CN208953547U - 生物流体样品收集装置及其试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本申请通常涉及一种生物流体样品收集装置及其试剂盒，其中生物流体样品收集装置包括样品收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯具有设置在第一保持条之间并附着在第一保持条上的近端，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一夹持片和第二夹持片之间，并且其中所述多个纤维吸收条附着到第一夹持片。提出了一种生物流体样品收集装置，能够收集更小的血清样品，可以容易地存储样品中，不再需要经过培训的技术人员随后将样品传送到分析设施。

Description

生物流体样品收集装置及其试剂盒
技术领域
本申请通常涉及一种测定蛋白质的方法。本申请还涉及生物流体样品收集装置和使用方法。
背景技术
个性化药物通常需要获得患者的遗传或蛋白质特征，将该特征与病理状况相关，然后确定最合适的治疗过程，包括药物选择和剂量水平。还需要根据患者的进展监测治疗和调整方案。
血清蛋白质可能指示病理学，并且可能随给予患者的情况而改变药物。通常地，通过静脉插入针头来收集血液样品。包括抗凝剂以将样品保持在液体状态，并且在离心之后以除去细胞和颗粒物质获得血清。
随着微阵列分析技术的发展，现在可以使用比以前必要的其他分析技术更小的血清样品。因此，收集小体积样品的方法，可以容易地存储样品中，不再需要经过培训的技术人员随后将样品传送到分析设施。
实用新型内容
本实用新型为了上述克服技术的不足，进行了改进，提出了一种生物流体样本收集装置，能够收集更小的血清样品，可以容易地存储样品中，不再需要经过培训的技术人员随后将样品传送到分析设施。
为了解决技术问题：
提供了一种生物流体样本收集装置，包括样品收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯具有设置在第一保持条之间并附着在第一保持条上的近端，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一夹持片和第二夹持片之间，并且其中所述多个纤维吸收条附着到第一夹持片。
简要描述，本申请的一个方面包括确定人或动物受试者的血清蛋白生物标志物的身份和表达水平的方法的实施方案，该方法包括以下步骤：(a)使来自受试动物或人的血液与流体接触样本收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯设置在第一保持条带和第二保持条和从所述保持条延伸的远端，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一抓握片和第二抓握片之间，并且其中所述多个纤维吸收条附着至所述第一夹持片材和第二夹持片材；(b)使由纤维吸收芯吸收的血液样品干燥；(c)通过将所述芯与洗脱缓冲液一起孵育从血样中洗脱血清蛋白；(d)通过微阵列分析确定受试者样品的提取蛋白的身份和水平；(e)由多个受试者的血液样品产生的参考数据库通过计算机比较所述受试者样品的提取的蛋白质的身份和水平；(f)产生计算机生成的关于受试者的血清蛋白生物标志物的身份和水平的报告，比较所报告的血清蛋白生物标志物水平与参考数据库的相同蛋白质生物标志物的平均水平，并鉴定受试者与数据库中生物标志物的水平，比较具有至少一种生物标志物的升高或降低的水平；(g)产生计算机产生的报告，将升高或降低水平的受试者的至少一种生物标志物与需要治疗的病理状况相关联；以及(h)基于受试者的血液样品的蛋白质生物标志物的身份和量调整治疗。
在本申请的这个方面的一些实施方案中，微阵列分析可以使用低密度微阵列，表达微阵列，蛋白质组阵列或抗体阵列进行。
在本申请的该方面的一些实施方案中，微阵列分析可以鉴定基因相对于参照是上调还是下调的统计学显着性水平。
在本申请的该方面的一些实施例中，可以识别候选治疗的优先列表。
在本申请的该方面的一些实施方案中，优先级包括根据使用微阵列分析的血清蛋白产物的可用分析结果将治疗从更高优先级到较低级别的排序。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该方法还可以包括对受试者施用一种或多种候选治疗。
在本申请的该方面的一些实施方案中，报告可以根据药物缔合规则列出用于鉴定一种或多种所鉴定的候选治疗的一种或多种鉴定的候选治疗和生物标志物。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该报告包括微阵列分析的概要列表。
在本申请的该方面的一些实施例中，使用计算机显示器或打印报告显示报告。
本申请的另一方面包括生物流体样品收集器的实施例，其包括样本收集梳，所述样本梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯具有设置在第一保持条和第二保持条和从保持条延伸的远端，并且其中多个纤维吸收条布置在第一抓握片和第二抓握片之间，并且其中多个纤维吸收条附着到第一夹紧片材和第二夹持片材。
在本申请的该方面的一些实施例中，生物流体样品收集器还包括从第一夹持片延伸的可折叠盖，并且其中可折叠盖的远端可固定到第二夹持片，从而包封多个纤维样品收集梳的吸收条。
在本申请的该方面的实施方案中，纤维吸收条可以由吸收纸，玻璃纤维，纤维聚合物或其任何组合构成。
本申请的另一方面包括一种试剂盒，其包括包含根据本申请的生物流体样品收集器的包装，从人或动物受试者获得生物流体的手段以及从人或动物受试者获得生物流体的说明书，以及使用生物流体样品收集器收集样品。
在本申请的这个方面的一些实施方案中，获得生物流体的手段是刺血针。
本申请的另一方面包括从受试动物或人获得生物流体样品的方法的实施方案，包括以下步骤：
(a)使来自受试动物或人的血液与流体接触样本收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯设置在第一保持条带和第二保持条和从所述保持条延伸的远端，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一抓握片和第二抓握片之间，并且其中所述多个纤维吸收条附着至所述第一夹持片材和第二夹持片材；(b)使由纤维吸收芯吸收的血液样品干燥；(c)通过将所述芯与洗脱缓冲液一起孵育从血样中洗脱血清蛋白； (d)通过微阵列分析确定受试者样品的提取蛋白的身份和水平；(e)由多个受试者的血液样品产生的参考数据库通过计算机比较所述受试者样品的提取的蛋白质的身份和水平；(f) 产生计算机生成的关于受试者的血清蛋白生物标志物的身份和水平的报告，比较所报告的血清蛋白生物标志物水平与参考数据库的相同蛋白质生物标志物的平均水平，并鉴定受试者与数据库中生物标志物的水平，比较具有至少一种生物标志物的升高或降低的水平；(g)产生计算机产生的报告，将升高或降低水平的受试者的至少一种生物标志物与需要治疗的病理状况相关联；以及(h)基于受试者的血液样品的蛋白质生物标志物的身份和量调整治疗。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该方法还可以包括干燥吸收在五个纤维吸收条上的生物流体样品的步骤。
