CN1997694B - 制备基于碳水化合物双（甲基）丙烯酰胺的聚合物载体材料的方法 - Google Patents

制备基于碳水化合物双（甲基）丙烯酰胺的聚合物载体材料的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备用于固相合成、特别是用于肽合成的聚合物载体材料的方法。借助于在水相中的悬浮聚合，在任选加入的成孔添加剂下，使得还可以含有其它保护基的(甲基)丙烯酰胺衍生物进行聚合，随后完全或部分清除所述保护基。因此就可以得到的聚合物材料而言，其在水介质和有机介质中的形态(粒度、孔隙度)、交联度和溶胀可以根据目标进行调节，而其反应基团提供了结合基和保护基的多种机会的固定。所述聚合物载体的羟基可以根据固相合成的常规方法进行活化。

Description

制备基于碳水化合物双(甲基)丙烯酰胺的聚合物载体材料的方法
技术领域
本发明涉及制备基于(甲基)丙烯酰胺取代的碳水化合物的新型聚合物载体材料的方法，以及它们在亲和色谱法或固相合成中的用途。
背景技术
自从由R.B.Merryfield(R.B.Merryfield，J.Chem.Soc.85，2149(1963))引入了固相合成方法以来，肽、低聚核苷酸和低聚糖的自动固相合成已呈连续增长的态势。该发展的下一步是引入合成自动机械用于肽的同时多步合成。另外，聚合物载体已经在亲和色谱领域(P.Cuatrecasea等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA61，636(1968))及酶或细胞的固定中获得相当的重要性。
近年来，通过引入组合化学的概念，聚合物载体材料的应用领域已经扩展到其它领域。今天，固相上的物质库组合合成是用于制药工业中开发和优化新型活性剂的关键技术。该合成原理也已扩展到多类有机物质的生产(CombinatorialChemistry，G.Jung(编辑)，Wiley VCH，Weinheim(1999))。实际上，有机化学的所有标准反应都可以在固相上用合适的载体材料、结合基及保护基进行。因此，组合合成也已经越来越多地用于其它研究领域中，如材料研究和催化剂开发。
固相合成的优点主要在于反应的实现和简单的产物处理，从而满足了自动合成的基本要求。
固相化学的巨大范围也导致对新型多功能载体材料需求的强劲增长。
因为聚合物载体的结构、形态、粒度、耐水解性和耐热性决定了它们与有机或水性反应介质的相容性及反应基团的可接近性，因而这些在所有的固相合成中是非常重要的。因此，选择正确的载体材料对于固相合成的成功是决定性的。此外，在亲和色谱法或生物活性组分的固定领域，与水性反应介质的生物相容性及润湿性是重要的。
在多数情况下，使用的是基于苯乙烯/二乙烯基苯的载体，然而，由于它们在水介质中使用时有较差的溶胀性质，因此是相当不利的(W.Tegge.R.Frank，J.Peptide Res.49，355(1997))。因此，已开发了极性载体，如聚乙二醇(PEG)改性的聚苯乙烯/二乙烯基苯(E.Bayer，Angew.Chem.103，117(1991)，G.Barany等、US 5,235,028、WO 92/04384(1992))、聚(乙二醇-双-甲基丙烯酸酯)(G.Barany US5 656 707、M.P.Meldal US 5,352,756)以及基于纤维素(D.R.Englebretsen，Int.J.Peptide Protein Res.40，487(1992))和琼脂糖(G.P.Vlasov等，Zh.Obsh.Khim.(Engl.Trans.)56，1450(1987)、C.R.Nakaie，WO 01/46216 A2，28.6.2001)的珠粒形载体。另外，基于蔗糖甲基丙烯酸酯(H.Gruber，Monatsh.Chem.112，273-85(1981))和葡萄糖单甲基丙烯酸酯(T.Rohr等，Acta Polym.50，286-292(1999))的极性载体已有描述。
这些载体材料具有不同的缺点。例如，聚乙二醇(PEG)链的长度在聚苯乙烯改性中是难以控制的，因此形成了另外的交联部位，并且随PEG分子量的增加，在这些PEG-PS树脂上的反应非常缓慢。
