CN1993107A - 新的非诺贝特制剂以及相关治疗方法 - Google Patents

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CN1993107A
CN1993107A CN 200580026638 CN200580026638A CN1993107A CN 1993107 A CN1993107 A CN 1993107A CN 200580026638 CN200580026638 CN 200580026638 CN 200580026638 A CN200580026638 A CN 200580026638A CN 1993107 A CN1993107 A CN 1993107A
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O·阿尔马森
P·拉塔巴让库恩
J·雷梅纳
H·古兹曼
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Abstract

本发明提供新的非诺贝特的基于ω－3酯的油的溶液。这些溶液是基本上无任何食物影响的、小体积有效的且易于生物利用的。值得注意的是，因为本发明的溶液包含基于ω－3酯的油作为主要成分，它们不仅提供归因于非诺贝特活性成分的抗高血脂作用，它们还提供每日推荐剂量的ω－3油(即约每天1克ω－3油)或其一部份。

Description

新的非诺贝特制剂以及相关治疗方法
发明领域
[001]本发明提供新的非诺贝特的基于ω-3酯的油的液体制剂。这些溶液基本上是无食物影响的、小体积有效的且易于生物利用的。
[002]本发明还提供新的非诺贝特制剂，其中非诺贝特溶解于包含基于ω-3酯的油、醇以及表面活性剂的赋形剂中。
发明背景
[003]贝特类(贝丁酸(fibric acid)衍生物)包括氯贝特(ATROMID-S)、非诺贝特(TRICOR)、苯扎贝特(BEZALIP)、环丙贝特、苄氯贝特(beclofibrate)、依托贝特以及吉非贝齐(LOPID)。贝特类作为前药起作用并在体内代谢为在高脂血症治疗中有活性的种类。已知贝特类是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂。
[004]非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯)是一种含有对氯苯基基团及对异丙氧基羰基异丙氧基苯基基团的二苯甲酮，所述两个基团都基本上为疏水性基团。非诺贝特几乎不溶于水。在禁食状态下它的吸收通常是不充分且易变的，因此目前的处方是与食物一起服用。
[005]非诺贝特被吸收然后被组织和血浆酯酶水解为非诺贝酸，一种具有约二十小时的清除半衰期的贝特类活性种类。非诺贝酸可能通过抑制甘油三酯合成来降低血浆甘油三酯，导致释放入循环的富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的量减少。非诺贝酸还促进VLDL的分解代谢并通过增加尿酸的尿液排泄来降低高尿酸血症及正常个体中的血清尿酸水平。测量患者血液中非诺贝酸的检得量可以反映非诺贝特吸收的效果。
[006]患者对贝特类例如非诺贝特的吸收受膳食影响，即，非诺贝特显示出“正面膳食影响”。当禁食患者从所给予的口服剂型吸收入血液中的活性药物的量小于在药物给药时间附近进食了特定类型膳食的同一患者从相同的剂型吸收入血液中的活性药物的量时，存在正面膳食影响。当禁食患者从所给予的口服剂型吸收入血液中的活性药物的量大于在药物给药时间附近进食了特定类型膳食的同一患者从相同的剂型吸收入血液中的活性药物的量时，存在负面膳食影响。
[007]已知的非诺贝特剂型包括Tricor微粒化片剂，其中非诺贝特粉末与固体润湿剂例如十二烷基硫酸钠一起共-微粒化。将所述经共-微粒化的粉末与赋形剂例如乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及硬脂酸镁混合。
[008]美国专利6,667,064公开了用于治疗高甘油三酯血症的组合物，其包含贝特类以及脂肪酰基化合物的混合物，所述脂肪酰基化合物的混合物具有至少六十五重量百分数的多不饱和脂肪酸含量且包含γ-亚油酸、α-亚麻酸及十八碳四烯酸。
[009]来自鱼油的ω-3油的下调甘油三酯(hypotriglyceridemic)的效果被良好地建立。高于和低于每天约1克来自鱼油的ω-3油的两种量都已经显示出可降低血清甘油三酯浓度约25％到约40％、降低VLDL血浆水平以及提高LDL和HDL二者的血浆水平(参见例如Harris，William S，Clin.Cardiol.22，(Suppl.II)，II-40-II-43(1999))。在ω-3油摄入量与甘油三酯的降低之间存在剂量-响应关系。餐后三酸甘油酯血症尤其对慢性ω-3油消耗敏感。Kris-Etherton等，Circulation.2002；106：2747。
[0010]即使已经存在许多已知的非诺贝特剂型，但仍存在对于显示出提高的生物利用度、易于配制及给药、以及包含增强非诺贝特降VLDL效果的成分的商业上可行的非诺贝特制剂的需要。
[0011]理想地，这种制剂不会显示出任何膳食影响，由此为保健供给者及病人在选择方便且有效的抗高脂血症给药方案中提供宽泛的范围。
[0012]另外，在临床上及经济学上都将证明使这种非诺贝特剂型的尺寸或体积最小化并确保制剂的均匀性是有利的。还将证明提高非诺贝特在液体制剂中的溶解度是有利的。
发明概述
[0013]本发明提供新的非诺贝特的基于ω-3酯的油的液体制剂，其具有出乎意料的特性。这些制剂出乎意料地是小体积有效的(由于是出乎意料的浓缩制剂)并易于生物利用。值得注意的是，因为本发明的制剂包含基于ω-3酯的油作为主要成分，它们不仅提供归因于非诺贝特活性成分的抗高血脂作用，而且它们还提供每日推荐剂量的ω-3油(即，每天1克ω-3油，按照AHA指导原则)或其一部分。
[0014]本发明还提供新的液体非诺贝特制剂，其中非诺贝特溶解于包含基于ω-3酯的油、C1到C4醇以及表面活性剂的赋形剂中。令人惊讶的是，这种制剂有助于在所述未经稀释的状态下提高非诺贝特的溶解度。
[0015]在一个实施方案中，本发明的液体制剂以每毫升制剂至少约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克非诺贝特的浓度包含溶解于液体赋形剂中的非诺贝特。该活性成分浓度部分通过将C1到C4醇加入到所述制剂中而令人惊讶地获得。所述不饱和ω-3碳链长度的增加还导致非诺贝特的溶解度提高。另外，单烃基酯(例如乙酯)的应用证明对于所述溶解度值是令人惊讶地有利。在本发明的数种制剂中，在基于ω-3酯的油内所包含的不饱和部分与基于ω-3酯的油的总摩尔数的摩尔比为约3到约6，例如约3、4、5或6。
[0016]因为它们的均匀性、高效力以及极小的有效体积，本发明的制剂可以以如下文所定义的由一或二枚胶囊组成的剂型且每胶囊或每剂量的ω-3油至少约400、450、500、600、700、800、900或1000mg加以给药。
[0017]在一个实施方案中，本发明的制剂包含ω-3烃基酯，例如ω-3乙酯。在另一个实施方案中，本发明的制剂包含ω-3单、二或三甘油酯油。
[0018]在另一个实施方案中，在本发明的制剂中包含以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇(例如乙醇从而提高非诺贝特在基于ω-3酯的油中的溶解度。
[0019]在另一个实施方案中，在本发明的制剂中可以包含中链甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯(例如NeobeeM5 Stepan Company)或中链甘油单-二酯例如辛酸/癸酸甘油单-二酯(例如CapmulMCM AbitecCompany)从而促进所述制剂的消化或降低所述膳食影响。在另一个实施方案中，在本发明的制剂中可以包含表面活性剂从而促进所述制剂的消化或降低所述膳食影响。
[0020]在另一个实施方案中，本发明提供一种液体制剂，其包含以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。在另一个实施方案中，所述制剂包含以重量计约75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以及以重量计约6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00或12.00％的非诺贝特。
[0021]在另一个实施方案中，本发明提供了一种液体制剂，其由以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中链甘油三酯或甘油单-二酯，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特组成。
[0022]在另一个实施方案中，本发明提供了一种液体制剂，其包含以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性剂，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。
[0023]在另一个实施方案中，本发明提供一种液体制剂，其包含小于或等于约10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性剂。
[0024]在另一个实施方案中，本发明提供一种制剂，其包含以重量计约75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的具有大于或等于约90.00％纯度的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00或12.00％的非诺贝特。在另一个实施方案中，本发明提供一种制剂，其包含以重量计约75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的具有大于或等于约90.00％EPA及DHA组成的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00或12.00％的非诺贝特。在另一个实施方案中，可以用甘油替换乙醇。在另一个实施方案中，可以用乙醇与甘油的混合物替换乙醇。
[0025]在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为以重量计至少约50.00％、以重量计至少约60.00％、以重量计至少约70.00％、以重量计至少约75.00％、以重量计至少约80.00％或以重量计至少约85.00％。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为以重量计约25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、99.00％或以上。在另一个实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度介于以重量计约25.00％与约100.00％之间、介于以重量计约40.00％与约100.00％之间、介于以重量计约50.00％与约100.00％之间、介于以重量计约60.00％与约100.00％之间、介于以重量计约70.00％与约100.00％之间、介于以重量计约75.00％与约100.00％之间、介于以重量计约75.00％与约95.00％之间、介于以重量计约75.00％与约90.00％之间或介于以重量计约80.00％与约85.00％之间。在另一个实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为以重量计约100.00％、以重量计约99.00％、以重量计至少约96.00％、以重量计至少约92.00％、以重量计至少约90.00％、以重量计至少约85.00％、以重量计至少约80.00％、以重量计至少约75.00％、以重量计至少约70.00％、以重量计至少约65.00％、以重量计至少约60.00％、以重量计至少约55.00％或以重量计至少约50.00％。
[0026]在另一个实施方案中，所述包含EPA与DHA的油组合物为以重量计至少约50.00％、以重量计至少约60.00％、以重量计至少约70.00％、以重量计至少约75.00％、以重量计至少约80.00％或以重量计至少约84.00％的EPA与DHA。在另一个实施方案中，所述包含EPA与DHA的油组合物为以重量计约25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00或95.00％的EPA及DHA。在另一个实施方案中，所述包含EPA与DHA的油组合物为介于以重量计约25.00％与约95.00％之间、介于以重量计约40.00％与约95.00％之间、介于以重量计约50.00％与约95.00％之间、介于以重量计约60.00％与约95.00％之间、介于以重量计约70.00％与约95.00％之间、介于以重量计约75.00％与约95.00％之间、介于以重量计约75.00％与约90.00％之间、介于以重量计约75.00％与约85.00％之间或介于以重量计约80.00％与约85.00％之间的EPA及DHA。在另一个实施方案中，所述包含EPA与DHA的油组合物为以重量计约99.00％、以重量计约96.00％、以重量计约92.00％、以重量计约90.00％、以重量计约84.00％、以重量计约80.00％、以重量计约75.00％、以重量计约70.00％、以重量计约65.00％、以重量计约60.00％、以重量计约55.00％或以重量计约50.00％的EPA及DHA。
[0027]在另一个实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约23∶19的EPA∶DHA比例、约75∶11的EPA∶DHA比例、约95∶1的EPA∶DHA比例、约9∶2的EPA∶DHA比例、约10∶1的EPA∶DHA比例、约5∶1的EPA∶DHA比例、约3∶1的EPA∶DHA比例、约2∶1的EPA∶DHA比例、约1∶1的EPA∶DHA比例、约1∶2的EPA∶DHA比例、约1∶3的EPA∶DHA比例或约1∶5的EPA∶DHA比例。在另一个实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1的EPA∶DHA比例、约75∶1的EPA∶DHA比例、约50∶1的EPA∶DHA比例、约25∶1的EPA∶DHA比例、约20∶1的EPA∶DHA比例、约15∶1的EPA∶DHA比例、约10∶1的EPA∶DHA比例、约7.5∶1的EPA∶DHA比例、约5∶1的EPA∶DHA比例、约4∶1的EPA∶DHA比例、约3∶1的EPA∶DHA比例、约2∶1的EPA∶DHA比例、约1.5∶1的EPA∶DHA比例、约1∶1的EPA∶DHA比例、约1∶1.5的EPA∶DHA比例、约1∶2的EPA∶DHA比例、约1∶3的EPA∶DHA比例或约1∶5的EPA∶DHA比例。在另一个实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有从约95∶1到约1∶5的EPA∶DHA比例、从约50∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约25∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约10∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约5∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约3∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约2∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例或从约1.5∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例。在另一个实施方案中，所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有至少约1∶5的EPA∶DHA比例、至少约1∶1的EPA∶DHA比例、至少约1.5∶1的EPA∶DHA比例、至少约2∶1的EPA∶DHA比例、至少约3∶1的EPA∶DHA比例、至少约5∶1的EPA∶DHA比例或至少约10∶1的EPA∶DHA比例。
[0028]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150160、170、180、190或约200毫克溶解于赋形剂中的非诺贝特，所述赋形剂包含ω-3乙酯，以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇以及中链甘油三酯或甘油单-二酯，其中所述制剂具有以重量百分数为基准的如下组成：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中链甘油三酯或甘油单-二酯，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。
[0029]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以每毫升赋形剂约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克非诺贝特的浓度溶解于赋形剂中的非诺贝特，其中所述赋形剂由ω-3乙酯，以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00或30.00％的乙醇，以及中链甘油三酯或甘油单-二酯组成，以及其中：
(1)所述制剂的组成以重量百分数为基准如下：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中链甘油三酯或甘油单-二酯，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特，以及(2)所述基于ω-3酯的油所包含的不饱和部分与基于ω-3酯的油的总摩尔数的摩尔比为约3到约6。
