相罐后在三级在线分散机、油相罐之间循环乳化。循环剪切3-5遍。

所述步骤2中三级在线分散机的转速为2000-5000rpm，优选 2500-4500rpm，3000-4000rpm。

所述步骤3中高速剪切乳化头的转速为1200-5000rpm，优选 3000-5000rpm，3500-4800rpm。

水相罐、油相罐与在线分散机连接管上的阀门能够调节步骤2和步骤4的水相罐流出液和油相罐流出液的混合体积比为10-3:1，优选 8-4:1。

本实用新型所述的制备脂微球的设备，包括本实用新型所述的脂微球初乳制备设备，还进一步包括均质设备、过滤装置。所述均质设备为微射流均质机或高压均质机。均质设备的工作压力为 800-1500bar。

经过均质后的精乳的平均粒径范围是120-280nm，优选 150-220nm，160-180nm。

所述过滤装置的滤膜材质可以选择聚醚砜、聚丙烯或聚偏氟乙烯膜，滤膜孔径0.22-0.80μm。

本实用新型中的初乳进一步用于制备亚纳米乳或纳米乳。所述的亚纳米乳或纳米乳为脂微球或脂质体。所述的脂质体和脂微球为载药制剂。所述亚纳米乳、纳米乳、脂微球或脂质体为黏膜给药、经皮给药、口服或注射给药。所述的药物包括前列地尔、氟比洛芬酯、地西泮、全氟碳、丙泊酚、异丙酚、依托米酯、两性霉素、阿昔洛韦、替拉扎特、紫杉醇、薏苡仁油、鸦胆子油、紫杉醇、顺铂、地塞米松。其中的药物优选脂溶性且对水不稳定的药物，例如前列地尔、氟比洛芬酯、丙泊酚、异丙酚。

与现有技术相比，本实用新型具有下述有益效果：

1.脂微球的制备设备中的三级在线分散机替换传统的高剪切分散机，提高了乳化效果。

2.脂微球的制备设备中的三级在线分散机与高速剪切乳化头联合乳化，提高了初乳的乳化效果，特别是提高初乳的稳定性，减少油相和水相的相分离。

3.三级在线分散机与高速剪切乳化头联合乳化降低了设备转速，减少单一乳化部件在高速运转(例如8000-10000rpm)过程中的磨损，降低了设备能源消耗。

4.设备通过调节不同阀门的开合，水相罐同时具备水相制备、乳化、初乳终暂存的功能，在简化设备的同时提高了设备的利用率。

5.在水相罐回路的基础上增加水相罐与油相罐顶部的连接管，实现冲洗油相罐的功能，减少脂微球高粘度油相在油相罐中的粘附挂壁损失，提高终产品的含量均一性，提高脂微球的质量稳定性。此外在冲洗油相罐的同时能够实现混合相在三级在线分散机的循环剪切的功能。

6.本实用新型的设备不仅适应在60-80摄氏度温度进行特殊乳剂的制备，如脂质体或脂微球制剂，通过不同阀门开闭以及乳化设备的转速调节，也能适用于低温或低粘度的乳剂的制备。

7.设备整体上简化了不必要的中转存储罐，减少了不必要的连接管路，有助于控制管路与混合设备的温度差异，降低了管路粘附损失，适合脂微球的工业化生产。

附图说明

图1是一种制备脂微球乳剂的设备的示意图；

图2是另一种制备脂微球乳剂的设备的示意图；

图3是另一种制备脂微球乳剂的设备的示意图；

图4是另一种制备脂微球乳剂的设备的示意图。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本实用新型，本实用新型的实施例仅用于说明本实用新型的技术方案，并非限定本实用新型的实质。

实施例1

如图1所述的制备脂微球乳剂的设备，包括水相罐1，油相罐2，三级在线分散机3，高压均质设备4，存储罐5。水相罐1与油相罐2 通过连接管与三级在线分散机3入口相连，三级在线分散机出口通过连接管与储存罐5相连，储存罐5与均质设备4相连接。在水相罐1、油相罐2、三级在线分散机3连接管、储存罐4的出口位置上均有设置有阀门。水相罐、油相罐与三级在线分散机连接管上的阀门能够调节水相和油相混合的体积比。水相罐和油相罐安装有涡轮式搅拌器。均质设备为微射流均质机。在水相罐1，油相罐2，存储罐5等容器装置上设置有温度控制装置和氮气保护装置。在水相/罐油相罐中的搅拌器、三级在线分散机3、高压均质设备4上设置有转速调节装置。