在本申请的该方面的一些实施方案中，洗脱缓冲液可以包含磷酸盐缓冲盐水，蛋白酶抑制剂和洗涤剂。
附图说明
当结合附图阅读下面描述的各种实施例的详细描述时，本申请的其它方面将更容易理解。
图1是根据本发明的生物流体样品收集器的实施例的透视图，并且具有由五个纤维吸收带组成的样本收集梳。A-A'表示通过收集器的垂直平面。
图2A示出了根据本申请的生物流体样品收集器的实施例的垂直截面，并且具有敞开延伸构造的可折叠盖。
图2B示出了根据本申请的生物流体样品收集器的实施例的垂直截面，具有处于关闭状态中的可折叠盖以在样本收集梳上形成盖。
图3示出了根据本申请的生物流体样品收集器的实施例的平面图，并且具有处于开放延伸构造的折叠盖。
图4和图4续示出了从患者获得血清样品并测定血清生物标志物含量的方法的流程图。
图5示出了根据本申请的产生血清蛋白质谱的一般化方案。
图6是表示在不同温度下储存的干血清(DBS)蛋白质的稳定性的图。
具体实施方式
在更详细地描述本申请之前，应当理解，本申请不限于所描述的特定实施例，并且当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不旨在是限制性的，因为本申请的范围将仅由所附权利要求限制。
在提供一系列价值观的情况下，应理解，除非上下文另有明确规定，否则每个中间值至该下限单位的十分之一，在该范围的上限和下限之间，以及任何其他所述或中间值该范围包含在本申请内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小的范围内，并且还包括在本申请内容中，在所述范围内受到任何具体排除的限制。如果所述范围包括一个或两个限制，则不包括这些限制中的一个或两个的范围也包括在本申请中。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述类似或等同的任何方法和材料也可用于本申请的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。
本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，好像每个单独的出版物或专利被具体地和单独地指明通过引用并入并且通过引用并入本文以申请和描述与之相关的方法和/或材料引用了这些出版物。任何出版物的引用是在申请日之前的披露，不应被解释为承认本申请无权通过以前披露的方式先于此类出版物。此外，提供的出版物的日期可能与可能需要独立确认的实际出版日期不同。
对于本领域技术人员在阅读本申请内容将显而易见的是，本文描述和示出的各个实施例中的每一个具有分立的部件和特征，其可以容易地与其他几个实施例中的任何一个的特征分离或组合而不脱离从本申请的范围或精神。任何叙述的方法可以按照所叙述的事件的顺序或在逻辑上可能的任何其他顺序来执行。
除非另有说明，本申请的实施方案将采用本领域技术范围内的医学，有机化学，生物化学，分子生物学，药理学等技术。这些技术在文献中得到充分解释。
必须指出的是，如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一”，“一个”和“此”包括复数指示物。因此，例如提及“支撑件”包括多个支撑件。在本说明书和随后的权利要求中，将提及应被定义为具有以下含义的多个术语，除非相反的意图是明显的。
如本文所用，除非另有规定，否则以下术语具有归因于它们的含义。在本申请中，“包括”，“包含”，“含有”和“具有”等可以具有美国专利法赋予他们的含义，可以是“包括”，“包括”等等。当“基本上由...构成”或”基本上由...组成“当应用于本申请所涵盖的实施方案时，是指如本文所申请的装置或方法，但是可以包含附加的结构特征或方法步骤。然而，这些额外的结构特征或方法步骤等与本文申请的对应的装置或方法相比，不会实质上影响装置或方法的基本和新特性。
定义
本文定义的术语“检测分子阵列”是指可以是基于蛋白质的检测分子(具体地，抗体，抗体片段或其任何组合)的多个检测分子，任选地附着于支持物，其中每个检测分子以独特的预先选择和限定的区域连接到支持体上。
每个靶向的不同检测分子可以空间地布置在阵列中的预定和分离的位置。阵列可以是保持在不同的和已知的预定检测分子的不同区域(点，线，列)中的任何固体支持体。
如本文所用，当提及阵列时，“基底”或“支撑”或“固体支撑物”是指具有刚性或半刚性表面的材料。通常，基底是硅或玻璃表面，(聚)四氟乙烯，(聚)乙烯基内酰胺，聚苯乙烯，聚碳酸酯，带电膜，例如尼龙或硝化纤维素，或其组合。优选地，基底的至少一个表面可以是基本平坦的。载体可以任选地含有反应性基团，包括但不限于羧基，氨基，羟基，硫醇等。在一个实施例中，支撑件可以是光学透明的。
应当进一步理解，包括在本申请的任何方法中的任何试剂，物质或成分可以作为嵌入，连接，置换或融合到上述任何固体支持材料的试剂提供。
术语“表达之水平”或“表达水平”可互换使用，通常是指生物样品中蛋白质生物标志物的量(数量)的数值表示。“表达”通常是指将基因编码信息转化为呈现生物学对象的结构的过程。翻译的蛋白质或翻译后修饰的蛋白质的片段也应被视为表达，无论它们是源于通过选择性剪接或降解的转录物产生的转录物，还是来自蛋白质的翻译后加工，例如通过蛋白水解。将在下面更详细地描述用于确定本申请的生物标志物的表达水平的方法。
术语“表达值”是指使用实验获得的“表达之水平”或“表达水平”作为输入的计算结果，并且将“表达之水平”或“表达水平”归一化至少一个归一化步骤如本文所述，获得本文所述的计算值“表达值”。
更具体地，如本文所使用的，“归一化值”是血清生物标志物的原始水平除以来自相同样品的对照参考因子(例如稳定表达的管家基因)的表达值的商。由于人为错误和设备故障，任何测定样品可能含有或多或少的生物材料。重要的是，相同的误差或偏差适用于本申请的生物标志物和对照参考生物标志物。
与对照样品中相应的预定标准表达值或临界值相比较，较高(阳性)或更低(阴性)的本申请生物标志物的标准化水平值预测测试样品所属的患者群体。应当理解，申请的预后方法中的重要步骤是确定本发明的任何一种生物标志物的标准化表达值是否与预先确定的切断相比改变。
本文所用的术语“比较”表示在本发明的样品中获得的表达水平和/或表达值的任何检查，以便发现至少两个不同样品之间的相似性或差异。应当注意，根据本申请的比较包括使用基于计算机的方法的可能性。在实施例中，本申请的方法可以包括计算和确定所获得的表达值是否为正，负或等于预定标准表达值或截止值中的任何一个。这样的步骤包括计算和测量检查的样本的表达值与截止值之间的差异，并确定所检查的样本是否可以被定义为正或负。
术语“截止值”有时简称为“截止值”，是指满足高诊断灵敏度(真阳性率)和高诊断特异性 (真阴性率)要求的值。
本文所用的术语“灵敏度”和“特异性”是指一种或多种标记物正确地将样品分类体或者对治疗或特异性复发的非反应性的能力率。