[0030]在另一个实施方案中，本发明的胶囊剂型包含以每毫升赋形剂约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克非诺贝特的浓度溶解于赋形剂的非诺贝特，其中所述赋形剂包含ω-3乙酯，以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00或30.00％的乙醇，以及或中链甘油三酯或甘油单-二酯，以及其中所述制剂的组成以重量百分数为基准如下：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.0081.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的所述ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的所述中链甘油三酯或甘油单-二酯，以及以重量计约5.00、6.00、7.008.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特，以及任选地，其中所述液体制剂被包封在如下文所定义的肠溶衣中。
[0031]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含溶解于赋形剂中的非诺贝特的混合物，该赋形剂包含ω-3酯或ω-3烃基酯及C1到C4醇，其中：
(a)所述制剂包含(i)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特(ii)以重量计约55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯(iii)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，以及(iv)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性剂；并且(b)在25℃非诺贝特在所述赋形剂中的溶解度为每毫升约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克。
[0032]在一个替换实施方案中，所述表面活性剂增加所述未经稀释非水制剂的溶解能力。
[0033]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含溶解于赋形剂中的非诺贝特的混合物，该赋形剂包含ω-3酯或ω-3烃基酯及C1到C4醇，其中：
(a)所述制剂包含(i)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特(ii)以重量计约55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯(iii)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇以及(iv)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性剂。
[0034]在另一个实施方案中，在溶解于赋形剂中的非诺贝特的混合物中不存在所述表面活性剂，该赋形剂包含ω-3酯或ω-3烃基酯及C1到C4醇。在另一个实施方案中，所述表面活性剂仅存在于剂型的明胶壳中。
[0035]在一个替换实施方案中，所述表面活性剂增加非诺贝特在所述未经稀释非水制剂中的溶解度。在另一个替换实施方案中，所述表面活性剂在体内增加在禁食状态下的生物利用度。
[0036]在另一个实施方案中，本发明提供一种通过加入醇例如C1到C4醇来提高非诺贝特在ω-3油中的溶解度的方法。
[0037]在另一个实施方案中，本发明提供一种新的非诺贝特的多晶型物。
[0038]在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备非诺贝特多晶型物的方法，包括：
(a)将非诺贝特与一种或多种组分混合从而形成非诺贝特的溶液；
(b)降低所述溶液的温度；以及
(c)收集所沉淀的固体。
[0039]本发明提供新的含表面活性剂及不含表面活性剂的非诺贝特的基于ω-3酯的油的液体药剂。这些药剂是小体积有效的(由于是出乎意料的浓缩液体药剂)并且是易于生物利用的。值得注意的是，因为本发明的药剂包含基于ω-3酯的油作为主要成分，它们不仅提供归因于所述非诺贝特活性成分的抗高血脂作用，它们还提供每日推荐剂量的ω-3油(即每天一克ω-3油，按照AHA指南)或其一部分。
[0040]本发明还提供新的液体非诺贝特药剂，其中非诺贝特溶解于包含基于ω-3酯的油、C1到C4醇以及表面活性剂的赋形剂中。令人惊讶的是，这种药剂在所述未经稀释状态下提供增加了的非诺贝特溶解度。
[0041]在以下详细说明中更详细地描述这些及其它实施方案。
附图简述
[0042]图1图释在25℃非诺贝特在E463808-乙醇溶液中的溶解度。
[0043]图2图释温度对非诺贝特在纯E463808中及在E463808-乙醇溶液中的溶解度的影响。
[0044]图3图释非诺贝特在纯E463808中及在E463808-乙醇混合物中的溶解度的Van′t Hoff温度依赖性。
[0045]图4A与4B图释在室温及45℃分散在包含EudragitL100与乙醇的聚合物基体的肠溶衣中的非诺贝特晶体的偏振光显微图像。
[0046]图5A与5B图释分散在包含EudragitL100及乙醇的聚合物基体中的非诺贝特晶体的粉末X-射线衍射图(PXRD)。图5C、5D及5E分别显示所述非诺贝特-EudragitL100球粒、来自球粒的非诺贝特晶体以及非诺贝特(晶型I)粉末的PXRD衍射图。
[0047]图6图释在多种介质中非诺贝特制剂的消化。
[0048]图7图释在25℃非诺贝特在E463808-添加剂混合物中的溶解度。
[0049]
[0050]图8显示非诺贝特多晶型物(晶形II)的PXRD衍射图。
[0051]图9显示在口服给药之后人类非诺贝酸的平均血浆浓度的半对数坐标图。
[0052]图10显示非诺贝特溶解度与乙醇浓度的函数关系。
[0053]图11显示非诺贝特溶解度与温度的函数关系。
发明详述
[0054]当在此使用时，以下术语具有以下各自的含义。
[0055]“烃基(Alkyl)”是指直链或支链的、饱和或不饱和的烃基、环状或非环状烃类，其具有1到10个碳原子。代表性的饱和直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基，等等；而饱和支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基，等等。不饱和烃基在相邻碳原子之间包含至少一个双键或三键(也分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链及支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基，等等；而代表性直链及支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基，等等。代表性饱和环状烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等；而不饱和环状烃基包括环戊烯基及环己烯基，等等。环烃基在此也指“碳环的”环系，并且包括具有8到14个碳原子的二-及三-环的环系例如稠合到一或多个芳族(例如苯基)或非芳族(例如环己烷)碳环的环烃基(例如环戊烷或环己烷)。可以在ω-3制剂的上下文中使用“烯基”指不饱和。
[0056]当在此使用时，术语“辅助给药”是指除了非诺贝特的外消旋物或立体异构体的药学可接受盐、溶剂化物、共晶体或多晶型物例如非诺贝特之外，还以一种或多种化合物或活性成分给药，同时给药或在非诺贝特的外消旋物或立体异构体的药学可接受盐、溶剂化物或多晶型物例如非诺贝特给药之前、期间或之后的间隔时间给药，从而获得所希望的治疗或预防效果。
[0057]“脂肪酸”是一种重要的营养成分。脂肪酸(也描述为“游离酸”或“游离脂肪酸”)为羧酸类并且根据碳链的长度及饱和特性进行分类。短链脂肪酸具有2到约5个碳并且一般是饱和的。中链脂肪酸具有约6到约14个碳并且一般也是饱和的。长链脂肪酸具有约15到24个或更多碳且可以是饱和的或不饱和的。在较长链的脂肪酸中可以有一或多个不饱和点，分别产生出术语“单不饱和的”及“多不饱和的”。在本发明中使用具有20个或更多碳的长链多不饱和脂肪酸(LCPs或LC-PUFAs)。
[0058]“长链”甘油单、二、三酯、酯、脂肪酸等等被定义为具有约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个或更多碳且也可以是饱和的或不饱和的。“中链”甘油单、二、三酯、酯、脂肪酸等等被定义为具有约6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳且也可以是饱和的或不饱和的。“短链”甘油单、二、三酯、酯、脂肪酸等等被定义为具有2、3、4或5个碳且也可以是饱和的或不饱和的。
[0059]“甘油单-二酯”及“多种甘油单-二酯”是指包含甘油单酯及甘油二酯两者的一种或多种混合物。甘油单-二酯的非限定性例子为CapmulMCM，其包含辛酸与癸酸脂肪酸的甘油单酯及甘油二酯形式的混合物。可以将甘油单酯与甘油二酯的某些混合物特别称为本发明的甘油单-二酯。甘油单-二酯可以包含其它种类例如甘油三酯及甘油。
[0060]“C1到C4醇”包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、甘油及丙二醇。
[0061]本发明的数种液体制剂包含醇。术语“醇”可以用于描述任何带有-OH的烃类。术语“醇”也包括带有2、3、4、5、6个或更多-OH基团的烃类。根据本发明，醇包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多碳原子的那些带-OH的烃类。
[0062]根据脂肪酸中双键的数目及位置按照本领域普通技术人员所熟知的已接受的命名法对LC-PUFAs进行分类。取决于最靠近脂肪酸的甲基末端的双键的位置，存在两个系列或族的LC-PUFA:n-3系列在第三个碳上包含双键，而n-6系列直至第六个碳才有双键。因此，花生四烯酸(AA或ARA)具有20个碳的链长并且从第六个碳开始有4个双键。因而，将其称为“20:4n-6”。类似地，二十二碳六烯酸(DHA)具有22个碳的链长且从甲基末端的第三个碳起具有6个双键，因而被称为“22:6n-3”。另一个重要的LC-PUFA为二十碳五烯酸(EPA)，其被称为(20:5n-3)。术语“n-3”及“ω-3”可互换使用。
[0063]从它们相应的C18前体生物合成AA(n-6系列)与DHA(n-3系列)的路径是不同的，但是共用延长及去饱和步骤，并且是众所周知的。因此，其它重要的LC-PUFA是在这些生物合成路径中作为前体的C18脂肪酸，例如，在n-6路径中的亚油酸(18:2n-6)及γ-亚麻酸(18:3n-6)，以及在n-3路径中的α-亚麻酸(18:3n-3)及十八碳四烯酸(18:4n-3)。
[0064]实际上脂肪酸经常以酰基基团酯化成醇的形式出现。甘油酯便是这样一种一个或多个脂肪酸与甘油(1，2，3-丙三醇)的酯。如果甘油骨架分子仅有一个位置被脂肪酸酯化，则得到“甘油单酯”；如果两个位置被酯化，则得到“甘油二酯”；而如果甘油的所有三个位置都被脂肪酸酯化，则得到“甘油三酯”或“三酰基甘油”。如果所有酯化的位置包含相同的脂肪酸，则该甘油酯称为“单一的”；或者如果包含不同的脂肪酸则称为“混合的”。磷脂是一种特殊类型的甘油二酯，其中经由磷酸酯将甘油骨架上第三个位置键接到含氮化合物例如胆碱、丝氨酸、乙醇胺、肌醇，等等。根据连接于此的脂肪酸，甘油三酯及磷脂常常分类为长链(约15到24个或更多碳)或中链(约6到约14个碳)。
[0065]一般市售的甘油单酯除了其甘油单酯成分外还包含变化量的甘油二酯及甘油三酯。例如，甘油单酯(例如Akoline，来自KarlshamnsAB，Sweden)可以包含约50-65％的甘油单酯、约25-35％的甘油二酯以及最多约5％的甘油三酯。
[0066]所述“必需的脂肪酸”(EFA)分为两种类型，源自α-亚麻酸的n-3(或ω-3)系列以及源自亚油酸的n-6(或ω-6)系列。
[0067]“ω-3脂肪酸”是n-3多不饱和长链脂肪酸(n-3PUFA)并被定义为包括任何具有至少15个碳原子且具有至少3个非共轭顺式不饱和键的羧酸，远离脂肪酸链甲基末端的一个不饱和键位于第三个与第四个碳原子之间。因此，所述ω-3脂肪酸包括包含5-7个双键的C16-C24链烷酸，其中最后一个双键位于自脂肪酸链的甲基末端始的第三个与第四个碳原子之间。
[0068]ω-3脂肪酸的例子包括十八碳四烯酸(SDA，C18:4)、二十碳四烯酸(ETA，C20:4)、二十碳五烯酸(EPA，C20:5)、二十二碳五烯酸(DPA，C22:5)以及二十二碳六烯酸(DHA，C22:6)。为了本发明的目的，认为α-亚麻酸(ALA，C18:3)是ω-3脂肪酸。诸如“EPA”及“DHA”的术语是指ω-3油的种类，并不是描述这种油是否以例如甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、游离酸、酯或盐形式存在。
[0069]ω-3脂肪酸包括合成的或天然存在的ω-3脂肪酸，诸如在鱼油中发现的那些，例如海洋哺乳动物脂肪、鳕鱼肝油、核桃及核桃油、小麦胚芽油、菜籽油、大豆卵磷脂、大豆、豆腐、常见豆类、灰胡桃、海藻以及亚麻籽油。ω-3脂肪酸也可以源自于遗传工程来源例如转基因植物。参见例如Frasier等，Nat Biotechnol.2004年5月16日。
[0070]“ω-3油”或“ω-3”为任何包含ω-3脂肪酸、ω-3酯、ω-3烃基酯或ω-3甘油单、二或三酯的来源的油，例如鱼油，如海洋哺乳动物脂肪、鳕鱼肝油、核桃及核桃油、小麦胚芽油、菜籽油、源自大豆卵磷脂的油、源自大豆的油、源自豆腐的油、源自常见豆类的油、源自灰胡桃的油、源自海藻的油、亚麻-玻璃苣油以及亚麻籽油。例如Epax(Pronova Biocare AS)牌的ω-3油。可以用于制备本发明制剂的其它ω-3油包括但不限于以商品名Omegabrite(Omega Natural Science)及EpanovaTM(Tillotts Pharma AG)销售的ω-3油。可以将酯、脂肪酸和/或甘油单、二、三酯的某些混合物特别叙述为根据本发明的油。例如，可以认为由ω-3酯及脂肪酸组成的混合物是根据本发明的ω-3油。另外，可以从根据本发明的ω-3油中特别排除一个或多个组分。例如，ω-3油可以特别排除根据本发明的酯、脂肪酸和/或甘油单、二、三酯。因此，例如，由ω-3酯组成的组合物是根据本发明的ω-3油。
[0071]“ω-3烃基酯”可以通过ω-3油与醇及酸或还原剂的酯交换来形成。一般地，为了形成低级烃基酯，所述醇为包含1到6个碳原子的低级烃基醇(例如甲醇或乙醇)。在一个实施方案中，所述醇为甲醇(其与甘油酯反应从而生成所述脂肪酸残基的甲酯)或乙醇(其与甘油酯反应从而生成所述脂肪酸残基的乙酯)。在另一个实施方案中，所述醇为乙醇。
[0072]可以将液体制剂及药剂描述为“以体积计”的两个或更多组分的混合物，“以体积计”在此定义为一个组分的体积除以所述制剂的所有组分的体积。该比例可以转换为或报告为总制剂体积的百分数。这种量也可以以“v/v”或“v/v％”表示。类似地，短语“以重量计”及“以质量计”描述一种组分的重量或质量除以制剂所有组分的重量或质量。该比例可以转换为或报告为总制剂重量或质量的百分数。这种量也可以以“w/w”、“质量百分数”或“w/w％”表示。
[0073]术语“E463808”用于描述具有包含46％EPA、38％DHA及8％其它ω-3油(质量百分数)组成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油为乙酯。
[0074]术语“E107104”用于描述具有包含9.7％EPA、71.4％DHA及约3.9％其它ω-3油(质量百分数)组成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油为乙酯。
[0075]术语“E970002”用于描述具有包含97％EPA及约2％其它ω-3油(质量百分数)组成的ω-3油，其中所述EPA及其它ω-3油为乙酯。
[0076]术语“TG361724”用于描述具有包含36％EPA(表示为游离脂肪酸的质量百分数)、17％DHA(表示为游离脂肪酸的质量百分数)及约24％其它ω-3油(质量百分数)组成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油为甘油三酯。
[0077]术语“E351923”用于描述具有包含35％EPA(表示为游离脂肪酸的质量百分数)、19％DHA(表示为游离脂肪酸的质量百分数)及约23％其它ω-3油(质量百分数)组成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油为乙酯。
[0078]术语“E681010”用于描述具有包含67.8％EPA(mg/g)、9.9％DHA(mg/g)及约9.6％其它ω-3油(mg/g)的组合物的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油为乙酯。
[0079]当在此使用时，“贝特类”包括氯贝特(ATROMID-S)、非诺贝特(TRICOR)、苯扎贝特(BEZALIP)、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特以及吉非贝齐(LOPID)。如在此所定义的“贝特类”还包括任何包含贝丁酸或在体内生成作为代谢物的贝丁酸(例如非诺贝酸)的组合物或组合物的组合。
[0080]术语“有效量”、“治疗有效量”或“治疗性有效量”将是指根据本发明的组合物的量或浓度，其在其给药或使用的范围内取得所希望的结果，包括例如在降低血浆甘油三酯水平方面以及在提供ω-3油的推荐膳食水平方面是有效的。因此，术语“有效量”用于在整个说明书中描述根据本发明的制剂的浓度或量，其可以用来在所治疗的疾病或病况中取得有利的改变，无论这样的改变是减少血浆甘油三酯水平、增加血浆LDL水平或是其它有利的生理结果。
[0081]术语“患者”包括动物、哺乳动物或人类。
[0082]“肠溶衣”是指用于保护酸不稳定药物免受胃液攻击的方法。许多肠溶衣可以在胃肠管道的近端部分中迅速释放活性药物。许多肠溶衣是本领域技术人员已知的，包括作为非限定性例子的由包含羧基基团的甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物组成的包衣。例如，EudragitL100(Rohm Pharma)可以用作肠溶衣。