图1设备在水相罐和油相罐中分别完成水相和油相的配置，水相和油相按照5:1的体积比进入三级在线分散机剪切乳化，剪切后的初乳进入到储存罐中暂存，完成初乳的乳化。初乳化之后将初乳输送到微射流均质机均质，均质3-5遍后将精乳进行过滤、灌封、灭菌。

实施例2

如图2所述制备脂微球乳剂的设备，包括水相罐1，油相罐2，三级在线分散机3，均质设备4。水相罐1与油相罐2通过连接管与三级在线分散机3入口相连，三级在线分散机出口通过连接管连接于水相罐顶部，在水相罐底部另设置出口并通过连接管与均质设备4相连接。在水相罐1、油相罐2、三级在线分散机3连接管各出口位置上均有设置有阀门，水相罐三级在线分散机连接管上的阀门和油相罐与三级在线分散机连接管上的阀门均能够调节流速，以控制水相和油相混合的体积比。水相罐和油相罐中均有促进溶解的搅拌装置。水相罐中搅拌装置上安装有高速剪切乳化头，高速剪切乳化头为开槽式- 梳型的定子-转子组合，高速剪切乳化头安装固定在水相罐底部侧下位置，高速剪切乳化头的中心距离罐底中心的位置为罐底半径的3/5。在反应容器水相罐1，油相罐2等存储装置上设置有温度控制装置和氮气保护装置。在水相罐油相罐中的搅拌装置、高速剪切乳化头、三级在线分散机3、高压均质设备4上设置有转速调节装置。

图2设备在水相罐1和油相罐2中分别完成水相和油相的配置，通过调节水相罐1与三级在线分散机3连接管上的阀门、以及油相罐 2与三级在线分散机3连接管上阀门，使水相和油相按照5:1体积比例进入三级在线分散机3剪切乳化，剪切后的混合物通过连接管回流入水相罐1中，并开启高速剪切乳化头进行剪切。待油相罐排空后关闭油相罐2与三级在线分散机3连接管上阀门，使水相罐中的混合物在水相罐和三级在线分散机之间循环剪切乳化。高速剪切乳化头在油水混合物回流入水相罐的过程中可以进行调整转速。初乳化结束后，将初乳输送到微射流均质机中均质3-5遍，将均质后的精乳进行过滤、灌封、灭菌。

相对于实施例1的装置，实施例2装置在水相罐中使用了高速剪切乳化头，实现了高速剪切乳化头和三级在线分散机的联合乳化，此外将三级在线分散机乳化后的混合物回注到水相罐中进行循环剪切，提高了初乳的乳化效果。设备中水相罐同时具备水相制备、乳化、初乳终暂存的功能，简化设备的同时提高了设备的利用率。减少了存储罐装置避免脂微球高粘度物料在容器转移中的粘附损耗。

实施例3

如图3所述制备脂微球乳剂的设备，在实施例2设备的基础上在水相罐1底部与油相罐顶部之间增加连接管，并且该连接管上设置有阀门。

图3设备在水相罐1和油相罐2中分别完成水相和油相的配置，通过调节水相罐1与三级在线分散机3连接管上的阀门，以及油相罐 2与三级在线分散机3连接管上阀门，使水相和油相按照5:1体积比例进入三级在线分散机3剪切乳化，剪切后的混合物通过连接管流入水相罐1中。待油相罐排空后关闭水相罐1与三级在线分散机3连接管上阀门，使水相罐中的混合物注入到油相罐2中冲洗油相罐，并将冲洗油相罐的液体注入到三级在线分散机3，使所有液体在水相罐、油相罐和三级在线分散机之间反复循环，直至完成初乳化。初乳化结束后，将初乳输送到微射流均质机中均质，均质3-5遍后进行过滤、灌封、灭菌。

实施例4

如图4所述制备脂微球乳剂的设备，在实施例2设备的基础上三级在线分散机3出口增加流向油相罐连接管，并且该连接管上设置有阀门。

图4设备在水相罐1和油相罐2中分别完成水相和油相的配置，通过调节水相罐1与三级在线分散机3连接管上的阀门，以及油相罐 2与三级在线分散机3连接管上阀门，使水相和油相按照5:1体积比例进入三级在线分散机3剪切乳化，剪切后的混合物通过连接管流入水相罐1中。待油相罐排空后关闭水相罐1与三级在线分散机3连接管上阀门，打开从三级在线分散机3出口流向油相罐的阀门，使水相罐中的混合物注入到油相罐2中冲洗油相罐，并将冲洗油相罐的液体注入到三级在线分散机3，使所有液体在逐步进入油相罐和三级在线分散机之间反复循环。待水相罐排空后继续冲洗油相罐2-4遍后，注入到水相罐中，开启水相罐中高速剪切乳化头，直至完成初乳化。初乳化结束后，将初乳输送到微射流均质机中均质，均质3-5遍后进行过滤、灌封、灭菌。