“敏感性”表示对于将样品正确分类为属于可能对治疗有反应的预先确定的群体的披露的生物标志物的性能。“灵敏度”与样品中的一组样品中正确鉴定样品的响应速率有关，而“特异性”则与一组样品中样品中缺乏响应性的正确识别率有关。截止值可以用作对照样品，所述截断值是对预先确定的群体中血清生物标志物表达值差异进行统计分析的结果，健康，有反应或反应。
“特异性”表示在将样品正确分类为属于可能不对治疗反应的预先确定的群体的情况下，披露的生物标志物的表现。
因此，具有特定临床参数的给定群体将具有基于生物标志物的表达值高于或低于所述截止值的治疗反应的确定的可能性。应该强调的是，披露的性质使得进一步的患者数据的积累可以提高临界值的准确性。
本文所用的术语“预测反应性”是指确定受试者对治疗反应的可能性，即治疗的成功或失败。
治疗的“反应”或“反应性”一词是指与诊断患有相同病理学的未经治疗的受试者(例如，病理学的相同类型，阶段，程度和/或分类相比，至少一个相关临床参数的改善)或与治疗前相同受试者的临床参数相比较。
本文所用的术语“特定概率”是指患者对治疗作出响应的概率，其中根据本文提供的患者群体分析来计算概率，但是可以在更多的患者临床数据被累积时进一步微调，可以使用增加的临床人口数据库重申相同的统计分析。
术语“评估治疗的反应性或评价疗效”如本文所用，是指确定治疗在治疗特定病症方面是有效或非有效的可能性(预测)，例如治疗条件的成功或失败在有需要的受试者中。
本文所用的术语“功效”是指治疗产生有益结果的程度，例如改善一种或多种病理学症状 (由待治疗的病症引起)和/或与病理学相关的临床参数如下文所述。例如，可以使用每个病症的标准治疗指数来评估治疗的功效，例如感染性疾病(或者自身免疫性疾病或增殖性病症)。
治疗的疗效可以长期有效。术语“长期有效”是指治疗在一段时间内维持有益效果的能力，例如至少约16周，至少约26周，至少约32周，在至少约36周，至少约40周，至少约 48周，至少约52周，至少约18个月，至少约24个月，至少约3年，至少约4年，至少约4周5年，至少约6年，至少约7年，至少约8年，至少约9年，至少约10年或更长时间。
本文所用的术语“复发”涉及影响过去人的病症，疾病或病症的再次发生。具体来说，该术语涉及用干扰素治疗的疾病的再发生。
如本文所用，短语“治疗”是指施用于有需要的受试者。应当注意，取决于待治疗的病理学和接受治疗的受试者的临床评估，施用可以包含单次或多次剂量以及连续施用。
本申请中使用的术语“抗体”包括能够与靶多肽的抗原部分结合的全抗体分子及其功能片段，例如Fab，F(ab')2和Fv。抗体优选是单特异性的，例如单克隆抗体或其抗原结合片段。术语“单特异性抗体”是指对特定靶标(例如表位)显示单一结合特异性和亲和力的抗体。该术语包括“单克隆抗体”或“单克隆抗体组成”，其在本文中是指单分子组成的抗体或其片段的制备。抗体可以是人抗体、嵌合抗体、重组抗体、人源化抗体，单克隆抗体或多克隆抗体。抗体可以是完整的免疫球蛋白，例如IgA、IgG、Ig、IgD、IgM或其亚型。抗体可以与功能部分结合(例如，具有生物或化学功能的化合物。本申请使用的抗体与作为具有高亲和力和特异性的生物标志物的产物的多肽相互作用，术语“抗体”也包括抗体的抗原结合片段，例如Fab，Fab'，(Fab')2，Fv，单链抗体(“SCA”或ScFv)或其任何组合。
产生此类抗体片段的方法是本领域公知的(参见例如，Harlow和Lane，Antibodies： A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，New York，1988，通过引用并入本文)。
血清免疫球蛋白抗体(多克隆抗血清)或其反应性部分的纯化可以通过本领域技术人员已知的多种方法完成，包括用硫酸铵或硫酸钠沉淀，然后透过盐水透析，离子交换层析，亲和力或免疫亲和层析以及凝胶过滤，区域电泳等。
此外，对于本文以后描述的诊断和监测用途，本申请使用的抗体可以任选地与可检测标记物共价或非共价连接。术语“标记的”可以指抗体通过直接标记，例如将可检测物质偶联(即物理连接)至抗体，并且还可以指通过与另外被直接标记的试剂的反应性间接标记抗体。本申请的有用标签包括磁珠(例如DYNABEADS)，荧光染料(例如异硫氰酸荧光素，德克萨斯红，罗丹明，绿色荧光蛋白等)。
在本申请所涵盖的蛋白质的上下文中使用的术语“选择性结合”是指肽蛋白质，多肽和抗体中的任何两个的特异性相互作用，其中相互作用首先发生在肽的任何两个之间，蛋白质，多肽和抗体相比；蛋白质，多肽和抗体优先与任何其他肽，。
本文所使用的与受试者健康有关的术语“疾病”，“病症”，“病症”等可互换使用并具有归因于每个和所有这些术语的含义。
本文所用的术语“患者”或“需要受试者”是指可能受上述条件影响的任何生物体，以及本文所述的治疗和诊断方法，包括人类。更具体地，本申请的组合物是针对哺乳动物的。“哺乳动物受试者”是指需要所提出的治疗的任何哺乳动物，包括人、马、犬和猫科动物，特别是人。
本文所用的术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于已知或容易地以已知方式开发的方式、手段、技术和程序、化学、药理学、生物学，生物化学和医学领域的从业者的技术和程序。
本文所用的术语“约”表示可以偏离高达1％，更具体地5％，更具体地10％，更具体地 15％，并且在一些情况下高达或低于所提及值的值的值，包括整数值的偏差范围，以及构成连续范围的非整数值(如果适用)也是如此。必须注意的是，如本说明书和所附权利要求中所使用的，除非另有明确规定，单数形式“一”，“一”和“此”包括复数指示物。
描述
本申请涵盖了鉴定和定量受试者血清中的蛋白质生物标志物的方法的实施方案。可以最有利地通过使来自患者的新鲜出血的血液与本文所述的生物流体样品收集器接触，从受试者获得血液样品。该收集器具有操作简单的优点，只需要吸收芯与液体血液接触以吸收血液。除了刺激受试者患者的皮肤的作用之外，甚至可以由患者容易地进行并且使用本领域众所周知的诸如柳叶刀的无菌穿刺装置，不需要进一步的动作。血液可能被风干，以便储存或运输到可进行必要分析程序的设施。已经发现，这样的干血液即使在室温下储存长达约两个月也可有用地提供血清生物标志物，但是可以通过低于0℃的温度和几乎无限期地在-80℃或更低的温度下进一步保存生物标志物更长时间。
使用本申请的生物流体样品收集器收集血液样品的优点还包括不需要获得大体积的血液，需要训练有素的技术人员而不是患者单独的过程，凝血剂。最有利地，如下所述，收集器的灯芯可以被配置为使得芯的限定区域的去除提供适合于要施加的分析程序的预定和期望量的干燥血液。例如但不是限制性的，样品体积可以是每个芯20μl，并且五个这样的芯可以提供足够的血清用于如本文所述的微阵列分析。
最方便地，生物流体样品收集器可以提供给患者或作为试剂盒的组件，其可以包括但不限于刺穿皮肤的刺血针，将样品传送到收集器的装置。
通过保护生物标记物补体的完整性的方式选定缓冲液从芯中洗脱蛋白质来鉴定和定量收集的样品室中的血清生物标记蛋白，允许其从吸收芯排出，同时还保留其相对体积。