[0083]“液体制剂”是指其中大部分API(活性药物成分)在溶液中处于平衡状态的混合物。例如，在液体制剂中至少约55.00、60.00、65.0070.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、96.00、97.00、98.00、99.00、99.50或99.99％的非诺贝特存在于处于平衡状态的溶液中。液体制剂包括但不限于半固体制剂。
[0084]术语“物理上稳定的”或“物理稳定性”是指其中没有晶体存在的处于平衡状态的API的液体制剂。
[0085]术语“化学上稳定的”或“化学稳定性”是指其中在25℃ 2年之后存在≤3.0％的非诺贝特效力损失(回收非诺贝特含量)的液体制剂。
[0086]“表面活性剂”及“本发明的表面活性剂”是指可以改变将其溶解的液体的表面张力的表面活性化合物，并且包括但不局限于聚氧乙烯醚20硬脂酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚氧乙烯醚60硬脂酸酯、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯60、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醚40蓖麻油、泊洛沙姆188、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、单月桂酸脱水山梨醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、单棕榈酸脱水山梨醇酯、三油酸脱水山梨醇酯、N-氨基甲酰基甲氧基聚乙二醇2000-1，2-二硬脂醇(N-carbamoyl methoxypolyethylene glycol 2000-1，2-distearol)、肉豆蔻酸、steareth、聚氧乙烯醚40硬脂酸酯、硬脂酸蔗糖酯、生育酚、聚氧乙烯醚蓖麻油、合成甘油三酯、三肉豆蔻精、三硬脂精、硬脂酸镁、卵磷脂、月桂基硫酸酯、维生素E、卵黄磷脂、多库酯钠、聚山梨酸酯80、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基卵磷脂、Capryol90(单辛酸丙二醇酯)、Capryol PGMC(单辛酸丙二醇酯)、去氧胆酸盐、胆固醇、Cremophor RH、Cremophor EL、海藻酸丙二醇酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油酰基聚乙二醇-6甘油酯，oleoylmacrogol-6glycerides)、Labrafil 2125(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol 90(单月桂酸丙二醇酯)、Lauroglycol FCC(月桂酸丙二醇酯)、硬脂酸钙、卵磷脂Centromix E、卵磷脂Centrophase 152、卵磷脂Centrol 3F21B、PQE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6异硬脂酸酯)、Pluroldiisostearique(聚甘油-3-二异硬脂酸酯)、Plurol Oleique CC、POE 20三油酸脱水山梨醇酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)。
[0087]表面活性剂还包括但不限于聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、Brig-或Volpo-系列的聚氧乙烯烃基醚、Tween-或Crillet-系列的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、Cerosynt-或Myrj-系列的聚氧乙烯硬脂酸酯、卵磷脂、泊洛沙姆、d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(维生素ETPGS，TPGS)、饱和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(Labrasol、Labrafil及Gelucires)、胆酸及胆酸盐、去氧胆酸及去氧胆酸盐、牛磺胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸、聚乙烯吡咯烷酮、椰油胺(cocamines)、硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、氢化羊毛脂、羊毛脂、月桂酸酯及油酸酯、月桂酸脱水山梨醇酯、棕榈酸脱水山梨醇酯、硬脂酸脱水山梨醇酯、季铵表面活性剂(quaternium surfactants)、硫酸钠、甘油基化合物、棕榈酸及其衍生物以及油酸及其衍生物。
[0088]含PEG的表面活性剂包括但不限于Tween 85、Tween 80以及CremophorEL。
[0089]酸催化的酯交换可以这样进行，例如，在约0℃到约150℃在包含所述醇及酸(例如HCl)的混合物中将甘油三酯保温，任选地在无氧化气氛及无水条件下。在一个实施方案中，将所述甘油三酯/酸/醇混合物回流至少约2小时。在另一个实施方案中，将所述甘油三酯/酸/醇混合物在约0℃到约50℃保持过夜。可以使用甲醇来形成甲酯，以及可以使用乙醇来形成乙酯。因为酸催化的酯交换一般是可逆的，所以醇通常大量过量地存在从而使得所述反应基本上进行完全。通常，在所述醇/酸混合物中甘油三酯的浓度为以重量计约0.1到约15％，或以重量计约3％。如果所述酸为HCl，则HCl在所述醇/HCl混合物中的浓度通常为以重量计约4到约15％，或以重量计约10％。这种混合物可以通过各种本领域已知的方法来制备，例如将干燥的气态氯化氢鼓泡入干燥乙醇中，或向每10mL醇中加入1mL乙酰氯(从而在醇中生成以重量计约10％的HCl)。
[0090]尽管HCl是常见的，但可选地可以使用其它酸。一种这样的酸为硫酸，其一般是以在所述醇中的以重量计约0.5到约5％的浓度来使用。但是，应当注意的是，因为硫酸是一种强氧化剂，其优选不以长回流时间(即大于约6小时)，不以高浓度(即以重量计大于约5％)或不在高温下(即大于150℃)使用。适宜酸的另一个例子是三氟化硼，其优选以在醇中以重量计约1到约20％的浓度使用。但是，三氟化硼不如HCl优选，因为三氟化硼具有产生不需要的副产物的更强趋势。
[0091]在碱催化的酯交换中，所述ω-3油在碱性催化剂的存在下被醇酯交换。在这种情形下，所述碱可以为例如甲醇钠、甲醇钾、单质钠、氢氧化钠或氢氧化钾。经常地，ω-3油与碱/醇混合物的体积比为至少约1∶1，以及通常为约1∶2。碱在醇中的浓度优选为约0.1到约2M。碱催化的酯交换反应可以在室温下(即在约20℃到约25℃的温度下)进行约6到约20小时。可选地，碱催化的酯交换反应在大于室温的温度下进行。
[0092]优选将所述甘油酯/醇/催化剂溶液加热到至少约40℃的温度，更优选约70到约150℃，以及最优选在约100℃。可以使用回流冷凝器将所述溶液加热这样使得可以将所述反应混合物加热到所述混合物中一种或多种组分的沸点以上的温度而不损失所述组分进入蒸气相(即，当所述组分蒸发时，它们上升进入具有较低温度的回流冷凝器中，由此导致所述蒸气冷凝成液体并流回到所述液体混合物中)。
[0093]在所述酯交换反应期间，优选将反应混合物置于无氧化气氛下，例如基本上由惰性气体、N2或其组合组成的气氛。如果所述酯交换反应在超过约10分钟的时间进行，则尤其优选使用这样的气氛。还可以将油溶性的抗氧化剂(例如抗坏血酸基棕榈酸酯或没食子酸丙酯)加入到所述反应混合物中从而防止自氧化，以及在不使用无氧化气氛的情形下是尤其优选的。
[0094]具体的ω-3烃基酯包括EPA及DHA的乙酯。例如，所述E463808、ω-3/90(K D Pharma)以及Incromega(Croda/Bioriginal)ω-3乙酯是潜在的ω-3烃基酯。
[0095]本发明的液体制剂及方法还可以与除了非诺贝特以外的贝特类例如氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特及吉非贝齐一起使用。
[0096]任选地，本发明的液体制剂可以包括非ω-3油。例如，一种或多种非ω-3油可以在所述赋形剂中与一种或多种ω-3油结合或代替一种或多种ω-3油使用而用于非诺贝特溶解。
[0097]在一些实施方案中，本发明的液体制剂可以是基本上均匀的。在一些实施方案中，液体制剂可以是均匀的。在一些实施方案中，液体制剂可以是均匀的液体溶液。
[0098]在另一个实施方案中，ω-3油包含低百分比的非ω-3油。根据本发明，当其包含小于约25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00或1.00％w/w的非ω-3油时，ω-3油具有低百分比的非ω-3油。例如，ω-3乙酯可以包含约90％的ω-3乙酯及约10％的非ω-3乙酯。
[0099]油纯度是本发明一个重要的方面。油纯度定义为一种组分相对于全部油组合物的百分比(例如以体积计或以重量计)。数种油组分的例子包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、游离酸、酯、及衍生物、前体、及其盐。例如，具有以重量计95％纯度的酯油包含至少95％w/w的酯。所剩余的百分比可以包含游离酸、甘油单、二和/或三酯或其它组分。作为另一个例子，具有以重量计90％纯度的ω-3酯油包含至少90％的ω-3酯以及所剩余的百分比可以包含任何一种或多种其它油组分。在纯度的测定中不必分辨一种组分(例如C8及C10酯)的种类的混合物。但是，在本发明的具体实施方案中还可以包括在一种组分(例如C8及C10酯)内的具体种类的差别。
[00100]根据本发明，具有大于约85.00％、90.00％、91.00％、92.00％、93.00％、94.00％、95.00％、96.00％、97.00％、98.00％、99.00％或更高纯度的ω-3油可以例如用在液体制剂中。可以使用特别具有高纯度ω-3酯的ω-3油。根据本发明，具有高纯度的ω-3油包含以重量计或以体积计的大于约85.00％、90.00％、91.00％、92.00％、93.00％、94.00％、95.00％、96.00％、97.00％、98.00％、99.00％或更高百分比的一种组分。ω-3酯包括但不限于EPA及DHA的酯。ω-3酯还包括ω-3乙酯。
[00101]油组合物是本发明另一个重要的方面。油组合物可以描述为油的种类及组分二者。种类包括具体的ω-3油，例如但不限于EPA、DHA、亚油酸、亚麻酸，等等。组分包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、游离酸、酯、及衍生物、前体、及其盐。例如，E463808包含作为乙酯的约46％的EPA及约38％的DHA(质量百分数)。剩余部份基本上由除了EPA及DHA以外的ω-3油及其它非ω-3油组成。其它售的ω-3油包含更高或更低水平的总EPA及DHA作为组分，例如甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、游离酸，等等或其混合物。例如，可以使用具有包含等于或大于约55.00％、约75.00％或约80.00％的质量百分数的EPA及DHA的组合物的ω-3油。
[00102]可以从数种天然来源提取和/或纯化ω-3油，并且这种过程在本领域已有记载。还可以从数家商业供应商购买ω-3油，包括但不限于Croda International(England)、Bioriginal Food and ScienceCorp.(Canada)、Ocean Nutrition Canada(Canada)以及PronovaBiocare(Norway)。
[00103]根据本发明，具有ω-3油的其它组分(例如脂肪酸、甘油三酯)的ω-3烃基酯的混合物不是优选的。在此，非诺贝特溶解度在纯的ω-3烃基酯中显示出被最大化。在本发明中描述了包含高纯或纯的烃基酯的油。
[00104]在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为以重量计至少约50.00％、以重量计至少约60.00％、以重量计至少约70.00％、以重量计至少约75.00％、以重量计至少约80.00％或以重量计至少约85.00％。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度以重量计约为25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、99.00％或以上。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为介于以重量计约25.00与约100.00％之间、介于以重量计约40.00与约100.00％之间、介于以重量计约50.00与约100.00％之间、介于以重量计约60.00与约100.00％之间、介于以重量计约70.00与约100.00％之间、介于以重量计约75.00与约100.00％之间、介于以重量计约75.00与约95.00％之间、介于以重量计约75.00与约90.00％之间或介于以重量计约80.00与约85.00％之间。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯的纯度为以重量计约100.00％、以重量计约99.00％、以重量计约96.00％、以重量计约92.00％、以重量计约90.00％、以重量计约85.00％、以重量计约80.00％、以重量计约75.00％、以重量计约70.00％、以重量计约65.00％、以重量计约60.00％、以重量计约55.00％或以重量计约50.00％。
[00105]在另一个实施方案中，包含EPA与DHA的油组合物为以重量计至少约50.00％、以重量计至少约60.00％、以重量计至少约70.00％、以重量计至少约75.00％、以重量计至少约80.00％或以重量计至少约84.00％。在另一个实施方案中，包含EPA与DHA的油组合物为以重量计约25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00或95.00％。在另一个实施方案中，包含EPA与DHA的油组合物为介于以重量计约25.00与约95.00％之间、介于以重量计约40.00与约95.00％之间、介于以重量计约50.00与约95.00％之间、介于以重量计约60.00与约95.00％之间、介于以重量计约70.00与约95.00％之间、介于以重量计约75.00与约95.00％之间、介于以重量计约75.00与约90.00％之间、介于以重量计约75.00与约85.00％之间或介于以重量计约80.00与约85.00％之间。在另一个实施方案中，包含EPA及DHA的油组合物为以重量计约99.00％、以重量计约96.00％、以重量计约92.00％、以重量计约90.00％、以重量计约84.00％、以重量计约80.00％、以重量计约75.00％、以重量计约70.00％、以重量计约65.00％、以重量计约60.00％、以重量计约55.00％或以重量计约50.00％。
[00106]在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯具有约23∶19的EPA∶DHA比例、约75∶11的EPA∶DHA比例、约95∶1的EPA∶DHA比例、约9∶2的EPA∶DHA比例、约10∶1的EPA∶DHA比例、约5∶1的EPA∶DHA比例、约3∶1的EPA∶DHA比例、约2∶1的EPA∶DHA比例、约1∶1的EPA∶DHA比例、约1∶2的EPA∶DHA比例、约1∶3的EPA∶DHA比例或约1∶5的EPA∶DHA比例。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯具有约95∶1的EPA∶DHA比例、约75∶1的EPA∶DHA比例、约50∶1的EPA∶DHA比例、约25∶1的EPA∶DHA比例、约20∶1的EPA∶DHA比例、约15∶1的EPA∶DHA比例、约10∶1的EPA∶DHA比例、约7.5∶1的EPA∶DHA比例、约5∶1的EPA∶DHA比例、约4∶1的EPA∶DHA比例、约3∶1的EPA∶DHA比例、约2∶1的EPA∶DHA比例、约1.5∶1的EPA∶DHA比例、约1∶1的EPA∶DHA比例、约1∶1.5的EPA∶DHA比例、约1∶2的EPA∶DHA比例、约1∶3的EPA∶DHA比例或约1∶5的EPA∶DHA比例。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯具有从约95∶1到约1∶5的EPA∶DHA比例、从约50∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约25∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约10∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约5∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约3∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例、从约2∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例或从约1.5∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例。在另一个实施方案中，ω-3酯或ω-3烃基酯具有至少约1∶5的EPA∶DHA比例、至少约1∶1的EPA∶DHA比例、至少约1.5∶1的EPA∶DHA比例、至少约2∶1的EPA∶DHA比例、至少约3∶1的EPA∶DHA比例、至少约5∶1的EPA∶DHA比例或至少约10∶1的EPA∶DHA比例。