采用基于天然碳水化合物如琼脂糖或纤维素的载体时，形态(孔径、内表面、粒度)是预先决定的，仅可在极有限的范围内进行控制，而且其机械稳定性通常不足以进行连续的柱操作。蔗糖甲基丙烯酸酯载体通过沉淀聚合而获得，其仅有轻微交联，并且特别地导致多种类型的凝胶。由于低取代的单体混合物是水溶性的，所以可以进行反相悬浮聚合，但是用这种方法控制反应的可能性是非常有限的，因为多数用于控制形态的与水相容的成孔剂(pore-forming agent)对单体混合物的溶解性有很强的影响，由此使得不能够控制交联度。
这些载体的另一个严重缺点是其通过酯键合的结构。这使得其本身易水解且可导致在用于酸性或碱性介质中时的载体破坏，由此严重地限制了它们的应用性，尤其是在固相合成领域中。
发明内容
本发明的目的是提供聚合物载体，其形态(粒度、孔隙率)、交联度以及在水介质和有机介质中的溶胀性可在其制备过程中具体调节，其反应基团提供了结合基及保护基固定的多种可能性，而且其是热稳定及水解稳定的。
已经发现该目的可以用(甲基)丙烯酰胺取代的碳水化合物衍生物实现。
本发明的目的是制备基于单糖的聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺的聚合物载体的方法，其特征在于碳水化合物的丙烯酰基或甲基丙烯酰胺衍生物任选地在成孔添加剂的存在下进行聚合，然后使保护基与由此获得的交联载体部分或完全断裂：
Figure S05821898X20070104D000031
其中R表示氢或CH3基团，
并且至少一个X表示基团-CO-CH3、-CH2-C6H5、-Si(CH3)3，或者至少两个基团X一起表示以下的基：
Figure S05821898X20070104D000032
其中R1和R2独立地表示氢、具有1-10个碳原子的烷基，或者芳基，R3表示具有4-10个碳原子的环烷基，或者苯基，而剩余的X表示氢，其中Y表示基-NH-、-CH2-NH-或-CO-NR4-Z-NR5-，其中Z表示n＝2-20时的-(CH2)n-基、x＝1-10时的-(CH2-CH2-O)x-CH2-CH2-基、具有4-10个碳原子的环亚烷基、或具有6-30个碳原子的芳基，并且其中R4和R5独立地表示氢、具有1-10个碳原子的烷基，或者芳基。
用于制备式I的双(甲基)丙烯酰胺的原料例如为基于碳水化合物的已知二胺，例如1，6-二氨基-1，6-二脱氧-2，4：3，5-二-氧-亚甲基葡萄糖醇、甘露糖醇或半乳糖醇(US 3,463,790(1969)，Haworth等，J.Chem.Soc.155(1944))。
本发明优选的是具有保护基的可在温和条件下分离的碳水化合物二胺，例如1，6-二氨基-1，6-二脱氧-2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖醇或1，6-二氨基-1，6-二脱氧-2，3：4，5-二-氧-苯亚甲基半乳糖醇。这些二胺可根据US 3,463,790(1969)由相应的1，6-二氯-衍生物制备，虽然总的收率较低。借助新型合成方法，这些二胺也可由新型的半乳糖二甲酯以64％的总收率而获得。
根据本发明，优选为通过使糖二酸(glycaric acid)二烷基酯与过量的二胺反应来制备新型的碳水化合物二胺。例如半乳糖二酸二甲酯可以首先用2，2-二甲氧基丙烷保护，因此，将由此获得的2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸二甲酯转化为2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸双(2-氨乙基)酰胺。通过改变合成中所用的二胺，可容易地获得多种新型碳水化合物二胺且收率高。优选为具有2-20个碳原子的脂族二胺，例如1，2-乙二胺、1，6-己二胺、1，12-二氨基十二烷、1，2-双(氨基乙氧基)乙烷或哌嗪。通过合适地选择二胺，可控制所得碳水化合物二胺的性质，并因而也可控制聚合物载体的性质。如果例如在碳水化合物二胺的合成中使用1，12-十二烷二胺，由于空间低位阻，甲基丙烯酰化和聚合将生成其HO基团在进一步反应中更易于接近的载体。另一方面，芳基增加聚合物载体的热稳定性。