从收集器芯排出的血清生物标志物可以最有利地通过应用于检测组包括细胞因子的生物标志物和其它具有诊断意义的生物标志物。通过检测使用本领域已知的方法产生的信号来确定所应用样品中生物标志物的数量。
可以将检测到的信号定性和定量地与先前通过获得和分析来自多个受试者的样本产生的数据库进行比较。最理想的是，选择数据库以消除具有期望的病理状况的那些受试者检测提供测试血样或样本的受试者。还优选的是，使用本申请的生物流体样品收集器从血液样品获得包含数据库的数据，并通过包括洗脱缓冲液的相同方法洗脱，以避免血清生物标志物特征被修饰时以血液形式收集血液并加入抗凝剂。
然后可以将从血液样品产生的分析数据和与数据库的比较，以产生报告，其识别血清样品中存在的生物标志物，并且相对于数据库的相同生物标志物的水平识别和定量超过或低表达的那些生物标志物，并且指示期望治疗的可能的病理状况。计算装置可以进一步唇确定治疗方案定，包括根据具体的生物标志物概况，患者需要的诊断，预后和反应而定制的适用药物，给药方案等。
本申请的方法包括至少两个步骤的实施例，例如图4的流程图中所示的步骤。首先，步骤(a)涉及确定人或动物受试者的血清生物标志物的表达水平以获得表达值，或生物标志物的表达值之和。第二步骤(b)涉及确定在步骤(a)中获得的表达值或这些值的和是否相对于从a中得到的数据库中记录的预定标准表达值或截止值为正或负多个科目。
应当注意，在某些实施方案中，血清生物标志物的身份和水平可以在治疗之前，治疗期间或治疗后确定。在具体实施方案中，本申请的方法提供了“静态”分析，其中仅在一个时间点，优选在治疗前(或者替代地，经过长时间从最后一次治疗之后)获得的一个样品。
在其他实施方案中，本申请的方法可以提供“动态”分析，其中在治疗之前(或者，在长时间段之后具有多于一个时间点，优选至少一个样品)获得多于一个样品，从最后一次处理通过)，正在检查，并且开始处理后获得的至少一个其他样品。
在某些和具体实施例中，本申请的方法还可以包括额外的和任选的标准化步骤。根据该实施方案，除了确定本申请的生物标志物的表达水平之外，在同一样品中确定至少一种合适的对照参考生物标志物的表达水平。下一步涉及将在该附加步骤中获得的测试生物样品中的血清生物标志物的标准化表达值与预定的标准表达值或截止值或与相同生物标志物的标准化表达值进行比较对照样品。
本申请的方法的第二步涉及确定所获得的表达值是否相对于至少一个对照样品中的预定标准表达值是正的或负的，如从被识别为健康的受试者获得的数据库中所表示的。通过将测试样品确定的表达值与预定的标准值或截断值进行比较，或者以对照样品中所述生物标志物的表达值进行比较来进行这种测定。
将检查样品(或归一化表达值)确定的表达值与预定截止值或对照样品进行比较。更具体地，在某些实施方案中，将所检测样品获得的表达值与预定标准值或截止值进行比较。在另外的实施方案中，已经对包含健康受试者，患有病症的受试者，无应答者受试者，缓解受试者和复发受试者中的至少一个的群体预先确定和计算预定标准表达值或截止值，以及发送数据在数据库中编译。
因此，在某些实施方案中，与预定标准表达值(临界值)相比，阳性表达值或换句话说，血清生物标志物的较高表达值表明所述受试者属于与缺乏对治疗的反应，因此，该科目可被视为不敏感的科目。
或者，将检查的受试者的表达值与对照样品的表达值进行比较，例如响应于治疗的受试者群体，样品的阳性或更高表达值表明检查的受试者是无反应主题。当对照样本是无反应者受试者的群体时，表达值为正或相等，表明所检查的受试者属于缺乏反应性的受试者群体。
在另外的实施方案中，如果本申请的生物标志物的表达值或其总和的表达值为“阴性”或低于对照样品或无应答者受试者的标准值，则表明所检查的受试者属于响应群体。此外，在生物标志物的表达值或其总数相对于对照反应对象的表达值或应答者的标准表达值的情况下，被检查对象应被归类为属于响应性人口。
应当注意，根据该具体实施方案，为了预测反应性，在开始治疗之前进行表达值的确定。应当理解，在某些实施方案中，也可以从很久以前治疗的患者获得样品(具体来说，在取样前几个月或几年)。
如上所述，通过比较样品和患者群体而进行的披露方法获得的预测可以取决于与样品比较的患者群体的选择。样本的正面或更高的表达值对应答者群体表明被检查对象对治疗方式无反应。
根据一些实施方案，生物标志物的阳性表达值(或更高表达)反映了基因的高表达，因此表明缺乏对治疗的反应性的特异性概率，所述概率高于特定的响应性概率其中生物标志物的相应初始表达值为阴性的患者。
应当理解，截止值高度依赖于所测试的平均组的大小以及所测试患者的均匀性和/或异质性的程度。因此，确定切断值被认为是被验证和校正的动态计算过程。
本申请进一步提供了用于评估哺乳动物受试者对治疗或评估治疗对受试者的功效的反应性的方法。该方法基于确定治疗开始前后申请的生物标志物的表达值，并计算治疗结果。因此，该方法包括以下步骤：
首先，在步骤(a)中，确定检查对象的生物流体样品中生物标志物的表达水平以获得表达值。应当注意，在开始所述处理之前获得样品。第二步(b)涉及确定所述受试者的至少一种其它生物流体样品中所述生物标志物的表达水平，以获得所述样品中的表达值。在开始所述处理之后获得至少另一个样品。在下一步骤(c)中，计算在开始之后步骤(a)中获得的表达值与步骤(b)中获得的表达值之间的变化率。应当注意，为了确定变化率，计算在开始治疗后获得的样品的表达值与开始处理之前获得的样品的表达值之间的比率。在某些实施方案中，可以在开始处理之前获得的样品之前获得的样品的表达值与获得的样品的表达值之间计算该比率。在下一步骤(d)中，将在步骤(c)中获得的变化率与在处理之前获得的至少一个样品和至少一个获得的样品之间确定的预定标准变化率进行比较。作为使用这种变化率的预定临界值的替代方案，本申请的方法可以涉及使用至少一个对照样品，并且将对被检查对象计算的变化率与在处理之前和之后获得的至少一个对照样品中的表达值计算的变化。
在本申请的方法的一些实施例中，本申请的方法的第四步骤(d)涉及计算和确定步骤 (c)中获得的变化率是否为正，负或等于预定的任何一个标准变化率。
应当注意，与预定的标准变化率(预定的变化率)相比，血清样品中的生物标志物的表达值的阳性率或对于表达值计算的变化率在治疗之前和之后获得的至少一个对照样品表明所检查的受试者属于与治疗反应相关的预先确定的群体。因此，这样的结果表明治疗成功。因此，该方法提供评估哺乳动物受试者对治疗或评估治疗对受试者的功效的反应性。
本申请的方法还提供了一种用于选择治疗方案的工具，用于治疗患有病症的受试者，通过评估给予患有待治疗病症的受试者的治疗效果，并且基于评价；从而选择用于治疗患有病症的受试者的治疗方案。
直接或间接影响待治疗状况的治疗被认为是有效治疗病症，如果与治疗对象中的所述病症相关的至少一个相关临床参数改善，则与被诊断患有相同的条件(例如，如果病情是感染性疾病，此类参数可能包括病毒载量的降低)，或者与治疗前相同受试者的所述状况相关的临床参数相比较。
通过从受试者获得至少两种并且优选更多的生物流体样品并且根据本申请的方法对其进行分析，所述预后方法可以有效地评估对治疗的反应性，通过监测指示所述患者的治疗成功或失败的分子改变。因此，本申请的预后方法可适用于早期评估。在此之前，是指第一时间点在开始治疗之前的任何时间，理想地是在开始治疗前几分钟。然而，应当注意，治疗开始之前的任何时间点，包括h，天，周，月或年，对于该方法可能是有用的，因此被本申请所涵盖。第二个时间点是在开始治疗后小时，天，周，月甚至数年之后从同一患者收集的。