[00107]在另一个实施方案中，ω-3油的以上提及的或其它具体的比例、组合物、或纯度的任何一种或多种可以从本发明具体排除。例如，3.3∶2、2.1∶1、3.1∶2、1.9∶1、1.7∶1、1.4∶1、1.1∶1、1∶1及1∶1.8的EPA∶DHA比例可以从本发明具体排除。还可以具体排除约1∶1到约2∶1的EPA∶DHA比例。另外，包含具有例如以重量计80.20、83.40、83.70、86.60、87.70或90.20％的EPA及DHA的组合物的ω-3油可以从本发明具体排除。包含90.00％(w/w)具有46.00％EPA及38.00％DHA的ω-3乙酯的ω-3油(例如OMACOR)可以从本发明具体排除。包含等于或大于2∶1的EPA∶DHA比例的ω-3油可以从本发明具体排除。例如，可以具体排除具有约2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1或更高的EPA∶DHA比例的ω-3油。包含EPA及DHA的量以重量计大于或等于75.00、80.00、85.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3油可以具体排除。包含等于约1∶5、4.5∶1、95∶1、7.5∶1或1.21∶1的EPA∶DHA比例的ω-3油可以从本发明具体排除。根据本发明还可以具体排除其它市售的ω-3油，包括但不限于那些可从CrodaInternational(England)、Bioriginal Food and Science Corp.(Canada)、Ocean Nutrition Canada(Canada)以及Pronova Biocare(Norway)买到的。
[00108]令人惊讶的是，当将醇加入到液体制剂中时ω-3油及非诺贝特的制剂及药剂已经显示出非诺贝特溶解度出乎意料地提高。以体积计约10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇含量显示出使该提高溶解度的作用最大化(参见图1)。例如，这样的醇为乙醇。另一种醇为甘油。醇每分子可以具有一、二或三个或更多个-OH基团。一种或多种醇可以从本发明排除。在另一个实施方案中，1，2-丙二醇从本发明具体排除。在另一个实施方案中，包含本发明的液体制剂的单一剂型包含小于75mg的1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，包含本发明的液体制剂的单一剂型包含小于50mg的1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，包含本发明的液体制剂的单一剂型包含小于25mg的1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，包含本发明的液体制剂的单一剂型包含小于10mg的1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，包含本发明的液体制剂的单一剂型包含小于5mg的1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，液体制剂包含与所述ω-3油可混溶的醇。
[00109]除非另有说明，在此报告及讨论的非诺贝特在本发明的溶剂、混合物及液体制剂中的溶解度均认为是在25℃的。
[00110]在另一个实施方案中，本发明提供一种提高非诺贝特在ω-3油中的溶解度的方法，包括向所述ω-3油中加入醇。
[00111]在另一个实施方案中，通过掺入以体积计至少约5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇将非诺贝特在包含ω-3油及非诺贝特的液体制剂中的溶解度增加至少10％。在另一个实施方案中，通过掺入以体积计至少约5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇将非诺贝特在包含ω-3油及非诺贝特的液体制剂中的溶解度增加至少20％。在另一个实施方案中，通过掺入以体积计至少约5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇将非诺贝特在包含ω-3油及非诺贝特的液体制剂中的溶解度增加至少30.00％。在另一个实施方案中，通过掺入以体积计至少约5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇将非诺贝特在包含ω-3油及非诺贝特的液体制剂中的溶解度增加至少40.00％。在另一个实施方案中，通过掺入以体积计至少约5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇将非诺贝特在包含ω-3油及非诺贝特的液体制剂中的溶解度增加至少50.00％。在另一个实施方案中，通过掺入以体积计至少约5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇将非诺贝特在包含ω-3油及非诺贝特的液体制剂中的溶解度增加至少60.00％。
[00112]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约10％的醇。例如，本发明的液体制剂包含以重量计至少约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20％的醇。
[[00113]在另一个实施方案中，液体制剂包含ω-3油、非诺贝特以及一定量足以将所述非诺贝特的溶解度较不含醇的相同制剂提高至少约2.50％、5.00％、10.00％、15.00％、20.00％、25.00％、30.00％、35.00％、40.00％、45.00％、50.00％、55.00％或60.00％的醇。
[00114]还令人惊讶地发现，ω-3油的特定形式(组分)在溶解非诺贝特方面是优越的。ω-3油的酯较ω-3的其它形式已经显示出更强的溶解能力，例如甘油三酯。如在实施例中所显示，ω-3烃基酯已经显示出更高的非诺贝特溶解度。ω-3烃基酯与醇二者在本发明的液体制剂中的应用在非诺贝特溶解度方面已经显示出非常意外的改善。EPA与DHA的总量是影响非诺贝特溶解度的一个因素。在液体制剂中EPA与DHA的量的增加引起非诺贝特溶解度的提高。
[00115]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非诺贝特溶解度为约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109或110mg/mL。
[00116]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非诺贝特溶解度为约100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120mg/mL。
[00117]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非诺贝特溶解度为约110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120mg/mL。
[00118]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165或170mg/mL。
[00119]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非诺贝特溶解度为约100到110mg/mL。
[00120]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非诺贝特溶解度为约100到120mg/mL。
[00121]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非诺贝特溶解度为约110到120mg/mL。
[00122]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为约100到170mg/mL。
[00123]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为约120到170mg/mL。
[00124]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为约从130到170mg/mL。
[00125]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约100mg/mL。
[00126]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约110mg/mL。
[00127]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约120mg/mL。
[00128]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约130mg/mL。
[00129]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约140mg/mL。
[00130]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约150mg/mL。
[00131]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约160mg/mL。
[00132]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非诺贝特溶解度为至少约170mg/mL。
[00133]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00、30.00、31.00、32.00、33.00、34.00、35.00、36.00、37.00、38.00、39.00、40.00、41.00、42.00、43.00、44.00、45.00、46.00、47.00、48.00、49.00、50.00、51.00、52.00、53.00、54.00、55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00 66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3酯油，以重量计至少约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、25.00或30.00％的醇，以及以重量计至少约1.00、2.003.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。
[00134]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂包含以重量计至少约15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00、2.50、31.00、32.00、33.00、34.00、35.00、36.00、37.00、38.00、39.00、40.00、41.00、42.00、43.00、44.00、45.00、46.00、47.00、48.00、49.00、50.00、51.00、52.00、53.00、54.00、55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.0066.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3酯油，以重量计小于约30.00、25.00、20.00、15.00、10.00、5.00或2.50％的醇，以及以重量计至少约1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。
[00135]在另一个实施方案中，可以将中链甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油三酯(例如NeobeeM5 Stepan Company)或中链甘油单-二酯例如辛酸/癸酸甘油单-二酯(例如CapmulMCM Abitec Company)掺入到本发明的制剂中从而促进制剂的消化或降低膳食影响。在另一个实施方案中，可以将表面活化剂掺入到本发明的制剂中从而促进制剂的消化或降低膳食影响。
[00136]本发明的含表面活性剂的液体制剂或药剂包含溶解于赋形剂中的非诺贝特的混合物，该赋形剂包含ω-3酯或ω-3烃基酯以及任选的C1到C4醇，其中：
(a)制剂包含(i)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特(ii)以重量计约55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯(iii)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性剂，以及任选的(iv)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇；并且
(b)在25℃非诺贝特在赋形剂中的溶解度为每毫升约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克。
[00137]在另一个实施方案中，本发明含表面活性剂的液体制剂或药剂包含C1到C4醇，例如乙醇。
[00138]在一个替换实施方案中，当与所述不含表面活性剂的非水制剂相比时，表面活性剂增加非水制剂在禁食状态下的生物利用度。
[00139]本发明的含表面活性剂的液体制剂或药剂包含溶解于赋形剂的非诺贝特的混合物，该赋形剂包含ω-3酯或ω-3烃基酯以及任选的C1到C4醇，其中：
(a)制剂包含(i)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特(ii)以重量计约55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烃基酯(iii)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性剂，以及任选的(iv)以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇。
[00140]在另一个实施方案中，本发明含表面活性剂的液体制剂或药剂包含C1到C4醇，例如乙醇。
[00141]在另一个实施方案中，表面活性剂增加非诺贝特在未经稀释液体制剂中的溶解度。
[00142]在另一个实施方案中，当与不含表面活性剂的非水制剂比较时，表面活性剂增加在禁食状态下非水制剂的生物利用度，并且表面活性剂增加非诺贝特在未经稀释液体制剂中的溶解度。
[00143]在本发明的一个实施方案中，表面活性剂包含在胶囊的固体材料内(即软胶囊的明胶外壳或壳内)。在这样的实施方案中，防止表面活性剂与ω-3油、非诺贝特以及任何其它成分相互作用直至固体胶囊结构开始溶解之后(即在体内或在含水环境中)。
[00144]在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约50.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约40.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约30.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约25.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约20.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约15.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约10.00％的表面活性剂。在另一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含重量百分数小于总制剂的约5.00％的表面活性剂。
[00145]根据本发明，包含高浓度表面活性剂的制剂具有以重量计至少30.00、35.00、40.00、45.00或50.00％的一种或多种表面活性剂。在另一个实施方案中，包含约25.00或更小重量百分比的表面活性剂的根据本发明的液体制剂具有的非诺贝特溶解度等于或大于包含高浓度表面活性剂的制剂的溶解度。在另一个实施方案中，包含约20.00或更小重量百分数的表面活性剂的根据本发明的液体制剂具有的非诺贝特溶解度等于或大于包含高浓度表面活性剂的制剂的溶解度。在另一个实施方案中，包含约15.00或更小重量百分数的表面活性剂的根据本发明的液体制剂具有的非诺贝特溶解度等于或大于包含高浓度表面活性剂的制剂的溶解度。在另一个实施方案中，包含约10.00或更小重量百分数的表面活性剂的根据本发明的液体制剂具有的非诺贝特溶解度等于或大于包含高浓度表面活性剂的制剂的溶解度。在另一个实施方案中，包含约5.00或更小重量百分数的表面活性剂的根据本发明的液体制剂具有的非诺贝特溶解度等于或大于包含高浓度表面活性剂的制剂的溶解度。
[00146]AUC为药物给药后药物的血浆浓度(不是所述浓度的对数)相对于时间变化的曲线下的面积。所述面积由“梯形法则”方便地确定：用直线段连接数据点，从横坐标到每个数据点作垂线，并计算如此构成的三角形及梯形的面积之和。当最后测得的浓度(Cn，在tn时刻)不为零时，以Cn/kel估计从tn到无穷时间的AUC。
[00147]AUC在估计药物的生物利用度中以及在估计药物的总清除(ClT)中具有特别的用途。按照单一静脉注射剂量，AUC＝D/ClT，其中D为剂量，对于单一间隔系统(single compartment systems)服从一阶消除动力学；可选地，AUC＝C0/kel，其中kel为药物消除速度常数。对于除静脉注射以外的途径，AUC＝F·D/ClT，其中F为药物的绝对生物利用度。
[00148]可以将非诺贝特的AUC用作本发明液体制剂相对于参考组合物(例如TRICOR)的相对生物利用度的指标。