其它已知的基于碳水化合物的酯也可代替半乳糖二酸使用，例如葡糖二酸酯。根据本发明，糖二酸烷基酯也可用碳水化合物化学中熟知的其它保护基如乙酸酯、三甲基甲硅烷基、苯亚甲基或环亚己基。然而，与二胺的反应也可用未保护的糖二酸烷基酯进行。
然后，使被保护的碳水化合物二胺与(甲基)丙烯酸衍生物反应以形成甲基丙烯酰胺。为此，可使用(甲基)丙烯酸、其酯、氯(甲基)丙烯酸或甲基丙烯酸酐。为制备双(甲基)丙烯酰胺，所用的碳水化合物二胺与(甲基)丙烯酸衍生物的摩尔比为至少1∶2，较低的摩尔比生成单-和双(甲基)丙烯酰胺的混合物，该混合物也可用于本发明的聚合。
由这些单体或单体的混合物可通过在水介质中的悬浮聚合制备交联的聚合物载体。此外，通过加入合适的成孔剂(致孔剂)，可具体控制形态。通过改变交联度和/或成孔剂、凝胶类型，可用该方法制备微孔-或大孔载体。
将单体混合物溶解在水不混溶的溶剂中，可将例如甲苯或正辛醇的成孔剂加入(其中成孔剂同时也可作为单体混合物的溶剂)，且在加入自由基引发剂和悬浮稳定剂之后，在搅拌下使单体混合物在水悬浮体中聚合。聚合温度由所用引发剂的半衰期决定。将所得的聚合物颗粒通过过滤分离，用合适溶剂洗涤几次并干燥，其中聚合物颗粒的尺寸可借助搅拌速率来控制。由此获得的聚合物为疏水性的，因为其仍然含有保护基且在水中是不可溶胀的。为了清除保护基，可以用合适试剂处理聚合物颗粒，例如在由异亚丙基保护的单体的情况下使用三氟乙酸或乙酸，在乙酰化的单体的情况下则借助于弱碱处理，以选择性地使乙酰基断裂(例如用甲醇中0.2N的甲醇钠溶液)。这样就生成了具有羟基的聚合物载体，所述羟基保证了与水介质的相容性，而且在固相合成中可作为结合基团。
本发明单体的聚合也可在其它单体的存在下进行，其它单体例如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯吡咯烷酮和其它已知单体。
优选的是N-甲基-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙烯酰胺、N-甲基-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、N，N-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、衣康酸、三丙烯酸季戊四醇酯和四丙烯酸季戊四醇酯。
因此，本发明的目的也包括聚合物载体，其除其它单体单元外，其还具有以下式II的结构单元：
其中R、X和Y具有式I所示的含义。
为在固相合成中使用，也可根据已知方法将本发明的载体经HO基团活化。例如在肽的固相合成中，高负载可通过将氨基酸直接缩合到载体的HO基团上而实现。如果在固相合成中使用强酸如三氟乙酸，则在某些情况下这可造成肽与聚合物载体的不希望的分离。在此情况下，在将第一个氨基酸偶联以前，将氨基引入载体中以保护剩余的HO基团是有用的。例如通过用1，1-羰基二咪唑、溴化氰或表氯醇进行活化，和随后与1，6-二氨基己烷进行偶联，可实现至多550μmol/g或750μmol/g的负载。用同样方法，经Mitsunobu反应活化和随后与对羟苯基甘氨酸和ε-氨基-己酸进行偶联，导致氨基的含量至多为550μmol/g。
借助于本发明的聚合物载体，肽的合成也可以例如根据fmoc双偶联路线，在二甲基甲酰胺中使用N-α-9-fmoc-保护的氨基酸中进行，其中可使用苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)和N-羟基-苯并三唑(HOBt)作为缩合剂，并且用二异丙基乙基胺(DIPEA)作为碱。
具体实施方式
实施例
实施例1
a)半乳糖二酸二甲酯的制备
向3800ml甲醇中的65g半乳糖二酸(0.31mol)的悬浮体中，在剧烈搅拌下滴加入50ml浓硫酸。将反应混合物加热至沸腾30min，并在回流下继续搅拌14小时。所得的清澈黄色溶液减少至约2000ml，然后冷却至5℃，从而使二乙酯以无色固体结晶。在抽去甲醇后，用二乙醚洗涤并在50℃下干燥5小时。得到71.60g纯的半乳糖二酸二甲酯(93％的理论收率)。