在实践中，为了评估对治疗的反应，应从治疗的患者收集至少两个测试样品(治疗前后)，优选更多。然后使用应用于每个样品的本申请的方法来确定血清生物标志物的表达水平。如上所述，可以从实验获得表达值。然后通过将来自相同患者的不同时间点或时间间隔获得的两个表达值除以另一个来计算和确定每个生物标志物表达的变化率，即血清生物标志物或其总和。
应当注意，可以将治疗前表达值除以治疗后表达值，反之亦然。为了清楚起见，如本文所使用的，变化率被称为将在时间间隔的稍后时间点获得的表达值除以在较早时间点(例如在起始之前获得的表达值获得的比率的治疗)。
例如，该间隔可以是至少一天，至少三天，至少三天，至少一周，至少两周，至少三周，至少一个月，至少两个月，至少三个月，至少四个月，至少五个月，至少一年，甚至更多。第二点是在较早的时间点获得，可以提供关于评估患者对治疗的反应的有价值的信息。
如上所述，将对所检查样品计算的这个变化率与预定的标准变化率进行比较。预定的标准变化率可以在至少一种在处理之前获得的样品和至少一种样品之间获得的样品之间确定。作为使用这种变化率的预定临界值的替代方案，本申请的方法可以涉及使用至少一个对照样品，并且可以将对被检查对象计算的变化率与在处理之前和之后获得的至少一个对照样品中的表达值计算的变化。
本申请的方法还可以包括计算和确定步骤(c)中获得的变化率是否为正，负或等于预定标准变化率之一。
根据一些实施方案，与预定的标准变化率相比，血清生物标志物表达值的阳性变化率指示对治疗作出反应的具体概率，所述概率高于患者的特异性反应概率，其中血清生物标志物表达值的相应变化率为阴性。
类似地，与预定的标准变化率相比，所述生物标志物的表达值的负相同或相等的变化速率指示对治疗无反应性的特定概率，所述概率高于无反应性的具体概率在所述血清生物标志物的相应变化率为阳性的患者中。
如所理解的，如上所述为预先确定的群体计算的预定变化率例如包括从包括健康对照，应答者和个体的个体群体获得的具有低值和高值的变化率的范围无应答。因此，可以从整个测试人群获得一组响应性患者。在这种预先建立的反应人群中，低值可能被表征为低反应，而高值可能与常规临床评估所指示的高反应相关。因此，除了评估对治疗的反应性之外，变化率可以提供对响应程度或程度的洞察。例如，计算出的变化值在其值越接近于低值时可能表示低反应，因此尽管患者被认为是响应性的，可以考虑增加剂量或施用频率。或者，计算的变化值在其值越接近于高值时可以指示高反应，甚至在导致缓解的时候，因此可以考虑降低给药剂量。
当涉及与反应性相关的预先确定的群体时，这意味着可以如本文所申请的那样分析统计学意义上的一组患者，以及血清生物标志物表达值(和任选地其他患者临床参数)之间的相关性以及对治疗计算。反应性与特征在于响应于治疗升高的所述血清生物标志物的初始低表达水平的群体相关联，所述群体是预先确定的群体，即其响应性已知的定义群体。此外，群体可以通过血清生物标志物相对于由本申请确定的截止值的表达(或总和表达值)来定义。可以根据其他患者参数，例如性别和年龄，将群体进一步分为子群体。
本申请的方法可以用于个性化医学，即通过使用遗传信息和在疾病的不同阶段收集的任何附加信息来调整和定制具有适合于个体患者的决定和实践的医疗保健。
在另一替代实施方案中，为了评估哺乳动物受试者对治疗的反应性或评价治疗对患有病理状况的受试者的功效，本申请的方法可包括：
(a)确定所述受试者的生物流体样品中本申请的生物标志物的表达水平以获得表达值，其中在开始所述治疗之前获得所述样品；(b)确定所述受试者的至少一个其它生物流体样品中所述生物标志物的表达水平，以获得表达值，其中在开始所述治疗后获得所述至少一种其它样品；(c)将步骤(a)中获得的表达值与步骤(b)中获得的表达值或另外的可选择的具体实施方案进行比较，计算和确定步骤(a)中获得的表达值是否为，正，负或等于步骤(b)中获得的表达值。
其中在根据步骤(b)开始所述处理之后获得的样品中的血清生物标志物的较高表达值 (或其总和)与在根据步骤开始所述治疗之前获得的样品中的表达值相比较a)表示所述受试者属于与治疗应答相关的预先确定的群体。
根据这样的实施方案，检查诊断患有需要治疗的疾病的患者，并且在开始治疗之前获得样品，然后根据常见治疗方案和在治疗后的任何时间点处理另外的从患者获得的样品。第二个样品可以在至少3小时，至少4小时，至少6小时，至少10小时，至少12小时，至少24小时，至少1天，至少2天，至少3天至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少8天，至少9天，至少10天，至少11天，至少12天，至少13天，至少14天，至少15天，至少16天，至少17天，至少18天，至少19天，至少20天，至少21天，至少22天，至少23天至少24天，至少25天，至少26天，至少27天，至少28天，至少 29天，20至30天，至少31天，至少32天，至少33天，至少40天，至少50天，至少 60天，至少70天，至少78天，至少80次，至少90天，至少100天，至少110次，至少120天，至少130天，至少140天或至少150天。
可以在从患者获得时分析第一样品，或者可以在例如在冷冻条件下的适当条件下保持。本申请的生物流体样品收集器最有利地收集的血液样品可以被干燥以存储在室温下不超过约两个月或无限期在-80℃以下。任选地同时分析两个样品用于确定本申请的生物标志物的表达。作为表达值获得的数据通过本文详细描述的表达水平的归一化进行比较。
与所获得的样品中的表达值相比，具有所述处理开始后获得的样品中本申请的所述生物标志物的较高表达值(或这些基因的表达值的总和)的患者根据步骤(a)开始所述治疗属于与治疗反应相关的预先确定的群体。
在其他实施方案中，本申请提供了用于监测疾病复发的疾病进展或早期预后的方法。根据某些实施方案，所述方法包括以下步骤：首先(a)确定所述受试者的生物流体样品中血清生物标志物的表达水平以获得表达值。接下来的步骤包括(b)重复步骤(a)以获得至少一个时间分离的测试样品的生物标志物的表达值。然后在所述时间分离的测试样品之间的步骤(c)中计算所述生物标志物的表达值的变化率。
在下一步骤(d)中，将步骤(c)中获得的变化率与从缓解后的至少一个受试者和治疗后的复发中获得的样品之间的表达值确定的预定标准变化率(截止值)进行比较或者在缓解中获得的至少一个对照样品中的表达值计算的变化率和在治疗后的复发中计算的变化率。应当理解，在替代实施例中，本申请的方法的步骤(d)涉及计算和确定步骤(c)中获得的变化率是否为正，负或等于预定标准速率的变化。
根据某些实施方案，与所述至少一种对照样品中的表达值计算的预定标准速率(切断) 变化或改变速率相比，所述样品中血清生物标志物的表达值显现变化率，表示所述受试者属于与复发相关的预先确定的群体，从而表明所检查的受试者处于复发状态。因此，根据这样的实施方案，本申请的方法还提供用于监测疾病复发的早期预后/诊断。