[00149]在另一个实施方案中，本发明液体制剂的生物利用度至少与160mg剂量的Tricor的生物利用度一样高。在一个实施方案中，每胶囊具有约160mg剂量的非诺贝特的本发明的液体制剂具有的生物利用度大致等于或高于160mg剂量的Tricor的生物利用度。在另一个实施方案中，每胶囊具有约150mg剂量的非诺贝特的本发明的液体制剂具有的生物利用度大致等于160mg剂量的Tricor的生物利用度。在另一个实施方案中，每胶囊具有约145mg剂量的非诺贝特的本发明的液体制剂具有的生物利用度大致等于160mg剂量的Tricor的生物利用度。在另一个实施方案中，每胶囊具有约140mg剂量的非诺贝特的本发明的液体制剂具有的生物利用度大致等于160mg剂量的Tricor的生物利用度。在另一个实施方案中，每胶囊具有约130mg剂量的非诺贝特的本发明的液体制剂具有的生物利用度大致等于160mg剂量的Tricor的生物利用度。在另一个实施方案中，每胶囊具有约120mg剂量的非诺贝特的本发明的液体制剂具有的生物利用度大致等于160mg剂量的Tricor的生物利用度。
[00150]本发明的特定制剂包含以每毫升制剂约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克的非诺贝特的浓度溶解于赋形剂的非诺贝特，其中所述赋形剂由EPA和/或DHA乙酯、以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇、及中链甘油三酯组成，以及其中所述制剂组成以重量百分数为基准如下：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的EPA和/或DHA乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇、以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中链甘油三酯，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。
[00151]本发明的另一种制剂包含以每毫升制剂约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克的非诺贝特的浓度溶解于赋形剂的非诺贝特，其中所述赋形剂包含以体积计约65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00 76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯、以及以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及其中：(1)所述制剂组成以重量百分数为基准如下：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇，以及以重量计约10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特，以及(2)包含在ω-3乙酯中的不饱和部分与ω-3乙酯总摩尔数的摩尔比为约5到约6。
[00152]本发明的特定胶囊剂型包含以每毫升制剂约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克的非诺贝特的浓度相对均匀地分散在赋形剂中的非诺贝特，其中所述赋形剂包含以体积计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以及以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及其中：(1)所述制剂组成以重量百分数为基准如下：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00 8.00、9.00、5.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特，以及(2)包含在ω-3乙酯中的不饱和部分与ω-3乙酯总摩尔数的摩尔不为约5到约6。
[00153]本发明的另一种胶囊剂型包含以每毫升制剂约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克非诺贝特的浓度相对均匀地分散在赋形剂中的非诺贝特，其中所述赋形剂包含以体积计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的EPA和/或DHA乙酯，以及以体积计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及其中所述制剂组成以重量百分数为基准如下：以重量计约65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00 82.00、83.00、84.00或85.00％的EPA和/或DHA乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00或10.00％的乙醇，以及以重量计约10、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特。
[00154]在另一个实施方案中，本发明的液体制剂或药剂包含以重量计约65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙基酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％在25℃完全溶解的非诺贝特。
[00155]在另一个实施方案中，包含以重量计约65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂或药剂在约4℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约70mg/mL。在另一个实施方案中，包含以重量计约65.00、66.0067.00、68.00、69.00、100.00、71.00、72.00、73.00、710.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、810.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、110.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、110.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂在约10℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约100mg/mL。在另一个实施方案中，包含以重量计约65.00、66.0067.00、68.00、69.00、150.00、71.00、72.00、73.00、722.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、822.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、22.00、11.00、12.00、13.00、122.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、22.00、11.00、12.00、13.00、122.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂在约22℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约150mg/mL。在另一个实施方案中，包含以重量计约65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂在约25℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约160mg/mL。在另一个实施方案中，包含以重量计约65.00、66.0067.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂在约33℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约220mg/mL。
[00156]在另一个实施方案中，包含以重量计约80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3乙酯以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂或药剂在约4℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约50mg/mL。在另一个实施方案中，包含以重量计约80.00、81.00、82.00、83.00、822.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、922.00或95.00％的ω-3乙酯以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂在约22℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约100mg/mL。在另一个实施方案中，包含以重量计约80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3乙酯以及以重量计约5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非诺贝特的本发明的液体制剂在约33℃具有的非诺贝特溶解度大于或等于约150mg/mL。
[00157]在另一个实施方案中，通过加入以体积计约1到约25％的基于酯的油提供一种提高非诺贝特在包含ω-3油的液体制剂或药剂中的溶解度的方法。在一个具体实施方案中，所述ω-3油以甘油三酯形式存在。在另一个具体实施方案中，所述ω-3油以甘油单-二酯形式存在。在另一个具体实施方案中，所述ω-3油以游离酸形式存在。在另一个具体实施方案中，所述ω-3油以磷脂形式存在。在另一个具体实施方案中，所述ω-3油以甘油三酯、甘油单-二酯及游离酸的混合物的形式存在。在另一个具体实施方案中，所述ω-3油以甘油三酯及甘油单-二酯的混合物的形式存在。在另一个特定实施方案中，所述ω-3油以甘油三酯与游离酸的混合物的形态存在。在另一个具体实施方案中，所述ω-3油以甘油单-二酯与游离酸的混合物的形式存在。
[00158]在另一个实施方案中，可以在约25℃存放本发明的液体制剂或药剂最多8周而不发生可检测出的非诺贝特降解。在另一个实施方案中，可以在约25℃存放本发明的液体制剂最多12周而不发生可检测出的非诺贝特降解。在另一个实施方案中，可以在约25℃存放本发明的液体制剂最多16周而不发生可检测出的非诺贝特降解。
[00159]在一些制剂中，在存放期间非诺贝特或其部份有可能从溶液中沉淀出。这可能是由例如存放温度显著低于室温所引起的。在另一个实施方案中，本发明的液体制剂进一步包含药学上可接受的沉淀晶核从而促进许多小晶体结晶。在另一个实施方案中，本发明的液体制剂以缓慢溶解的明胶胶囊形式给药从而增加这样的胶囊在患者胃中保持完整的持续时间。例如，缓慢溶解的明胶胶囊可以在体内花费5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟或更多时间来打开。在另一个实施方案中，液体制剂包含药学上可接受的沉淀晶核并以缓慢溶解的明胶胶囊形式给药。在另一个实施方案中，液体制剂包含药学上可接受的沉淀晶核并以缓慢溶解的明胶胶囊形式给药从而使得当胶囊在体内溶解时有效地提供完全溶解的非诺贝特。在另一个实施方案中，在约22℃的温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中。在另一个实施方案中，在约18℃的温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中。在另一个实施方案中，在约15℃的温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中。在另一个实施方案中，在约12℃的温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中。在另一个实施方案中，在约15℃温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中且非诺贝特浓度至少为100mg/mL。在另一个实施方案中，在约15℃温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中且非诺贝特浓度至少为110mg/mL。在另一个实施方案中，在约15℃温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中且非诺贝特浓度至少为120mg/mL。在另一个实施方案中，在约15℃温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中且非诺贝特浓度至少为130mg/mL。在另一个实施方案中，在约15℃温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中且非诺贝特浓度至少为140mg/mL。在另一个实施方案中，在约15℃温度下本发明的液体制剂将非诺贝特保存在溶液中且非诺贝特浓度至少为150mg/mL。在另一个实施方案中，本发明的液体制剂从其开始制造，经由存储及处理，直至给药都将非诺贝特保存在溶液中。
[00160]在另一个实施方案中，提供一种治疗罹患高脂血症的患者的方法。该方法包括对患者以治疗性有效量的本发明的液体制剂给药。在另一个实施方案中，所述患者是人类。
[00161]可以根据任何一种或多种在本领域可获得的方法来制备本发明的液体制剂。例如，在一个包含ω-3油、非诺贝特、乙醇及一种或多种表面活性剂的实施方案中，可以在室温下或在略升高的温度下将适当的量的所述制剂组分混合在一起。当一种或多种制剂组分包含已经从溶液沉淀的固体(例如表面活性剂)时，可以将这样的组分加热及搅拌从而使得在与剩下的制剂组分混合之前引起再溶解作用。
[00162]数个国家性和国际性团体已经推荐或认可了ω-3油的治疗可接受的每日剂量，这些国家性和国际性团体包括但不限于AmericanHeart Association(AHA)及International Society for the Study of FattyAcids and Lipids(ISSFAL)。表1包括经数个组织认可/推荐的ω-3的每日剂量值。
            表1-ω-3的每日剂量
  ω-3剂量(克)/天   注释
  0.65   ISSFAL认可值(1999)
  1.0   AHA推荐值(2000，2004)
  1.8   Omacor剂量
  3.0   FDA每日用量限值，一般人群
  3.6   Omacor剂量
[00163]在另一种实施方案中，本发明提供一种新的非诺贝特的多晶型物。
[00164]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备非诺贝特的多晶型物的方法，包括：
(a)将非诺贝特与一种或多种组分混合从而形成非诺贝特的溶液；
(b)降低所述溶液的温度；以及
(c)收集所沉淀的固体。
[00165]本发明的液体制剂可以包含任何一种非诺贝特的多晶型物或者两种或更多种非诺贝特的多晶型物的混合物。例如，可以从非诺贝特(晶形I)、非诺贝特(晶形II)或晶形I与II的混合物制备本发明的液体制剂。
[00166]本发明的典型剂型包含约10mg到约1000mg，或约25mg到约500mg的量，或40mg到400mg的量，或约50mg到约200mg的量的非诺贝特。例如，包括包含30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、145、150、160、170、180、190或200mg非诺贝特的剂型。更具体地，剂量包括50、100、145、150及160mg的非诺贝特。
[00167]本发明的液体制剂可以任选地以软明胶胶囊的形式给药。这种软明胶胶囊可以呈任何形状，例如椭圆形或长方形。这种胶囊的体积可以介于约0.5mL与约1.5mL之间。例如，约0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45或1.50mL。在一个实施方案中，一次剂量由一枚胶囊组成。在另一个实施方案中，一次剂量由两枚胶囊组成。在另一个实施方案中，一次剂量由三枚或更多枚胶囊组成。任选地，每一剂量可以被分别包装在气泡包装中。在另一个实施方案中，软明胶材料当与本发明的液体制剂接触时在化学上及物理上均是稳定的。在另一个实施方案中，软明胶材料防止液体制剂中的醇从胶囊中选出。在另一个实施方案中，软明胶材料防止显著量的液体制剂中的醇从胶囊选出。
[00168]百分比本身的所有上述范围(例如65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00)将被认为包含且提供在所记载的说明书中并且支持以0.01％间隔的任何部分百分数。
[00169]一般地，所实施的用于制备所述制剂的方法包括用惰性气体吹扫。这种惰性气体例如是氮气、氩气，等等。用隔离器来保持低氧条件是合乎需要的，但在存放本制剂时是不需要的。
[00170]在以下实施例中进一步说明本发明的这些及其它实施方案，这些实施例是说明性的而不是限制性的。
实施例
材料及方法。
粉末X-射线衍射
[00171]使用配备有铜发射源(Cu/Kα1.5406A)、手动x-y载物台及0.3mm准直仪的D/Max Rapid X-ray Diffractometer(Rigaku/MSC，TheWoodlands，TX，U.S.A.)来获得所有X-射线粉末衍射图。通过切掉管的封闭端以及将毛细管的小开放端插入粉末样品床或浆液状样品的沉积物中而将样品装入0.3mm石英毛细管(Charles Supper Company，Natick，MA，U.S.A.)中。所述沉淀物可以是无定形的或结晶的。将载样毛细管装入被放置且装配入所述x-y载物台的支持物中。衍射图通过下述方式获得：在环境条件下在功率设置为46kV、40mA的传送模式下使用控制软件(RINT Rapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版本(1999 Rigaku Co.))，同时以1度/秒围绕ω-轴振荡0-5度并且以2度/秒围绕Φ-轴旋转超过360度。除非另作说明，所述辐照时间为15分钟。