MW：238.20；Fp.197-199℃；Rf 0.82(MeOH/CHCl3 9∶1)；δH(200MHz；DMSO-d6)：5.02-4.69(bs，4H，OH)，4.29(s，2H，CH-CH-CO)，3.77(s，2H，CH-CH-CO)，3.63(s，6H，CH3)；δC(200MHz；DMSO-d6)：174.38(2C，CO)，71.48(2C，CH-CH-CO)，70.55(2C，CH-CH-CO)，51.77(2C，CH3)
b)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸二甲酯的制备
将70g(0.29mol)半乳糖二酸二甲酯与2.76g(14mmol)无水对甲苯磺酸一起加入450ml新蒸馏的2，2-二甲氧基丙烷中，并在中等搅拌下回流12个小时，在此期间，起初的无色反应混合物变得越来越暗红。然后将2g无水碳酸钠加入反应溶液中，通过蒸馏将所形成得甲醇除去，并通过蒸馏回收2，2-二甲氧基丙烷。将残余物加入250ml二乙醚中，每次用150ml的饱和NaCl溶液洗涤，共洗涤两次，再用水洗涤一次。用100ml二乙醚洗涤水溶液，总的有机萃取液用Na2SO4干燥并蒸去醚。在500ml正己烷中重结晶且在50℃下干燥后，得到了78.46g纯的2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸二甲酯(85％的理论收率)。
MW：318.33；Mp.90.2-90.7℃；Rf 0.82(正己烷/乙酸乙酯)；δH(200MHz；CDCl3)：4.60-4.53(m，2H，CH-CH-CO)，4.49-4.40(m，2H，CH-CH-O)，3.76(s，6H，COO-CH 3)；1.45(s，6H，CH 3)；1.39(s，6H，CH 3)；δC(200MHz；CDCl3)：171.37(2C，CO)，112.25(2C，Cq)，78.94(2C，CH-CH-CO)，75.72(2C，CH-CH-CO)，52.52(2C，COO-CH 3)，26.91，25.87(4C，CH3)。
c)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸双(2-氨乙基)酰胺的制备
将92.7g(0.29mol)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸二甲酯溶于甲醇中，并且在搅拌下在5分钟内滴加入195ml(2.9mol，d＝0.895)的新蒸馏的乙二胺。将反应混合物加热至沸腾2个小时，然后冷却至室温，并继续搅拌4个小时。通过旋转蒸发器将所得产物混合物与未反应的乙二胺和甲醇分离。在剧烈搅拌下将该粘稠的黄色油状残余物转移到1500ml冷的二乙醚中，并搅拌2小时。将不溶的粉末状2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸双(2-氨乙基)酰胺过滤掉并用3份100ml的醚洗涤。在50℃下干燥4小时后，以92％的收率得到纯产物(100.3g)。
MW：374.44；Rf 0.42(CHCl3/MeOH/NEt3 1∶3∶0.2)；δH(200MHz；CDCl3)：7,10-6,91(bs，2H，CONH)，4.72(d，2H，J＝7,05，CH-CH-CO)，4.46(d，2H，J＝6.85 CH-CH-CO)，3.35-3.22(dt，4H，J＝6.07，5.87 CONH-CH 2)，2.84-2.74(t，4H，J＝5.87CH 2-NH2)，1.46(s，6H，CH 3)，1.39(s，6H，CH 3)，1.25-1,15(bs，4H，NH2)；δC(200MHz；CDCl3)：171.06(2C，CO)，110.75(2C，Cq)，78.65(2C，CH-CH-CO)，74.97(2C，CH-CH-CO)，41.65(2C，CONH-CH2)，41.35(2C，(2C，CH 2-NH2)，26.69，25.94(2C，CH3).