预后被定义为根据医学知识预测疾病或病症的未来过程。这突出了本申请的主要优点，即，即使在治疗之前，基于患者的特定遗传指纹图谱诊断患者的复发率的能力。这种早期预后有助于选择适当的治疗方案，其可以将每个患者的预测复发最小化作为个性化医学的一部分。
因此，应当理解，本文申请的方法可进一步提供用于评估特定个体对特定治疗方案的反应程度的工具。更具体地，显示较低水平的表达的个体可以对某一治疗方案表现出更有效的反应，因此可能需要减少治疗方案。以相同的方式，显示更高水平的表达(尽管在响应群体的范围内)的反应性个体可能表现出较不有效的应答，因此可能需要延长的治疗方案。因此，本申请的试剂盒和方法提供了敏感个体的清楚鉴定，并且还提供了用于评估给定个体中预测反应程度的工具。
检测步骤包括从来自受试者的样品中检测来自检测分子的信号，其与所述血清生物标志物或产物的表达水平通过合适的方法相关。根据一些实施方案，通过下文详述的任一实验方法从样品检测的信号反映了所述生物标志物或其产物的表达水平。可以从校准曲线计算并导出这样的信号到表达水平的数据。
在本申请的其它实施方案中，用于测定本申请的生物标志物的表达水平的检测分子可以是分离的检测氨基酸分子。应当注意，本申请还包括用作本发明的试剂盒，阵列，组合物和方法的检测分子的氨基酸的任何组合。如上所述，在本申请的方法的第一步中，将样品或其衍生的任何核酸或蛋白质产物与本申请的检测分子接触。
本申请涉及使用基于氨基酸的分子例如蛋白质或多肽作为本文申请的检测分子，并且本领域技术人员将已知本发明的生物标志物的蛋白质产物。如本领域技术人员将理解的，本申请的生物标志物，特别是生物标志物的蛋白质产物的表达水平的量度需要蛋白质，其特异性和/或选择性地结合本申请的生物标志物。
如上所述，本申请的检测分子可以是可以称为蛋白质或多肽的氨基酸基分子。如本文所用，术语“蛋白质”和“多肽”可互换使用以指通过肽键连接在一起的氨基酸链。
在具体实施方案中，检测氨基酸分子是分离的抗体，其具有特异性结合于如上所述的血清生物标志物。
在实施方案中，样品有利地于是血液样品检测，并且本申请的方法包括确定所述血液样品中血清生物标志物的表达水平。
因此，本申请的试剂盒的实施方案可以任选地包含用于获得流体样品，特别是血液样品的合适装置。更具体地说，必须首先从测试对象获得样本。为此，可能需要获得此类样品的方法。用于从哺乳动物受试者获得样品的这种方法可以是本领域任何已知的。获得血液样本的实例是本领域已知的，并且可以是基本上穿透皮肤并导致从皮肤释放的血液滴的任何种类的手指或皮肤刺或刺血针的装置。最有利的是，本申请的生物流体样品收集器可用于获得多个具有规定尺寸的血液样本体积。
应当理解，本申请的方法和试剂盒可有用地用于评估和监测患有病理状况的受试者对治疗的反应性。在这种情况下，可以在处理之前和之后的不同时间点获得多于一个样品，这里称为“时间分离的样品”。因此，试剂盒可以进一步包括用于计算通过本申请的方法鉴定的生物标志物的表达值(优选地，归一化值)的变化率的指令。应当注意，与在开始所述治疗之前获得的样品中的生物标志物表达值相比，在开始治疗后获得的样品中所述表达值的阳性变化率，或者从由不具有病理状况的患者人群表明受试者对所述治疗的反应性。因此，本申请提供了一种也适用于动态情况的试剂盒，因此可用于监测反应性，并且还可用于监测治疗的患者。
本申请进一步包括生物流体样品收集器的实施例，用于收集预定量的用于分析成分(例如其蛋白质或核酸)的生物流体。例如但不是限制性的，本申请的装置允许即使在本领域技术熟练的情况下，也可以从人类受试者获得预定体积的血液样本，而不需要被另一训练有素的个体参与。这允许在患者没有必须前往具有训练有素的技术人员的设施的情况下获得样品，反之亦然，并且进一步允许血液样品被干燥用于储存和容易运输或转运到实验室，然后可以进行分析。
现在参考图如图1所示，显示了本申请的生物流体样品收集器1的一个实施方案。该实施例包括由截面40连接的两个夹持片24,25，其中夹紧片24具有面向夹持片25，相对的，内表面26相对内表面27。在生物流体样品收集器1的一些实施例中，夹持片24、25 是单片，并且夹紧片24、25由截面40的位置处的折叠或刻痕线限定。在生物流体样品收集器1的一些实施例中，两个夹持片24、25相互连接。在生物流体样品收集器1的一些实施例中，夹持片25包括接片槽28。
分别夹在夹紧片24和25的内表面26和27之间，并通过粘合剂29,30(如图2A所示)附着多个样品收集条3，每个样品收集带3延伸夹持片25的顶边缘43延伸，所述边缘43 远离截面40，从而形成梳子。在一些实施例中，夹持片24和25不通过截面40彼此连接，而是通过粘合剂彼此附接。每个样品收集带3由夹在平行保持条31,32之间，并从平行保持条31,32延伸的纤维状吸收芯33组成。虽然纤维吸收芯33和平行的保持条31,32可以不彼此附接，但平行的保持条通过粘合剂附着到纤维吸收芯33上。夹层的纤维吸收芯33 接触的平行保持条31,32的表面，不接触设置在夹持片24的内表面26,27上的粘合剂(图 2A中表示为29和30)，相接触纤维吸收芯33延伸超过保持条31,32，可以有利地使得在与液体接触时吸收到不超过保持条，吸收液体的体积是所需体积。
图1所示的本申请的生物流体样品收集器1的实施例。图1还可以包括折叠的盖2，其包括至少两个可折叠连接的片21,23，其中片23通过截面41或折叠连接到抓握片24，片21通过铰链或折叠42连接到片23。片21有利地可以被配置为使得其可以折叠以包围多个样品收集带3的梳子，以有用地为由纤维吸收带33吸收的任何样品提供保护盖。当折叠时，片材21可以固定到夹持片25通过本领域技术人员已知的任何方式，包括但不限于粘合剂，胶带，夹子等。在生物流体样品收集器1的一个实施例中，片材21还包括从片材21延伸的突片22，其中所述突片22被构造成可将其插入片状物容纳槽28中，以将折叠片材21 可拆卸地固定片材25的外表面。
现在参见图2A和2B示出了通过图1所示的平面’。本申请的生物流体样品收集器1的垂直截面。。图2A是在两个平行的保持条31,32之间分层的纤维状吸收芯33，其中与纤维吸收芯33接触的保持条31的表面通过粘合剂附到抓握片25的内表面26，29上。因此，夹紧片24然后可以被压靠在保持条32上，使得粘合剂层30粘附到不与纤维吸收芯33接触的保持条32的表面。
图2A示出处于打开构型的生物流体样品收集器1，其可使纤维吸收芯33接触液体。图。图2B示出了处于折叠构型的生物流体样本收集器1，其中片材23,21在柔性截面41,42处折叠，使得样品收集条3的梳子被折叠的片材23,21包围。在该实施例中如图1所示。如图2B所示，突片22插入槽28中，从而可拆卸地将片材21固定在适当的位置。
参见图3，显示出了处于打开构造的装置的视图，并进一步示出了将纤维吸收芯33的梳子夹在粘合剂层29,30上的保持条31,32。
在本申请的生物流体样品收集器1的实施例中，纤维吸收芯33可以是任何吸收材料，其将允许通过毛细管芯吸收液体，包括但不限于吸收(未定型)纤维素纸，例如滤纸，编织惰性纤维聚合物或玻璃纤维纸。最有利的是，纤维吸收芯33的材料将不与所收集的样品中的任何生物材料相互作用或结合，如降解蛋白质，核酸等来改变收集的样品的组成，或者防止样品从样品吸收芯33中取出。最有利的是，当样品从纤维吸收芯33中洗脱出来时，纤维吸收芯33的材料与样品来源相比，不会改变组分的相对量。