[00172]所得到衍射图是步长为0.02度的2-60度的2θ与0-36度的χ(1段)的积分，其以所述仪器使用Rigaku提供的RINT快速显示软件(RINT Rapid display software，1.18版本(Rigaku/MSC))中的cyllntutility来获得。按照Rigaku的系统校准将暗读数值设定到8。没有归一化或使用ω、χ或Φ偏差来积分。
[00173]衍射图中峰的相对强度通过肉眼比较衍射图中的峰来确定。
[00174]除非另作说明，术语非诺贝特在实施例中是指非诺贝特晶形I。
经由紫外线(UV)吸收的溶解度测量
[00175]首先，通过在容量瓶中配制已知浓度的非诺贝特在绝对乙醇中的溶液来建立标准曲线。在每一浓度，将200微升溶液转移到96孔净底UV板(clear bottom UV plate)中。在UV分光光度计中于280nm(除非另作说明)测量样品的吸光度。发现吸光度与浓度的相互关系到至少100微克/mL都是线性的。
[00176]为了测量样品中的非诺贝特浓度，取一小等分并在容量瓶中用绝对乙醇稀释(一般2000倍)到小于100微克/mL的最终近似浓度。测量在280nm(除非另作说明)的吸光度并根据所述标准曲线计算溶解度。
实施例1
非诺贝特在不同液体赋形剂中的溶解度
[00177]在1.5mL玻璃样品瓶中通过逐渐将非诺贝特粉末加入到约0.5-1mL的液体赋形剂中制备非诺贝特在各种液体赋形剂中的饱和溶液。如果粉末完全溶解，则加入更多的非诺贝特直到观察到过量的粉末。然后，在经0.2微米PVDF针筒式滤器过滤之前，在25℃的控制温度下将所述样品搅拌过夜。用正庚烷稀释所述滤液并用正相HPLC加以分析。
[00178]表2总结了非诺贝特在各种液体赋形剂中的溶解度。
表2-非诺贝特在各种液体赋形剂中的溶解度
序号 混合物   溶解度(mg/ml，在25℃)
  1   100％ E9501EE**   107
  2   100％ E463808*   113
  3   90∶10 E463808∶乙醇*   152
  4   80∶20 E463808∶乙醇*   168
  5   60∶40 E463808∶乙醇*   166
  6   40∶60 E463808∶乙醇*   145
  7   20∶80 E463808∶乙醇*   99
  8   100％ 乙醇   57
  9   80∶10∶10 E463808∶乙醇∶Labrafac CC*   148
  10   100％ Omegabrite   113
  11   100％ Myvacet 9-45   115
  12   100％ Epax 1050TG   76
  13   100％ Epax 4510TG   80
  14   100％ 鳕鱼肝油   52
  15   100％ 天然鱼油   55
  16   100％ 亚麻籽油   57
  17   100％ 亚麻-玻璃苣   59
*E463808包含作为乙酯的46％EPA、38％DHA以及8％其它ω-3(质量百分数)
**E9501EE包含作为乙酯的95％EPA、1％的DHA，(质量百分数)
[00179]根据可用的组成数据，以下表3比较了在不同赋形剂中非诺贝特的溶解度以及ω-3含量。
表3-在各种赋形剂中的非诺贝特溶解度及ω-3含量(质量百分数)
EPA％ DHA％   其它ω-3％   总含量％   溶解度(mg/mL)在25℃
  鳕鱼肝油   11   11   0   22   52
  天然鱼油   18   12   0   30   55
  亚麻籽油   0   0   50   50   57
  亚麻-玻璃苣油   7   5   50   62   59
  EPAX1050 TG   10   50   0   60   76
  EPAX4510 TG   45   10   0   55   80
  E9501EE**   95   1   0   96   107
  Omegabrite   75   11   6   92   113
  E463808*   46   38   8   92   113
*E463808包含作为乙酯的46％EPA、38％DHA以及8％其它ω-3(质量百分数)
**E9501EE包含作为乙基酯的95％EPA、1％的DHA(质量百分数)
[00180]可相信的是连同其它因素，非诺贝特在ω-3油中的溶解度还可与赋形剂中所存在的双键数目成正比。使用来自E463808及E9501EEω-3油的可用组成数据，以下表4显示了每克赋形剂双键的估计摩尔数以及它们所对应的非诺贝特溶解度：
表4-每克赋形剂的估计双键数目
赋形剂 双键摩尔数/g   非诺贝特溶解度(mg/ml)
  E463808   0.01514   113
  E9501EE   0.01506   107
[00181]图1显示在25℃非诺贝特在E463808/乙醇混合物中的溶解度。图1图释了乙醇含量对非诺贝特在E463808中的溶解度的影响。所述溶解度曲线图在介于10-40％乙醇(v/v)之间的最大溶解度显示不明显的溶解度提高。在非水体系中观察到这种类型的非线性关系是独特的。在存在乙醇的情况下非诺贝特溶解度的增加并不仅仅限定于E463808。在用其它ω-3油例如那些具有75∶11、10∶50及45∶10的EPA∶DHA比例时，也观察到显著的溶解度增加。75∶11油包含乙酯形式的EPA及DHA而10∶50及45∶10油包含甘油三酯形式的EPA及DHA。
实施例2
非诺贝特在基于E463808的制剂中的溶解度：温度依赖性
[00182]已经注意到实施例1的制剂的溶解度显示出对温度的强烈依赖性。本实施例的实验更为细致地研究了这种影响。
[00183]在三种控制温度：4℃、23℃及33℃，配制饱和非诺贝特样品。在过夜搅拌及保温之后，使用0.2微米PVDF针筒式滤器过滤所述样品。在使用以前将所述过滤装置在样品温度下预先保温。迅速稀释所述滤液并经由正相HPLC加以分析。
[00184]测量在两种赋形剂(100％E463808及90∶10 E463808∶乙醇v/v)中相对于温度的非诺贝特溶解度并图释于图2中。非诺贝特溶解度显示出对温度相对急剧变化的依赖性。在图3中图释了Van′t Hoff-型曲线。
实施例3
胶状混悬液及非离子聚合物
[00185]本实施例的实验目的在于发现可以引起晶核化的添加剂，其将会从冷溶液中产生更小的且当温度升高时将会迅速地再溶解的非诺贝特晶体。所述实验的又一个目的是发现将会防止非诺贝特晶体彼此粘连并因此减少表面积的添加剂。
[00186]高分子量的离子聚合物可以吸附到晶体表面上并提供对抗聚集或过度生长的充分稳定性。可口服的离子聚合物包括聚(醋酸乙烯酯共-巴豆酸)(PVA)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、EudragitL100(肠道用甲基丙烯酸酯聚合物)、EudragitRS100(可膨胀甲基丙烯酸酯聚合物)及交聚维酮(交联聚维酮)已经广泛地用作肠溶衣材料。
[00187]如下使用EudragitL100来引起晶核化从而产生更小的非诺贝特晶体。
[00188]将约50微升10mg/mL的EudragitL100在乙醇中的溶液与450微升180mg/mL的非诺贝特在90∶10 E463808∶乙醇(v/v)中的溶液(加热到37℃)相混合。将所述溶液充分混合并填充入尺寸1的明胶胶囊。在室温将所述胶囊存放在玻璃样品瓶中。
[00189]在保温24小时之后，在所述胶囊的底部观察到混浊的、半透明的、胶状球粒。没有晶体可以靠肉眼发现。但是，在3-4天之后，许多大晶体开始从所述胶状球粒中间生长。在所述球粒中间的晶体外表上是白色的，而所述球粒本身是透明的。
[00190]图4A图释了所述胶状球粒的偏振光显微图片。所述球粒由分散在聚合物基体中的微米级晶体中的约100微米的非诺贝特晶体组成。不含非诺贝特的单独的聚合物基体没有显示出任何双折射，并且PXRD图样显示为无定形种类。
[00191]当经由热阶段将所述样品温度提升到45℃从而帮助促进所述晶体的再溶解时，可注意到较大的晶体迅速溶解，而小的微米级晶体保持不变。如图4B所图释的，将所述球粒加热到45℃从而促进非诺贝特晶体的再溶解。较大的晶体迅速溶解而较小的颗粒仍保留。
[00192]在存放时液体制剂中的小部分非诺贝特可以结晶。但是，通过用Eudragit聚合物引起较小晶体的生长来实现大部分结晶了的非诺贝特再溶解。
[00193]非诺贝特-EudragitL100球粒样品的PXRD显示出包括图释于图5A中及列于表5中的那些的鉴别特征。
表5-非诺贝特-Eudragit L100球粒的PXRD数据
  非诺贝特-EudragitL100球粒
  2θ
  9.43
  11.89
  14.35
  16.17
  16.61
  19.27
  22.19
  28.57
[00194]图释于图5A中及以上表5中的衍射图样显示出大量无定形材料，其可能包含具有一些晶体含量的EudragitL100聚合物基体。图5C显示所述示于图5A中的球粒数据的标记PXRD衍射图。
[00195]用PXRD分析在非诺贝特-EudragitL100球粒中间所发现的大非诺贝特晶体样品。所述样品显示出具有包括图释于图5B中及列于表6中的那些的鉴别特征的粉末X-射线衍射图样。图5D显示取自所述示于图5B中的球粒数据的大晶体的标记PXRD衍射图。
表6-来自非诺贝特-Eudragit L100球粒的大非诺贝特晶体的PXRD数据
  来自非诺贝特-EudragitL100球粒的晶体
  2θ
  11.25
  11.88
  12.60
  14.35
  16.20
  19.17
  20.74
  22.19
  23.09
[00196]表7及图5E显示非诺贝特(晶形I)粉末的对比PXRD数据。
表7-非诺贝特的PXRD数据
  非诺贝特
  2θ
  11.25
  11.87
  12.57
  14.35
  16.15
  19.21
  20.79
  22.17
  23.07
实施例4
定性的体外溶解实验
[00197]在37℃将包含非诺贝特的本发明的液体制剂分散在各种介质中从而确定所述制剂的定性体外溶解特性。
[00198]实验装置由在37℃恒温水浴中的20mL样品瓶组成。所述样品瓶含有15mL所需要的含水介质：水、SGF(模拟胃液)、FaSSIF(禁食状态模拟肠液)或FeSSIF(进食状态模拟肠液)以及磁性搅拌棒。FeSSIF基本上由0.87g乙酸、0.81g牛磺胆酸钠、0.295g卵磷脂及1.187g氯化钠组成，且以氢氧化钠将pH值调节到5.0以及用去离子水稀释到100mL。FeSSIF基本上由0.395g NaH2PO4、0.161g牛磺胆酸钠、0.059g卵磷脂及0.619g氯化钠组成，且以氢氧化钠将pH值调节到6.5以及用去离子水稀释到100mL。SGF基本上由1.0g Triton X100、2.0g氯化钠组成，且以1M HCl将pH值调节到2.0以及溶解于1000mL蒸馏水中。将150微升等分的所需制剂加入到样品瓶中并温和搅拌。以一定时间间隔简单移去样品瓶并拍照。
[00199]使制剂1-3进行此过程并观察到以下所纪录的结果。
制剂1
[00200]将150微升等分的E463808与乙醇的90∶10混合物(体积/体积)与非诺贝特按下表8中所列出的重量百分数及量相混合。
            表8-制剂1组成
  制剂   重量(mg)   重量百分数
  E463808   724   77.6
  乙醇   69   7.4
  非诺贝特   140   15.0
[00201]对于制剂1得到以下观察结果。在25℃非诺贝特在制剂中的溶解度为152mg/mL。制剂在FaSSIF中的溶解度为140mg/mL。在60分钟之后所述制剂没有乳化并且所述制剂保持为含水介质表面上的油。在37℃，制剂1在水、SGF及FeSSIF中没有显示出任何乳化。可以将包含此制剂的药物组合物适当地给药给需要治疗作用的患者。
制剂2
[00202]将150微升等分的E463808、乙醇及LabrafacCC(Gattefossé)中链甘油三酯(C8-C10)载体的80∶10∶10混合物(体积/体积)与非诺贝特按下表9中所列出的重量百分数及量相混合。
              表9-制剂2组成
  制剂   重量(mg)   重量百分数
  E463808   630   68.5
  乙醇   68   7.4
  LabrafacCC   82   9.0
  非诺贝特   140   15.1
[00203]对于制剂2得到以下观察结果。在25℃非诺贝特在制剂中的溶解度为137mg/mL。在60分钟之后所述制剂没有显示出乳化并且所述制剂保持为含水介质表面上的油。在37℃，制剂2在水、SGF及FeSSIF中没有显示出任何乳化。可以将包含此制剂的药物组合物适当地给药给需要治疗作用的患者。
制剂3
[00204]将150微升等分的E463808、乙醇及CremophorEL(BASF)含甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯的非离子增溶剂及乳化剂的70∶20∶10混合物(体积/体积)与非诺贝特按下表10中所列出的重量百分数及量相混合。
      表10-制剂3组成
  制剂   重量百分数
  E463808   59
  乙醇   7.5
  CremophorEL   19.5
  非诺贝特   14
[00205]对于制剂3得到以下观察结果。制剂在水中的溶解度为140mg/mL。起初，制剂表现为漂浮在所述介质表面上的澄清液体溶液。在五分钟之后，制剂大多数乳化。存在具有300nm左右的平均尺寸的液滴的大量分布。可以将包含此制剂的药物组合物在有或者没有进食的情形下适当地给药。
实施例5
体外脂质消化研究
[00206]在模拟体内脂质消化的条件下评价包含非诺贝特的制剂的特性。所述制剂由溶解于E463808的约82-86mg/mL非诺贝特组成。
方法：进行在此所记录的改变，在本实施例的实验中应用在Sek等人(J.Pharm.Biomed.Anal.25(2001)651-661)中所描述的流程。
[00207]简单地，消化实验在30mL玻璃样品瓶中进行。使用水浴将所述样品温度维持在37℃。使用pH探针测量所述样品pH值，并且用装有0.2M氢氧化钠的手动滴定器来将所述样品pH值保持在7.5。开始时将20mL消化缓冲液装入样品瓶。然后加入所述样品，接着加入1mL胰腺提取物。让所述消化进行约60分钟。在此期间，在各时间点(5、10、15、30、45及60分钟)取样1mL并用0.2微米PVDF针筒式滤器仔细地加以过滤从而收集水相。然后经由HPLC分析所述样品。在所述消化结束时，将所述样品瓶内容物转入15mL离心机管并在37℃以5500rpm离心35分钟从而将所述样品混合物分离为3相-上部未消化的油、中间的水相以及底部固相。
[00208]在离心之后，将所述水相分离、过滤并提供用于经由HPLC测定非诺贝特的含量。用乙腈萃取固相从而收集任何沉淀的非诺贝特并对所收集的非诺贝特也用HPLC分析。
[00209]结果：观察到大部分非诺贝特仍保持溶解于所述制剂中的油相中。如图6中所图释的，我们发现可以通过掺入少量Neobee M5或Capmul MCM增加药物从油相向水相的分配而不发生显著的沉淀。另外，还观察到具有更高药物载量的制剂增加非诺贝特从赋形剂向水相的分配。
实施例6
非诺贝特与E463808的稳定性及相容性
[00210]下表11列出在各种条件下所制得的样品用于进行非诺贝特在E463808中的稳定性研究的条件。在所有情形中，在存放至多八周之后，没有非诺贝特的降解可以被检出。将非诺贝特稳定性样品以及安慰剂(即在相同条件下及相同时间周期所存放的E463808)用两种单独的梯度HPLC法进行试验。将每一样品的色谱与所对应的安慰剂的那些色谱相对照从而检测任何与E463808无关且因此是归属于非诺贝特降解的峰的存在。根据对在表11所述条件下存放至多8周的所述样品的分析，没有观察到降解。
                    表11-非诺贝特的HPLC降解数据
浓度(mg/mL) 封装物 4℃   25℃/60％RH   40℃/75％RH 60℃
  80   密封样品瓶   ×   ×   ×
  200   密封样品瓶   ×   ×   ×
  80   软胶囊   ×   ×
  200   软胶囊   ×   ×
实施例7
非诺贝特在E463808-添加剂混合物中的溶解度
[00211]在25℃的控制温度下配制非诺贝特在E463808及第二种添加剂中的饱和溶液。用0.2微米PVDF针筒式滤器过滤达到平衡的样品并加以稀释用于检验。非诺贝特及E463808溶液包含选自Tween 85、Tween 80、Cremophor EL、Span 80、Span 85及乙醇的添加剂。(Tween85又名三油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯，Tween 80又名单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯，Span 80又名单油酸脱水山梨醇酯，Span 85又名三油酸脱水山梨醇酯以及Cremophor EL又名聚氧乙烯醚蓖麻油。)使用正相HPLC分析Span 80、Span 85及Tween 85样品。使用UV测量法在285nm下分析Cremophor EL、Tween 80及Tween 85备份样品。后一组样品需要UV分析，这是因为它们缺乏与流动相(庚烷)的混溶性。
[00212]图7图释了在25℃非诺贝特在E463808-添加剂混合物中的溶解度(％v/v)。
[00213]E463808与CremophorEL(CremophorEL小于约50％v/v)是不混溶的，以及或许与Span 80(Span 80本身具有混浊的外观)也是不混溶的。加入9-10％v/v乙醇得到可混溶的混合物。对于含PEG的表面活性剂例如Tween 85、Tween 80以及CremophorEL，在约10％v/v添加剂处观察到非诺贝特溶解度轻微提高。将E463808与更疏水的表面活性剂(Spans)混合降低了非诺贝特溶解度(Span类具有与Tweens(3)相同数目的羟基基团但尺寸更小)。但是，所提高的溶解度的程度在E463808/乙醇混合物中更加明显。基于这些数据，可见的是包含约10％v/v乙醇不但有助于增加非诺贝特溶解度，而且也形成E463808与某些表面活性剂的可混溶制剂。