d)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸N，N′-双-[2-(2-甲基丙烯酰氨基)乙基]酰胺的制备
在搅拌下将100g二胺3(0.27mol)、242mg(1.1mmol)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚在800ml无水吡啶的溶液加热至65℃，然后缓慢滴加甲基丙烯酸酐(92g，0.59mol)。在65℃下将反应混合物继续搅拌4个小时，然后快速加入300ml水并继续搅拌10个小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，对总的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，并用水洗涤二次，用Na2CO4干燥，过滤并浓缩。在500ml正己烷中沉淀后，过滤，用正己烷洗涤并在真空中干燥4小时，得到113.1g(82％)纯的二甲基丙烯酰胺。
MW：510.59；δH(200MHz；CDCl3)：7.27-7.07(bs，2H，C(CH3)＝CH2-CONH)，6.81-8.61(bs，2H，CH-CONH)，5.69，5.29(2s，4H，C(CH3)＝CH 2)，4.66(d，2H，J＝7.04Hz，CH-CH-CO)，4.37(d，2H，J＝7.05Hz，CH-CH-CO).3.53-3.34(m，8H，CH2)，1.90(s，6H，C(CH 3)＝CH2)，1.44，1.38(2s，12H，CH3)；δC(200MHz；CDCl3)：172.15(2C，CO-C(CH3)＝CH2).168.98(2C，CO-CH)，139.41(2C，C(CH3)＝CH2)，120.08(2C，C(CH3)＝CH 2)，111.00(2C，Cq)，78.45(2C，CH-CH-CO)，74.82(2C，CH-CH-CO)，40.09(2C，CH-CONH-CH 2)，39.01(2C，CH 2-NHCO-C(CH3)＝CH 2)，26.63，25.92(4C，CH3).18.50(2C，C(CH 3)＝CH2).
e)1d    的悬浮聚合
进料：    水相：    144g水
                    14.4g氯化钠
                    0.23g羟乙基纤维素(Tylose)
有机相：            9.00g单体(见1d)
                    致孔剂(类型和量见表1)
                    0.1g偶氮二异丁腈(AIBN)
为了从反应溶液置换氧气，两相均首先用氮气吹扫10分钟，然后结合在一起。随后的聚合在80℃下在氮气氛围中进行6小时，搅拌速率为350rpm。通过过滤分离所得聚合物颗粒，用1L水和300ml甲醇洗涤，然后用150ml甲醇在索格利特(Soxhlet)提取器中萃取12小时，最后在高真空中干燥至恒重。
聚合物颗粒的收率和性质见表1。
f)异亚丙基保护基的水解
将5g来自1e)的聚合物颗粒悬浮于65ml 60％的乙酸中，在60℃下机械搅拌4小时，然后用300ml水和300ml甲醇洗涤，用150ml甲醇在索格利特提取器中萃取12小时，最后在高真空中干燥至恒重。
收率：5g
表1：单体1d的悬浮聚合
 聚合物 致孔剂 单体-致孔剂的比例[g/g]  收率[％]  BET表面积[m2/g]  平均孔径[nm]  BJH孔体积[cm3/g]
 P1 乙酸正丁酯 1∶2  59  3.2  -c  0.014
 P2 甲基异丁基酮 1∶2  61  0.2  -c  0.003
 P3 甲基异丁基酮 1∶1  76  66.28  27.7  0.494
 P4 1-辛醇 1∶1  73A  0.2  40.8  0.003
 P5 甲基异丁基酮/1-辛醇7∶3 1∶1  82  10.3  5.6  0.001
 P6 甲基异丁基酮/乙酸正丁酯3∶7 1∶1  74  41.0  31.5  0.364
 P8 邻苯二甲酸二丁酯 1∶1  80B  -  -  -
 P9 甲苯 1∶2  65B  -  -  -
A所得颗粒的大于30％为附聚的