片材21,22,23,24和任选的25可以包括单个片材2，其中各个限定片材21,22,23,24 和任选的25由截面(或折叠或刻痕线)限定，片材2可以包括但不限于纸，卡，纸板，塑料片等。有利地，吸收材料可以通过诸如高压灭菌来消毒，以减少不期望的污染。
本申请的生物流体样品收集器1可用于收集多个体积的液体样品，但不限于血液样品。例如但不是限制性的，每个纤维吸收条32超出保持条31,32的远端的延伸可以被配置成使得每个纤维吸收芯33可以接收20微升的血液样品。通过停止吸收过程，当液体已经到达保持条的远端并从液体源中移出条时，可以容易地获得预定的样品体积。然而，也可以设想，纤维吸收芯33可被允许吸收超过保持条31,32的远端的流体，但是当除去时纤维吸收芯33 延伸超过所述保持条时，仅吸收了所需预定的样品量。收集的液体样品的总体积可以通过单个纤维吸收芯33的尺寸(长度，宽度和厚度)以及用于形成梳子的这种条的数量来调节。
本发明的生物流体样品收集器1特别有利于收集用于分析人或动物主题的遗传或蛋白质生物标志物的血样。例如，通过一个实施例的液体收集装置1具有五个纤维吸收芯33梳采集血液样本，每一样本的吸收带的尺寸允许20μl集合，总体积的样品可以100μl。
血液样本可以通过使用柳叶刀或手术刀刺穿人体的皮肤获得。一般来说，采血针包括叶片、压端。通过击压作用，叶片的急性端会刺破皮肤，例如手指的。手指柳叶刀主要用于获取小体积的血液，即小于1毫升。血液中的少量血液将从皮肤渗出。每只手指都有许多小血管，挤压手指以产生更大的血滴渗出。
血一旦形成了一个足够的量，比如100μl，个别纤维的吸湿芯33的生物流体样品收集器1可以依次蘸取滴血和一个血液样本可以通过毛细作用进入每个纤维吸湿芯33吸收。一旦血液已经到达分层到条带上的保持条，操作者可以将样品的吸光度结束。一旦预定数量的条带已经接收到样品，吸收的血液可以被允许风干，从而降低了样品的核酸和蛋白质的降解。当干燥时，单个片材2可以折叠在折叠部分41和42上，以形成覆盖物，以保护样品吸收条不受任何不期望的污染并送到用于提取样品的设备及其随后的分析中。已经发现将室温下吸收了血样的装置储存约两个月是有利的，而对于长期储存，优选约-80℃的温度。
干燥纤维状吸收芯33上的样品可以通过从流体收集装置1机械移除纤维吸收芯33并将条分开放置在本领域技术人员熟知的标准微量离心管中从装置中洗脱。然后加入洗脱缓冲液。
洗脱缓冲液以保持所需分析的生物组分的完整性，并促进组分从纤维吸收芯33的纤维材料中的洗脱。例如洗脱缓冲液中可以包括蛋白酶抑制剂以防止或减少诸如血清蛋白质的不期望的降解。如果需要核酸样品，则包括核酸酶抑制剂是有利的。洗涤剂有助于从纤维吸收芯 33洗脱，以及保持样品完整性。
本申请的生物流体样品收集器1也可以包括在可以进一步包括从受试者获得生物流体的手段的试剂盒中。可以提供可用于刺穿指尖皮肤以提供至少100微升血液的无菌柳叶刀作为收集的样品的纤维吸收芯33的液滴生物流体样品收集器1可以被浸渍。该试剂盒可以进一步包括用于生物流体样品收集器1的使用的包装和获得生物流体的方法的说明书。
因此，本申请的一个方面包括确定人或动物对象的血清蛋白生物标志物的身份和表达水平的方法的实施方案，所述方法包括以下步骤：a)使来自受试动物或人的血液与流体接触样本收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯设置在第一保持条带和第二保持条和从所述保持条延伸的远端，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一抓握片和第二抓握片之间，并且其中所述多个纤维吸收条附着至所述第一夹持片材和第二夹持片材；(b)使由纤维吸收芯吸收的血液样品干燥；(c)通过将所述芯与洗脱缓冲液一起孵育从血样中洗脱血清蛋白；(d)通过微阵列分析确定受试者样品的提取蛋白的身份和水平；(e)由多个受试者的血液样品产生的参考数据库通过计算机比较所述受试者样品的提取的蛋白质的身份和水平；(f)产生计算机生成的关于受试者的血清蛋白生物标志物的身份和水平的报告，比较所报告的血清蛋白生物标志物水平与参考数据库的相同蛋白质生物标志物的平均水平，并鉴定受试者与数据库中生物标志物的水平，比较具有至少一种生物标志物的升高或降低的水平；(g)产生计算机产生的报告，将升高或降低水平的受试者的至少一种生物标志物与需要治疗的病理状况相关联；以及(h)基于受试者的血液样品的蛋白质生物标志物的身份和量调整治疗。
在本申请的这个方面的一些实施方案中，微阵列分析可以使用低密度微阵列，表达微阵列，蛋白质组阵列或抗体阵列进行。
在本申请的该方面的一些实施方案中，微阵列分析可以包括鉴定基因相对于参照是上调还是下调的统计学显着性水平。
在本申请的该方面的一些实施方案中，可以以小于或等于0.05的p值确定统计显着性。
在本申请的该方面的一些实施例中，可以对多个比较校正p值。
在本申请的该方面的一些实施例中，可以识别候选治疗的优先列表。
在本申请的该方面的一些实施方案中，优先级包括根据使用微阵列分析的血清蛋白产物的可用分析结果将治疗从更高优先级排序为较低优先级。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该方法还可包括对受试者施用一种或多种候选治疗。
在本申请的该方面的一些实施方案中，报告可以根据药物缔合规则列出用于鉴定一种或多种所鉴定的候选治疗的一种或多种鉴定的候选治疗和生物标志物。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该报告包括微阵列分析的概要列表。
在本申请的该方面的一些实施例中，使用计算机显示器或打印报告显示报告。
在本申请的这个方面的一些实施例中，每个纤维吸收芯的远端构造成吸收约20μl的液体。
在本申请的该方面的一些实施方案中，生物流体样品收集器可以包括由五个吸收条组成的样本收集梳，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯具有设置在第一保持条之间并附着在第一保持条上的近端第二保持条和从所述保持条延伸的远端，其中每个纤维吸收条的延伸远端构造成吸收约20μl的液体，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一抓握片之间和第二夹持片，并且其中所述多个纤维吸收条被附接到所述第一抓握片和所述第二夹持片，并且还包括从所述第一夹持片延伸的可折叠盖，所述可折叠盖的远端具有突出部被配置为可移除地由第二夹持片中的狭缝容纳并且其中远端的可折叠盖可拆卸地固定到第二夹持片，从而包围多个样品收集梳的纤维吸收条。
本申请的另一方面包括生物流体样品收集器的实施例，其包括样本收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯具有设置在第一保持条和第二保持条和从保持条延伸的远端，并且其中多个纤维吸收条布置在第一抓握片和第二抓紧片之间，并且其中多个纤维吸收条附着到第一夹紧片材和任选的第二夹持片材。