[00214]图7显示非诺贝特在具有乙醇的E463808中的溶解度提高(在20％乙醇v/v时约170mg/mL)，这比非诺贝特在具有任何表面活性剂的E463808中的溶解度提高(在20％表面活性剂v/v时约120mg/mL)更为显著。因此，本发明的液体制剂包含醇从而促进非诺贝特更大的剂量。为了增加禁食状态下的体内生物利用度可以将表面活性剂加入到液体制剂中，但没有提供充足的增溶效力来使非诺贝特剂量显著增加。
实施例8
非诺贝特在E463808/乙醇/表面活性剂组合中的平衡溶解度
[00215]表12与13显示在25℃非诺贝特在各种包含E463808的液体制剂中的溶解度。
表12-在25℃非诺贝特在具有乙醇及Tween 80的E463808制剂中的溶解度(v/v)
  E463808(v/v)   乙醇(v/v)   Tween 80(v/v)   溶解度(mg/mL)
  85   5   10   137
  75   15   10   151
  70   10   20   136
  60   20   20   142
  55   15   30   132
  65   5   30   117
  50   10   40   124
  40   20   40   131
  100   0   0   113
  95   5   0   135
  90   10   0   152
  85   15   0   162
  80   20   0   168
  90   0   10   114
  80   0   20   112
  70   0   30   108
  60   0   40   104
[00216]最高溶解度(168.0mg/mL)以80∶20 E463808∶乙醇混合物达到。
表13-在25℃非诺贝特在具有乙醇及Cremophor EL的E463808制剂中的溶解度(v/v)
  E463808(v/v)   乙醇(v/v)   CremophorEL(v/v)   溶解度(mg/mL)
  85   5   10   132
  75   15   10   149
  70   10   20   141
  60   20   20   142
  55   15   30   131
  65   5   30   124
  50   10   40   124
  40   20   40   127
  100   0   0   113
  95   5   0   135
  90   10   0   152
  85   15   0   162
  80   20   0   168
  90   0   10   119
  80   0   20   118
  70   0   30   114
  60   0   40   109
实施例9
非诺贝特在乙酯中的平衡溶解度，相对于在甘油三酯中的
[00217]表14显示在25℃非诺贝特在乙酯中的溶解度与在相应的甘油三酯中的溶解度的比较。C＝C双键的极性及数目与所提高的非诺贝特溶解度有关。重要的是，非诺贝特在乙酯中比在相应的甘油三酯中一致地显示出更高的溶解度。
表14-在25℃非诺贝特在乙酯中及在甘油三酯中的溶解度
赋形剂 说明   溶解度(mg/mL)
  辛酸乙酯   C8，乙酯   177.8
  癸酸乙酯   C10，乙酯   142.2
  Neobee M5   C8及C10，甘油三酯   82.0
  油酸乙酯   C18，1个双键，乙酯   86.7
  甘油三油酸酯   C18，1个双键，甘油三酯   48.9
  亚油酸乙酯   C18，2个双键，乙酯   92.3
  甘油三亚油酸酯   C18，2个双键，甘油三酯   61.2
实施例10
用乙醇及乙酯所增加的溶解效力的测定
[00218]通过向非诺贝特中加入鱼油直至1mL的体积来制备非诺贝特(125.80mg)在TG361724鱼油中的饱和溶液。所述鱼油由甘油三酯组成。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在纯TG361724中的溶解度报告于下表15中。
[00219]通过向非诺贝特中加入鱼油∶乙醇混合物直至1mL的体积来制备非诺贝特(145.47mg)在以体积计90∶10的TG361724∶乙醇溶液中的饱和溶液。所述鱼油由甘油三酯组成。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在90∶10的TG361724∶乙醇混合物中的溶解度报告于下表15中。
[00220]通过向非诺贝特中加入鱼油直至1mL的体积来制备非诺贝特(125.46mg)在E351923中的饱和溶液。所述鱼油由乙酯组成。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在纯E351923中的溶解度报告于下表15中。
[00221]通过向非诺贝特中加入鱼油∶乙醇混合物直至1mL的体积来制备非诺贝特(201.74mg)在以体积计90∶10的E351923∶乙醇溶液中的饱和溶液。所述鱼油由乙酯组成。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在90∶10的E351923∶乙醇混合物中的溶解度报告于下表15中。
表15-在25℃非诺贝特在几种油及油∶乙醇混合物中的溶解度
  液体赋形剂   溶解度(mg/mL)
  TG361724   67.3
  90∶10 TG361724∶乙醇   88.5
  E351923   95.6
  90∶10 E351923∶乙醇   129.0
[00222]通过向非诺贝特中加入鱼油直至1mL的体积来制备非诺贝特(130.9mg)在E107104中的饱和溶液。所述鱼油富含DHA。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量所述非诺贝特浓度。非诺贝特在纯E107104中的溶解度报告于下表16中。
[00223]通过向非诺贝特中加入鱼油∶乙醇混合物直至1mL的体积来制备非诺贝特(151.3mg)在以体积计95∶5的E107104∶乙醇溶液中的饱和溶液。所述鱼油富含DHA。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在95∶5E107104∶乙醇混合物中的溶解度报告于下表16中。
[00224]通过向非诺贝特中加入鱼油∶乙醇混合物直至1mL的体积来制备非诺贝特(161.6mg)在以体积计90∶10的E107104∶乙醇溶液中的饱和溶液。所述鱼油富含DHA。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在90∶10E107104∶乙醇混合物中的溶解度报告于下表16中。
[00225]通过向非诺贝特中加入鱼油直至1mL的体积来制备非诺贝特(154.2mg)在E970002中的饱和溶液。所述鱼油富含EPA。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在纯E970002中的溶解度报告于下表16中。
[00226]通过向非诺贝特中加入鱼油∶乙醇混合物直至1mL的体积来制备非诺贝特(204.8mg)在以体积计90∶10的E970002∶乙醇溶液中的饱和溶液。所述鱼油富含EPA。加入搅拌棒并将所述容器卷边密封。将所述容器置于25℃水浴中并搅拌过夜。然后将所述样品过滤过0.2微米PVDF针筒式滤器，收集液体并按2000倍在乙醇中加以稀释。使用UV分光光度计(285nm)测量非诺贝特浓度。非诺贝特在90∶10E970002∶乙醇混合物中的溶解度报告于下表16中。
表16-在25℃非诺贝特在几种富含EPA及DHA的油及油∶乙醇混合物中的溶解度
  液体赋形剂   溶解度(mg/mL)
  E107104   102.2
  95∶5 E107104∶乙醇   124.5
  90∶10 E107104∶乙醇   132.1
  E970002   106.7
  90∶10 E970002∶乙醇   140.8
[00227]表15显示当将乙醇加入到制剂中时非诺贝特在ω-3油中所增加的溶解度。尽管在基于ω-3甘油三酯的油以及基于ω-3乙酯的油中已见此增加，但是仅有基于乙酯的ω-3油提供等于和大于100mg/mL的非诺贝特溶解度，其对于本发明的液体制剂是必需的。表16显示通过加入乙醇对于非诺贝特溶解度产生类似的增加。同样地，具有高含量DHA的ω-3油及具有高含量EPA的ω-3油二者均提供类似的增溶效力。基于以上数据，EPA∶DHA的比例对于非诺贝特在ω-3油中的所提高的溶解效力看起来并不是关键变量。
实施例11
非诺贝特多晶型物(晶形II)
[00228]在5mL玻璃样品瓶中，调配500.3mg Gelucire44/14及500.3mg泊洛沙姆407并用磁性搅拌棒连续搅拌。将混合物在水浴中加热到85℃直到所有组分熔化。缓慢加入670.1mg非诺贝特并混合另外20分钟。将温度降至70℃并再搅拌20分钟。收集50微升该样品并将其放入已在70℃准备好的玻璃样品瓶中。通过放置入丙酮/干冰浴中将玻璃样品瓶立即冷却并随后保持在4℃。固体形成并将其收集用于PXRD分析。经测定固体为非诺贝特多晶型物(晶形II)。
[00229]非诺贝特多晶型物(晶形II)的PXRD衍射图示于图8中。可以用图8中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰，包括但不限于11.85、12.51、13.99、15.43、17.17、18.47、19.13、21.39、22.25、23.41、25.03、26.13及27.17度的2θ(Rigaku，收集的数据)来表征所述非诺贝特多晶型物(晶形II)。
[00230]还在纯Gelucire44/14中及在纯泊洛沙姆407中制备非诺贝特多晶型物(晶形II)。
实施例12
非诺贝特制剂
[00231]制备制剂并描述于下表17中。所述非诺贝特完全溶解在所述制剂中。经由先前所描述的UV吸收法确定非诺贝特在25℃的溶解度为87.9mg/mL(+/-～5mg/mL)。
表17-非诺贝特制剂
  制剂   质量(mg)*
  EPAX4510TG   189
  E463808   95
  Tween 80   136
  Myrj 52   236
  维生素E TPGS   164
  Labrasol   127
  乙醇   91
  丙二醇   182
  非诺贝特   100
*＝容积重量
实施例13
非诺贝酸在人类中的药物动力学分析
[00232]在人类中评价非诺贝酸的药物动力学。选择18位健康受试者(男性及女性)用于该研究。所述研究设计为单一剂量、3组治疗、以及3-顺序、3-周期交叉，其具有每一周期间至少一周的清除间隔。将相等数目的受试者(即六个)随机分配给三种顺序中的每一种。继至少10小时的过夜禁食之后，受试者用240mL水送服以下试验或对照治疗的单一剂量：
1.非诺贝特/ω-3，在标准早餐之后160mg胶囊；
2.非诺贝特/ω-3，在过夜禁食之后160mg胶囊；以及
3.Tricor，在标准早餐之后160mg片剂；
其中所给药的非诺贝特/ω-3制剂包含的组分及量示于表18。
表18-对人类给药的非诺贝特/ω-3制剂
组分 重量百分数   每剂量(mg)(2枚胶囊)
  非诺贝特   15.11   160.00
  E681010   73.69   780.16
  乙醇   11.20   118.57
[00233]在用药前(0小时)及用药后1、2、3、4、6、8、10、14、24、34、48及72小时采集静脉血样本。迅速从所采集的血样分离血浆并加以冷冻直到使用经验证的检验方法检验人类血浆中的非诺贝酸，下限量为20.1ng/mL。
[00234]使用PhAST软件(Phoenix international)从非诺贝酸的单个浓度-时间数据计算药物动力学测量，包括AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax及t1/2。对AUC0-t、AUC0-inf及Cmax的对数变换数据进行方差分析(ANOVA)。在下表19中，“Cmax”为最大血浆浓度，“AUC0-t”为从时间点0到用药后72小时所述曲线下的面积，“AUC0-inf”为所述曲线下经外推的面积，“t1/2”为从给药开始血浆水平降低到Cmax水平的一半所用时间的值，“Tmax”为从给药开始达到最大血浆浓度的时间以及“F”为生物利用度百分数。
表19-在口服两种非诺贝特制剂之后人类非诺贝酸药物动力学参数平均值(SD)概括表
  治疗   AUC0-t(ng/mL×hr)   AUC0-inf(ng/mL×hr)   Cmax(ng/mL)   半衰期(hr)   Tmax(hr)   F(AUC0-t)   F(AUC0-int)
  Tricor 160mg进食   167728(43953.8)   182132(55371.7)   9899(3075.1)   19.2(5.65)   5.94(7.62) NA NA
  非诺贝特/Omega-3160mg进食 175534(51051.4) 189497(60123.0) 8719(2438.4)   17.7(4.85)   10.0(7.06) 105.0(20.6) 104.1(16.1)
  非诺贝特/omega-3160mg禁食 110032a(58220.0) 166326(104979.1) 3559a(3421.4)   37.1(29.2)   15.8(12.73) 67.2(37.2) 87.9(39.4)
a：与Tricor相比的统计显著差异(p＜0.05)
[00235]图9显示在口服两种非诺贝特制剂之后人类非诺贝酸的平均血浆浓度的半对数坐标图。
实施例14
在15℃非诺贝特在各种油中的溶解度
[00236]表20显示在15℃所测得的非诺贝特在几种油中及在几种油/乙醇混合物中的溶解度。
表20-在15℃非诺贝特在几种赋形剂中的溶解度
赋形剂   溶解度(mg/mL)
  85/15重量％Captex200/乙醇   126
  Captex200   93
  50/50重量％Myvacet9-45K/E681010   92
  E681010   90
  Myvacet9-45K   90
  85/15重量％Crodamol EO/乙醇   89
  Triomegaω-3   85
  85/15重量％Eumulgin05/乙醇   69
  85/15重量％油酸/乙醇   65
  Crodamol EO   64
  85/15重量％CampulMCM/乙醇   63
  Epax4510TG   61
  Epax1050TG   60
  85/15重量％Peceol/乙醇   51
  亚麻籽油   47
  鳕鱼肝油   43
  油酸   39
[00237]在上表中及整个公开内容中，Captex200又名丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，Myvacet9-45K又名乙酰化甘油单酯，Crodamol EO又名油酸乙酯，CapmulMCM又名辛酸/癸酸甘油酯，Peceol又名油酸甘油酯，Epax4510TG为包含45％EPA及10％DHA的浓缩物(甘油三酯)，Epax1050TG为包含10％EPA及50％DHA的浓缩物(甘油三酯)以及Eumulgin05又名乙氧化(ethocylated)油基十六烷醇。
实施例15
非诺贝特溶解度与乙醇浓度的函数关系
[00238]在两种含表面活性剂的制剂中研究非诺贝特溶解度与乙醇浓度的函数关系。制剂一包含E681010∶乙醇∶Cremophor EL∶Span 20，其中Cremophor EL及Span 20的重量百分数每个都保持在10％。(例如，所述样品所包含的组分重量比为80∶0∶10∶10、75∶5∶10∶10、70∶10∶10∶10、65∶15∶10∶10、60∶20∶10∶10、55∶25∶10∶10及50∶30∶10∶10。)注意，Span 20又名单月桂酸脱水山梨醇酯。制剂二包含E681010∶乙醇∶TPGS，其中TPGS的重量百分数保持在20％。(例如，所述样品所包含的组分重量比为70∶10∶20、65∶15∶20、60∶20∶20、55∶25∶20及50∶30∶20。)注意，TPGS又名d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯。图10显示按重量计0％到30％乙醇的数据。
实施例16
非诺贝特溶解度与温度的函数关系
[00239]称量制剂组分并将其混合从而形成均匀的溶液。将过量的非诺贝特加入到1mL预混合的制剂中装入10mL样品瓶。加入搅拌棒并将所述样品瓶卷边封闭。在持续搅拌下使用循环式水浴将所述制剂保温在固定温度下(例如15、25及32℃)24到72小时。保温后，将每一混合物1mL经由具0.45微米孔度的13mm PTFE滤料的注射器过滤。收集50到100微升的滤液并在容量瓶中以30/70v/v的乙腈-水稀释1000倍。使用带有UV检测的HPLC分析经稀释的样品的非诺贝特含量。
[00240]图11显示三种不同制剂的非诺贝特溶解度与温度的关系。第一种制剂包含65∶15∶10∶10比例的E681010∶乙醇∶Cremophor EL∶Span20。第二种制剂包含65∶15∶15∶5比例的E681010∶乙醇∶TPGS∶LabrafilM2125。第三种制剂包含65∶15∶20比例的E681010∶乙醇∶TPGS。注意，Labrafil M2125又名亚油酰基聚氧乙烯醚甘油酯(linoleoylpolyoxylglycerides)。
实施例17
乳化行为的表征
[00241]来自所述溶解度研究的经过滤的样品还被用来表征几种制剂的乳化行为。在这些样品中非诺贝特是饱和的。在该研究中，将64微升制剂加入到34.2mM氯化钠在去离子水中的20mL溶液中。(这模拟向250mL静止胃体积(resting stomach volume)的液体加入0.8mL明胶胶囊。)所述氯化钠溶液代表不含表面活性润湿剂的模拟胃液。对乳化过程的观察为：1)乳化的程度(按程度递减排列)：微乳化、粗乳化、部分乳化、弱乳化或无乳化(没有)；以及2)分散速度：快或慢。
[00242]表21显示几种非诺贝特在具有可变比例的油、乙醇及表面活性剂的E681010及乙醇中的含表面活性剂制剂。表21中所描述的溶解度测量值在27℃获得。乳化分级在37℃完成。注意：表21中的所有重量百分数报告值均被四舍五入到最接近的整数，因此可包含以重量计最多+/-0.5％的近似值。
表21-非诺贝特溶解度及乳化数据
制剂组合物*   平均溶解度(mg/mL)   乳化程度   分散速度