实施例5

与实施例2设备不同之处在于高速剪切乳化头的安装位置。高速剪切乳化头经罐顶悬挂于罐体中下部。在初乳液面位置低于乳化头位置后，无法实现继续搅拌。低于液面的初乳在静止一段时间后表面出现少量浮油。

实施例6设备乳化效果比较

供试脂微球乳剂的组成水相组成：水103kg，甘油2.65kg；油相组成：精制大豆油12kg，前列地尔7.2g，精制蛋黄卵磷脂2.16kg，油酸288g；pH调节剂：10％(g/ml)氢氧化钠溶液，调节pH值5.0-6.0。

调整实施例1-4中水相和油相比例为5:1，水相罐和油相罐的温度在60-75摄氏度，三级在线分散机的转速为3000rpm，高速剪切乳化头的转速为4000rpm。比较实施例1和实施例3设备制备初乳的乳化效果。

实施例1设备制备的初乳在存储罐中观察到明显的油相和水相的分离现象，初乳稳定性差。实施例2-4在水相罐中乳化完成后的初乳为均一状态，未观察到明显的相分离。实施例5在液面位置低于乳化头位置后，无法实现继续搅拌的功能，低于液面的初乳在静置一段时间后表面观察到少量浮油。

表1给出了实施例1与实施例3的情况下，关于制备乳剂比较的比较结果，如表1所示：

表1实施例制备乳剂比较

以上详细描述了本实用新型的优选实施方式，但是，本实用新型并不限于上述实施方式中的具体细节，在本实用新型的技术构思范围内，可以对本实用新型的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本实用新型的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本实用新型对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本实用新型的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本实用新型的思想，其同样应当视为本实用新型所公开的内容。

Claims (10)

1.制备脂微球的设备，其特征在于：包括水相罐(1)、油相罐(2)、在线分散机(3)，所述水相罐(1)与所述油相罐(2)通过连接管与所述在线分散机(3)的入口相连，所述在线分散机(3)出口通过连接管与所述水相罐(1)相连，在所述水相罐(1)、所述油相罐(2)、所述在线分散机(3)连接管上均有设置有阀门，所述水相罐(1)和所述油相罐(2)中安装搅拌装置，在所述水相罐(1)、所述油相罐(2)上设置有温度控制装置和氮气保护装置，所述水相罐(1)中的搅拌装置为高速剪切乳化头，高速剪切乳化头固定在罐底部、罐体侧下方。

2.根据权利要求1中所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述油相罐(2)中设置有搅拌装置，所述搅拌装置选自桨式、推进式、锚式或涡轮式搅拌器。

3.根据权利要求1-2中任意一项所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述水相罐(1)通过罐体底部的连接管与所述油相罐(2)顶部相连，所述水相罐(1)与所述油相罐(2)的连接管上设置有阀门；或者所述在线分散机(3)出口设置流向油相罐连接管，该连接管上设置有阀门。

4.根据权利要求3所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述在线分散机(3)具有两级定子-转子组合或三级定子-转子组合。

5.根据权利要求1-2、4中任意一项所述的制备脂微球的设备，其特征在于：在所述水相罐(1)的高速剪切乳化头、所述油相罐(2)中的搅拌装置、所述在线分散机(3)上均设置有转速调节装置。

6.根据权利要求4所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述定子选自圆孔型、网孔型、开槽型、长方型、倾斜长控型，所述转子选自多叶桨式、梳状或蜗轮式。

7.根据权利要求6中所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述水相罐(1)中的高速剪切乳化头为槽型-梳状式的定子-转子组合。

8.根据权利要求1-2、4或7中任意一项所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述高速剪切乳化头的中心距离罐底中心的位置为半径的1/5-4/5。

9.根据权利要求1-2、4或7中任意一项所述的制备脂微球的设备，其特征在于：所述温度控制装置选自蒸汽/水夹套加热或电加热装置。

10.根据权利要求1-2、4、7中任意一项所述的制备脂微球的设备，其特征在于：还包括均质设备(4)，所述水相罐(1)下端出口与所述均质设备(4)相连，所述均质设备(4)选自微射流均质机或高压均质机。