B所得颗粒的大于80％为附聚的-没有进行BET分析
C无法分析的
实施例2
a)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸双(6-氨己基)酰胺
室温下在搅拌下将溶于100ml甲醇中的9.55g(0.03mol)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸二甲酯(见1b)快速加入34.86g(0.3mol)1，6-二氨基己烷在150ml甲醇的溶液中，并且在回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却至环境温度并蒸发至干。在62℃(10-3毫巴)下蒸掉剩余的1，6-二氨基己烷。得到了清澈、浅黄色的纯2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸双(6-氨己基)酰胺的粘稠剩余物，理论收率为98％(14.3g)。
MW：488.66；Mp.107-108℃；Rf 0.35(CHCl3/MeOH/NEt3 1∶3：0.2)；δH(200MHz；CDCl3)：6.71-6.55(bs，2H，CONH)，4.68(d，2H，J＝7.04，CH-CH-CO)，4.43(d，2H，J＝6.84CH-CH-CO)，3.27-3.14(m，4H，CONH-CH 2)，2.61(t，4H，J＝6.85CH 2-NH2).1.44(s，6H，CH 3)，1.36(s，6H，CH 3)，1.51-1.18(m，16H，CH2/4H，NH2)；δC(200MHz；CDCl3)：170.60(2C，CO)，110.61(2C，Cq)，78.60(2C，CH-CH-CO).74.84(2C，CH-CH-CO)，41.98(2C，CH 2-NH2).38.74(2C，(2C，CONH-CH 2)，33.50(2C，CH 2-CH2-NH2)，29.42(2C，CONH-CH2-CH 2)，26.65，25.88(4C，CH2)，26.60，26.67(4C，CH3).
b)2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸双-[(6-(2-甲基丙烯酰氨基)己基]酰胺的制备
在搅拌下将10g二胺3(0.021mol)、22mg(0.1mmol)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚在100ml无水吡啶的溶液加热至65℃，并且缓慢滴加甲基丙烯酸酐(8.3g，0.053mol)。在65℃下将反应混合物继续搅拌4个小时，然后快速加入40ml水继续搅拌反应混合物14个小时。反应溶液用二乙醚萃取三次，总的有机相用用水洗涤二次，用Na2CO4干燥，过滤并浓缩。在200ml正己烷中沉淀后，过滤，用正己烷洗涤并在室温下干燥，得到11.3g(86％)纯的二甲基丙烯酰胺11。
MW；622.79；δH(200MHz；CDCl3)：7.29-7.08(bs，2H，C(CH3)＝CH2-CONH)，6.88-6.67(bs，2H，CH-CONH)，5.72，5.32(2s，4H，C(CH3)＝CH 2)，4.62(d，2H，J＝7.09Hz，CH-CH-CO)，4.37(d.2H，J＝7.09Hz，CH-CH-CO)，3.35-3.05(m，8H，NH-CH 2)，1.89(s，6H，C(CH 3)＝CH2)，1.64-1.51(m，8H，NH-CH2-CH 2)，1.43，1.38(2s，12H，CH3)，1.34-1.28(m，8H，CH2)：δC(200MHz；CDCl3)：172.12(2C，CO-C(CH3)＝CH2)，168.95(2C，CO-CH)，140.31(2C，C(CH3)＝CH2)，121.58(2C，C(CH3)＝CH 2)，110.83(2C，Cq)，78.52(2C，CH-CH-CO)，74.80(2C，CH-CH-CO)，40.65(2C，CH-CONH-CH 2)，38.98(2C，CH 2-NHCO-C(CH3)＝CH 2)，30.23，26.46(4C，CH2)，18.50(2C，C(CH 3)＝CH2).