  100重量％E681010   126   无   N/A
  89/11重量％E681010/乙醇   180   无   N/A
  62/12/22重量％E681010/乙醇/Cremophor EL   158   弱   快
  52/8/21/19重量％E681010/乙醇/CremophorEL/Span 20 139 粗 快
  65/12/11/9/3重量％E681010/乙醇/CremophorEL/Span 20/乙醇胺 153 无 N/A
  67/13/11/10重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Crill 1NF 167 粗 快
  70/11/9/10重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Alcolec EM 174 弱 慢
  67/13/11/10重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Span 20 161 粗 快
  66/13/11/9重量％E681010/乙醇/CremophorEL/Span 80 154 部分 快
  66/13/11/10重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Labrafil M2125CS 151 弱 慢
  67/12/11/10重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Labrasol 156 弱 慢
  66/12/10/12重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/聚山梨酸酯20 149 弱 慢
  65/16/15/4重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Span 20 168 部分 快
  66/13/16/6重量％E681010/乙醇/CremophorEL/Span 80 148 DS 快
  67/13/15/5重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Labrafil M2125 CS 145 弱 快
  67/13/15/6重量％E681010/乙醇/Cremophor/Labrasol 147 弱 快
  67/13/2/19重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Span 20 169 无 N/A
  67/12/6/15重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Span 20 167 部分 快
  67/13/6/15重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Labrafil M2125 CS 151 弱 快
  66/12/6/16重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Labrasol 152 无 N/A
  66/12/6/15重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/聚山梨酸酯20 147 弱 慢
  66/13/11/10/1重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/Span 20/甘氨胆酸 166 部分 快
  69/13/16/2重量％E681010/乙醇/Cremophor EL/甘氨胆酸 143 部分 慢
  66/8/26重量％E681010/乙醇/TPGS   145   部分   慢
  66/13/21重量％E681010/乙醇/TPGS   164   部分   慢
  76/8/16重量％E681010/乙醇/TPGS   158   弱   慢
  77/12/10重量％E681010/乙醇/TPGS   178   弱   快
  76/4/20重量％E681010/乙醇/TPGS   138   弱   慢
  61/8/25/5重量％E681010/乙醇/TPGS/LabrafilM2125 167 N/A N/A
  66/8/21/5重量％E681010/乙醇/TPGS/LabrafilM2125 162 部分 慢
  68/10/13/10重量％E681010/乙醇/TPGS/Poloxamer 331 162 无 N/A
  68/13/10/9重量％E681010/乙醇/TPGS/Span 80   158   弱   慢
  67/13/16/5重量％E681010/乙醇/TPGS/LabrafilM2125 174 N/A N/A
  68/12/15/5重量％E681010/乙醇/TPGS/Labrafil M1944CS 157 弱 慢
  67/13/16/5重量％E681010/乙醇/TPGS/Labrafil M2125CS 175 部分 快
  66/13/16/4重量％E681010/乙醇/TPGS/Span 80   157   弱   慢
  67/13/17/4重量％E681010/乙醇/TPGS/Span 85   161   弱   快
  66/13/19/3重量％E681010/乙醇/TPGS/Labrafil M2125CS 175 弱   快到慢
  65/22/12重量％E681010/乙醇/Tween80   170   弱   快
  77/11/13重量％E681010/乙醇/Tween80   176   无   N/A
  72/5/11/12重量％E681010/乙醇/Tween80/Span85   167   无   N/A
  66/21/12/重量％E681010/乙醇/Tween85   165   弱   快
  77/10/13重量％E681010/乙醇/Tween85   176   无   N/A
实施例18
含表面活性剂的非诺贝特制剂
[00243]制备两种用于145mg非诺贝特给药的制剂。制剂A包含145mg装于800微升胶囊中的非诺贝特(非诺贝特91mg/mL)。
                表22-制剂A
组分 重量百分数   每剂量(mg)-(2枚胶囊)
  非诺贝特   10.6   145
  E681010   58.1   794
  乙醇   13.4   183
  Cremophor EL   8.9   122
  Span 20   8.9   122
[00244]制剂B包含145mg装于650微升胶囊中的非诺贝特(非诺贝特111mg/mL)。
                表23-制剂B
组分 重量百分数   每剂量(mg)-(2枚胶囊)
  非诺贝特   12.6   145
  E681010   56.8   656
  乙醇   13.2   152
  Cremophor EL   8.7   101
  Span 20   8.7   101
[00245]还制备两种用于130mg非诺贝特给药的制剂。制剂C包含130mg装于800微升胶囊中的非诺贝特(非诺贝特81mg/mL)。
                    表24-制剂C
组分 重量百分数   每剂量(mg)-(2枚胶囊)
  非诺贝特   9.6   130
  E681010   58.8   800
  乙醇   13.6   185
  Cremophor EL   9.0   123
  Span 20   9.0   123
[00246]制剂D包含130mg装于650微升胶囊中的非诺贝特(非诺贝特100mg/mL)。
                表25-制剂D
组分 重量百分数   每剂量(mg)-(2枚胶囊)
  非诺贝特   11.5   130
  E681010   57.5   648
  乙醇   13.2   149
  Cremophor EL   8.9   100
  Span 20   8.9   100
实施例19
在15℃非诺贝特在各种油中的物理稳定性表征
[00247]在室温在纯油以及油与乙醇的混合物中以65mg/mL浓度制备非诺贝特溶液。将所述溶液保温在15℃并周期性观察非诺贝特的沉淀。
[00248]表26显示具有13％w/w乙醇的油样品在15℃18天后的肉眼观察结果。
表26-非诺贝特在油与乙醇的混合物中的物理稳定性
  具有13wt％乙醇的油   18-天后观察结果
  Myvacet   清澈溶液
  Epax 1050TG   清澈溶液
  Epax 4510TG   清澈溶液
  鳕鱼肝油   清澈溶液
  E681010   清澈溶液
[00249]表27显示纯油样品在15℃18天后的肉眼观察结果。
表27-非诺贝特在纯油中的物理稳定性
  油   18-天后观察结果
  Myvacet   清澈溶液
  Epax 1050TG   沉淀
  Epax 4510TG   沉淀
  鳕鱼肝油   沉淀*
  E681010   清澈溶液
*＝此样品在室温不形成65mg/mL溶液。
[00250]如以上数据中所示，乙醇显现出提高溶解于一些油中的非诺贝特的物理稳定性。
实施例20
非诺贝特制剂
[00251]以下制剂包含约145mg剂量的非诺贝特，其中每剂量以两枚胶囊给药。表28描述几种不含表面活性剂的非诺贝特制剂的实施方案。
表28-不含表面活性剂的非诺贝特制剂
  非诺贝特浓度(mg/mL)   80   90   100
  制剂密度(g/mL)   0.912   0.918   0.914
  剂量体积(mL)   1.81   1.61   1.45
  胶囊体积(mL)   0.907   0.805   0.725
  E681010剂量(g)   1.31   1.16   1.02
  DHA与EPA含量(g)   1.02   0.90   0.80
  总ω-3含量(g)   1.14   1.01   0.89
  组成-质量百分数
  非诺贝特   8.8   9.8   10.9
  E681010   79.2   78.3   77.3
  乙醇   12.0   11.9   11.8
[00252]表29描述几种含表面活性剂的非诺贝特制剂的实施方案。
表29-含表面活性剂的非诺贝特制剂
  非诺贝特浓度(mg/mL)   70   80   90
  制剂密度(g/mL)   0.938   0.935   0.943
  剂量体积(mL)   2.07   1.81   1.61
  胶囊体积(mL)   1.033   0.906   0.806
  E681010剂量(g)   1.17   1.01   0.89
  DHA与EPA含量(g)   0.91   0.78   0.69
  总ω-3含量(g)   1.02   0.88   0.78
  组成-质量百分数
  非诺贝特   7.5   8.6   9.5
  E681010   60.1   59.4   58.8
  乙醇   13.9   13.7   13.6
  Cremophor EL   9.2   9.1   9.0
  Span 20   9.3   9.2   9.1
[00253]表30描述在15℃非诺贝特溶解度为106mg/mL的非诺贝特制剂。在所述制剂中的实际非诺贝特浓度为90.6mg/mL。该制剂的单一剂量(两枚胶囊)包含0.83克ω-3油。该制剂提供了与在具有更大百分比乙醇(13.6重量百分数)的类似制剂中观察到的乳化类似的乳化。
表30-含表面活性剂的非诺贝特制剂
  组分   重量百分数  每剂量(mg)(2枚胶囊)
  非诺贝特   9.6  145.0
  E681010   63.4  957.6
  乙醇   9.0  135.9
  Cremophor EL   9.0  135.9
  Span 20   9.0   135.9
实施例21
在4及15℃的溶解度研究
[00254]表31包括在4及15℃四种液体制剂的非诺贝特溶解度数据。
表31-在4及15℃非诺贝特在四种制剂中的溶解度
制剂组成(重量百分数)   溶解度(mg/mL)
  制剂   E681010   乙醇   Cremophor EL   Span 20   4℃   15℃
  E   65.0   15.0   10.0   10.0   70   115
  F   70.0   10.0   10.0   10.0   72   107
  G   64.9   10.0   12.5   12.6   70   95
  H   65.0   8.5   13.3   13.3   68   94
实施例22
物理稳定性表征
[00255]表32包括对于两种非诺贝特制剂的沉淀及再溶时间。对于此项研究，将两种制剂保温在4℃并观察非诺贝特的沉淀。制剂J及K二者在2天后沉淀了非诺贝特。继这种沉淀之后，将所述制剂回升到室温并观察再溶持续时间。在室温制剂J花费2天再溶而制剂K花费至少7天再溶。还将制剂J及K保温在15℃而在14天之后并不沉淀。
表32-非诺贝特在两制剂中的物理稳定性研究
  制剂组成(重量百分数)
制剂 E681010 乙醇 非诺贝特   Cremophor EL Span 20
  J   58.9   13.6   9.3   9.1   9.1
  K   63.3   9.0   9.6   9.0   9.0

Claims (37)

1.一种包含溶解于包含ω-3酯或ω-3烃基酯以及醇的赋形剂的非诺贝特的液体制剂，其中：所述制剂包含(i)以重量计约5％到约20％的非诺贝特；(ii)以重量计约55％到约85％的ω-3酯或ω-3烃基酯；(iii)以重量计约5％到约20％的醇；以及(iv)以重量计约5％到约25％的表面活性剂。
2.权利要求1的液体制剂，其中非诺贝特在所述赋形剂中的溶解度为约50mg/mL到约200mg/mL。
3.权利要求1的液体制剂，其中所述制剂包含以重量计介于约70％与约90％之间的量的EPA和DHA。
4.权利要求1的液体制剂，其中所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约3∶1到约1∶1的EPA∶DHA比例。
5.权利要求1的液体制剂，其中所述ω-3酯或ω-3烃基酯具有约10∶1到约5∶1的EPA∶DHA比例。
6.一种提高非诺贝特在ω-3油中的溶解度的方法，包括向所述ω-3油中加入醇。
7.权利要求6的方法，其中非诺贝特的溶解度提高至少约50％。
8.权利要求6的方法，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
9.权利要求6的方法，其中所述醇是乙醇。
10.权利要求6的方法，其中所述醇包括以重量计所述制剂总量的约5％到约20％。
11.一种包含非诺贝特和ω-3油的液体制剂，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
12.权利要求11的液体制剂，其中非诺贝特的浓度介于约60mg/mL与约170mg/mL之间。
13.权利要求11的液体制剂，其中非诺贝特的浓度介于约70mg/mL与约140mg/mL之间。
14.权利要求11的液体制剂，其中非诺贝特的浓度介于约75mg/mL与约100mg/mL之间。
15.权利要求11的液体制剂，其中所述液体制剂在约40℃持续8周是化学上稳定的。
16.权利要求11的液体制剂，其中所述液体制剂在约15℃持续2周是物理上稳定的。
17.一种包含非诺贝特、ω-3油及乙醇的液体制剂。
18.权利要求17的液体制剂，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
19.权利要求17的液体制剂，其中非诺贝特的浓度介于约60mg/mL与约170mg/mL之间。
20.权利要求17的液体制剂，其中非诺贝特的浓度介于约70mg/mL与约140mg/mL之间。
21.权利要求17的液体制剂，其中非诺贝特的浓度介于约75mg/mL与约100mg/mL之间。
22.权利要求17的液体制剂，其中所述液体制剂在约40℃持续8周是化学上稳定的。
23.权利要求17的液体制剂，其中所述液体制剂在约15℃持续2周是物理上稳定的。
24.权利要求17的液体制剂，进一步含有表面活性剂。
25.权利要求24的液体制剂，其中所述表面活性剂以重量计小于所述液体制剂的约20％。
26.权利要求17的液体制剂，其中所述制剂不含表面活性剂。
27.一种液体制剂，其包括以重量计约55到约85％的ω-3酯油、以重量计约5到20％的C1到C4醇，并且非诺贝特浓度在25℃为约60到170mg/mL。
28.权利要求27的液体制剂，其中所述非诺贝特浓度在25℃为约60到约120mg/mL。
29.权利要求27的液体制剂，其中所述非诺贝特浓度在25℃为约60到约100mg/mL。
30.一种液体制剂，其包含以重量计约65到90％的ω-3酯油并且非诺贝特浓度在25℃为约100到约140mg/mL。
31.权利要求30的液体制剂，其中所述非诺贝特浓度在25℃为约100到约120mg/mL。
32.权利要求30的液体制剂，其中所述非诺贝特浓度在25℃为约120到约140mg/mL。
33.一种非诺贝特的多晶型物，其中所述多晶型物以包括以2θ角表示的峰的粉末X-射线衍射图表征，其中所述X-射线衍射图包括在12.51、15.43和19.13度的峰。
34.权利要求33的多晶型物，其中所述多晶型物显示基本上如图8所示的粉末X-射线衍射图。
35.一种包含溶解于包含ω-3酯或ω-3烃基酯以及醇的赋形剂的非诺贝特的液体制剂，其中：
(a)所述制剂包括(i)以重量计约5％到约20％的非诺贝特(ii)以重量计约55％到约85％的ω-3酯或ω-3烃基酯，以及(iii)以重量计约5％到约20％的醇；
(b)非诺贝特在所述赋形剂中的溶解度在25℃为约50mg/mL到约200mg/mL；以及
(c)所述液体制剂不含表面活性剂。
36.一种治疗罹患高脂血症的患者的方法，包括对所述患者以治疗有效量的权利要求1的液体制剂给药。
37.一种治疗罹患高脂血症的患者的方法，包括对所述患者以治疗有效量的权利要求11的液体制剂给药。
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Open date: 20070704