在本申请的该方面的一些实施例中，保持条可以通过粘合剂附着到纤维吸收芯上。
在本申请的这个方面的一些实施例中，每个纤维吸收带的延伸的远端构造成吸收约20 μl的液体。
在本申请的该方面的一些实施方案中，生物流体样品收集器还可包括从第一夹持片延伸的可折叠盖，并且其中可折叠盖的远端可移除地固定到第二夹持片，从而包封多个纤维样品收集梳的吸收条。
在本申请的该方面的一些实施例中，可折叠盖的远端具有突出部，该突出部构造成可拆卸地由第二夹持片中的突片接收槽接收。
在本申请的该方面的一些实施方案中，生物流体样品收集器的梳子包括五个纤维吸收条，其中样品收集梳被配置为吸收约100μl的液体。
在本申请的该方面的一些实施方案中，纤维吸收条由吸收纸，玻璃纤维，纤维聚合物或其任何组合构成。
本申请的另一方面包括一种试剂盒，其包括包含根据本申请的生物流体样品收集器的包装，从人或动物受试者获得生物流体的手段以及从人或动物受试者获得生物流体的说明书，以及使用生物流体样品收集器收集样品。
在本申请的该方面的一些实施方案中，生物流体是血液。
在本申请的这个方面的一些实施方案中，获得生物流体的手段是刺血针。
本申请的另一方面包括从受试动物或人获得生物流体样品的方法的实施方案，包括以下步骤：(a)使来自受试动物或人的生物流体与由多个组成的样品收集梳接触的纤维吸收带，其中每个纤维吸收带具有设置在第一保持条和第二保持条之间并且附着于第一保持条的近端和从保持条延伸的远端，并且其中多个纤维吸收条布置在第一夹持片和第二夹持片，并且其中所述多个纤维状吸收条附接到所述第一夹持片和所述第二夹持片；和(b)将其上吸收有生物流体样品的多个纤维状吸收条带孵育出洗脱缓冲液，从而从纤维吸收条中洗脱生物流体样品。
在本申请的该方面的一些实施例中，每个纤维吸收带的延伸远端可以吸收大约20μl的液体。
在本申请的该方面的一些实施方案中，生物流体样品收集器的梳子由五个纤维吸收条组成，并且步骤(a)包括收集约100μl的生物流体。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该方法还可以包括从受试动物或人获得生物流体的步骤。在本申请的该方面的一些实施方案中，生物流体是血液。
在本申请的该方面的一些实施方案中，该方法还可以包括干燥吸收在五个纤维吸收条上的生物流体样品的步骤。
在本申请的该方面的一些实施方案中，洗脱缓冲液可以包含磷酸盐缓冲盐水，蛋白酶抑制剂和洗涤剂。
应当强调的是，本申请的实施例，特别是任何“优选”实施例仅仅是为了清楚地理解本申请的原理而提出的实现的可能示例。在不脱离本申请的精神和原理的情况下，可以对本申请的上述实施例进行许多变化和修改。所有这些修改和变化旨在被包括在本申请的范围内，并由所附权利要求保护。
应当注意，比率，浓度，量和其他数值数据可以在这里以范围格式表示。应当理解，为了方便和简洁而使用这种范围格式，因此应当以灵活的方式来解释，不仅包括明确列举的数值作为范围的限制，而且还包括所有个体数值或子范围包含在该范围内，就好像每个数值和子范围都被明确地叙述一样。为了说明，“约0.1％至约5％”的浓度范围应被解释为不仅包括约0.1重量％至约5重量％的明确列出的浓度，而且还包括单个浓度(例如1％，2％，3％和4％)和子范围(例如0.5％，1.1％，2.2％，3.3％和4.4％)在指定范围内。术语“约”可以包括±1％，±2％，±3％，±4％，±5％，±6％，±7％，±8％，±9％或±10％的数值被修改。
示例
示例1
洗脱缓冲液制备：洗脱缓冲液含有PBS，蛋白酶抑制剂(1瓶/6ml PBS)和0.1％tween20. PBS。Tween20可以在室温下储存。蛋白酶抑制剂应保持冷冻,直到使用前立即重新配制。洗脱缓冲液在使用时可保持室温。未使用的洗脱缓冲液应等分并储存于-20℃或更低温度。允许缓冲液在使用前达到室温。
示例2
干血样品(DBS)洗脱：用干净的剪刀在指定线切割Whatman.RTM滤纸条，并使用酒精清洁的镊子将其放入1.5mL锥形管中。重复每个Whatman.RTM条为特定的病人。洗脱缓冲液的洗脱液比例为1:10(例如，5×10mm条带应用250μl缓冲液洗脱)。在室温下摇动4小时，每30分钟涡旋10秒。
洗脱后，将液体转移至干净的1.5mL圆锥形，留下Whatman.RTM条带。将液体以 14,000rpm离心10分钟，将上清液收集到干净的1.5mL锥形管中。
示例3
DBS样品的储存：洗脱后，洗脱的样品应在4℃下储存不超过一天。任何未使用的洗脱样品应该等分，标记并储存在-80℃。如果需要储存原始干血，则应将其密封在带有干燥剂的袋子中，并储存在约-20℃至约-80℃之间。
干血样本稳定性测试
试验温度：-80℃；4℃；室温；40℃；50℃；60℃
时间点：第0天；1周；1个月；2个月；3个月
血液洗脱：1:10用缓冲液
检测方法：QAH-SAP-1，20倍稀释；总需求：25(1+4 x 6)。
一组血清蛋白(细胞因子)在各种储存温度和期间的稳定性列于表1-3。
表1
表2
表3
因此，干血清在环境温度下稳定长达2个月，而没有显着降解。长期储存时建议使用-80 ℃。一条5×10厘米的WHATMAN CF12.RTM纸大约需要20μl的血。从而五个条可能需要100μl。

Claims (10)

1.一种生物流体样品收集装置，其特征在于，包括样品收集梳，所述梳由多个吸收条组成，其中每个吸收条由纤维吸收芯组成，纤维吸收芯具有设置在第一保持条之间并附着在第一保持条上的近端，并且其中所述多个纤维吸收条布置在第一夹持片和第二夹持片之间，并且其中所述多个纤维吸收条附着到第一夹持片。
2.根据权利要求1所述的生物流体样品收集装置，其中所述保持条通过粘合剂附着到所述纤维吸收芯上。
3.根据权利要求1所述的生物流体样品收集装置，其中每个纤维吸收带的延伸远端构造成吸收约20μl的液体。
4.根据权利要求1所述的生物流体样品收集装置，还包括从所述第一夹持片延伸的可折叠盖，并且其中所述可折叠盖的远端可移除地固定到所述第二夹持片，从而包围所述多个样品收集梳状的纤维吸收条。
5.根据权利要求4所述的生物流体样品收集装置，其中所述可折叠盖的远端具有突出部，所述突出部构造成可拆卸地固定在所述第二夹持片中的突片接收槽。
6.根据权利要求1所述的生物流体样品收集装置，其中所述样品收集梳由五个纤维吸收条构成，所述纤维吸收条配置成总共吸收约100μl液体。
7.根据权利要求1所述的生物流体样品收集装置，其中所述纤维吸收条由吸收纸，玻璃纤维，纤维聚合物或其任何组合构成。
8.一种包含生物流体样品收集装置的试剂盒，其特征在于，包括从人或者动物获得生物流体样本的方式，以及从人或者动物获得生物流体样本的装置。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其中所述生物流体是血液。
10.根据权利要求8所述的试剂盒，其中获得生物流体的手段是刺血针。
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