c)2b)的悬浮聚合
重复实施例1e)的步骤，除了使用单体2b外。取决于所用的致孔剂，得到收率为60-85％的聚合物，且BET表面积为0.5-70.6m2/g。
d)异亚丙基保护基的水解
将来自2c)的8g聚合物颗粒悬浮于65ml 60％的乙酸中，在60℃下机械搅拌4小时，然后用300ml水和300ml甲醇洗涤，用150ml甲醇在索格利特提取器中萃取12小时，最后在高真空中干燥至恒重。
收率：8g。

Claims (14)

1.一种制备基于单糖的聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺的聚合物载体的方法，其特征在于：任选地在成孔添加剂的存在下，使以下通式I的碳水化合物的丙烯酰胺衍生物或(甲基)丙烯酰胺衍生物进行聚合，然后使保护基与由此获得的交联载体上部分或完全断裂：
其中R表示氢或CH3基团，
每个X独立地表示氢或保护基，该保护基选自以下的一价基团：-CO-CH3、-CH2-C6H5和-Si(CH3)3，以及选自由两个基团X一起形成的以下的二价基团：
其中R1和R2独立地表示氢、具有1-10个碳原子的烷基，或者芳基，R3表示具有4-10个碳原子的环烷基，或者苯基，
Y表示二价基团-CO-NR4-Z-NR5-，其中Z表示n＝2-20时的-(CH2)n-基、x＝1-2时的-(CH2-CH2-O)x-CH2-CH2-基、具有4-10个碳原子的环亚烷基、或具有6-30个碳原子的芳基，并且R4和R5独立地表示氢、具有1-10个碳原子的烷基，或者芳基，
条件是，至少一个X表示保护基。
2.权利要求1的方法，其特征在于将2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸N，N’-双-[2-(2-甲基丙烯酰氨基)乙基]酰胺用作甲基丙烯酰胺衍生物。
3.权利要求1的方法，其特征在于将2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸N，N’-双-[6-(2-甲基丙烯酰氨基)己基]酰胺用作甲基丙烯酰胺衍生物。
4.权利要求1的方法，其特征在于将2，3：4，5-二-氧-异亚丙基半乳糖二酸N，N’-双-[12-(2-甲基丙烯酰氨基)十二烷基]酰胺用作甲基丙烯酰胺衍生物。
5.权利要求1-4之一的方法，其特征在于使用了碳水化合物的单取代和二取代的(甲基)丙烯酰胺衍生物的混合物。
6.权利要求1-4之一的方法，其特征在于另外使用了共聚单体。
7.权利要求5的方法，其特征在于另外使用了共聚单体。
8.权利要求6的方法，其特征在于将丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]丙烯酰胺或N-甲基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]甲基丙烯酰胺用作另外的共聚单体。
9.权利要求7的方法，其特征在于将丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]丙烯酰胺或N-甲基-N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]甲基丙烯酰胺用作另外的共聚单体。
10.权利要求6的方法，其特征在于将丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、二甘醇单甲基丙烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯或N，N-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯用作另外的共聚单体。
11.权利要求7的方法，其特征在于将丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、二甘醇单甲基丙烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯或N，N-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯用作另外的共聚单体。
12.聚合物载体，其含有以下式II的结构单元：
其中，R、X和Y具有权利要求1中所表示的含义。
13.权利要求12的聚合物载体在固相合成中的用途。
14.权利要求12的聚合物载体在肽合成中的用途。
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