CN1969843A - 尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的是尿囊素在制备解痉、利胆药物中的应用，本发明以尿囊素为原料，按常规工艺制成适合于临床上使用的常规口服用于制备解痉、利胆药物。适合于临床上使用的常规内用药用于镇痛、抗炎、治疗胆道疾病、小肠痉挛。本发明应用尿囊素用于制备解痉、利胆药物，其镇痛效果可通过尿囊素对热板刺激痛的影响来表现，其抗炎作用可以通过离尿囊素对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响和对小鼠毛细血管的通透性影响来表现，尿囊素对小鼠小肠运动的影响通过尿囊素对离体兔肠平滑肌的影响，尿囊素对离体家兔平滑肌条的影响来表现，尿囊素还有利胆作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的临床新用途，特别是尿囊素的临床新用途，属于药品的技术领域
背景技术
尿囊素(Allantio)属于尿素的衍生物，属咪唑类杂环化合物，是一种重要的尿素深加工产品。学名称为1-脲基间二氮杂茂烷-2，4-二酮，又名5-脲基乙内酰尿，是一种重要的尿素深加工产品，化学名称：N-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)脲，为分子式为C4H6O3N4，
白色结晶，能溶于水。纯品为无毒无味，无刺激性、无过敏性的白色晶体，在非水溶液、干燥空气、pH为4～9的溶液中均能保持稳定，在强碱溶液中呈两性，可与某些物质反应生成用途广泛的金属盐和加成物。水中结晶为单棱柱体或无色结晶性粉末。熔点226℃～240℃(取决于结晶条件和测定方法)，能溶于热水、热醇和稀氢氧化钠溶液，微溶于水和醇，难溶于乙醚和氯仿等有机溶剂；其饱和水溶液(浓度为0.6％)呈微酸性；pH值为5.5；在非水溶剂或干燥空气中亦稳定；在强碱性溶液中，呈两性性质，可与某些物质反应生成金属盐和加成物，不仅能保持尿囊素本身的性能，而且也不会丧失被加成物质的固有性质。
尿囊素广泛存在于哺乳动物的尿和动、植物的胚胎内，如牛的尿囊液、胎儿尿、人体和一些哺乳动物的胚胎和排泄物中及烟草籽、麦粒、甜菜等物质中，特别是在发芽的植物中含量较多。因为它最早发现于牛的尿囊分泌液中，故名尿囊素。
尿囊素具有促进细胞增长，软化角质层蛋白的生理功能。作抗溃疡药，与干燥氢氧化铝凝胶混合，用于消化道溃疡等炎症；可用来治疗皮肤干燥症和鳞屑性皮肤疾患；此外还可用于糖尿病、肝硬化、癌症、骨髓炎等的治疗。尿囊素用于化装品，具有润肤和修复作用，对粗糙和耿裂的皮肤具有良好的润肤和修复作用。尿囊素作为饲料，具有促进消化道细胞增殖，增强正常细胞活力，提高胃肠道消化吸收功能的作用，同时能使畜禽对流行疫病产生抵抗力，是一种很好的饲料添加剂。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种用尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用。为尿囊素提供了临床新用途。
本发明的技术方案是，尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用。
所述的尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用，所述的胆囊疾病是胆囊炎、胆道炎和胆道痉挛。
前述的尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用，将尿囊素应用于制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物，是以尿囊素为原料，加入相应辅料制备成任何一种适合于临床上使用的内用药剂，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂、分散片、喷雾剂或气雾剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、吸入剂、凝胶剂；所用的辅料包括常规的溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、润滑剂、湿润剂、增稠剂、增溶剂、基质。
与现有技术相比，本发明为尿囊素提供了临床新用途。本发明应用尿囊素用于制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物，其镇痛效果可通过尿囊素对热板刺激痛的影响来表现，其抗炎作用可以通过离尿囊素对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响和对小鼠毛细血管的通透性影响来表现，尿囊素对小鼠小肠运动的影响通过尿囊素对离体兔肠平滑肌的影响，尿囊素对离体家兔平滑肌条的影响来表现，尿囊素还有利胆作用。
以下是本发明的实验例：
尿囊素乙醇提取物药效学实验
实验例1：尿囊素对热板刺激痛的影响
1、镇痛作用
1.1尿囊素对热板法致痛的影响
选用雌性健康小鼠，放入(55.0±0.5)℃热板测痛仪上，实验室温度控制在(19±2)℃。观察小鼠出现舔足的潜伏期，作为痛阈指标，选择痛阈在5～20s的小鼠40只，随机分为4组，对照组ig给予20mL/kg生理盐水，尿囊素高、低两剂量组，阳性药组ig给予阿司匹林200mg/kg，阳性药组ig给予阿司匹林0.2g/kg，各给药组给药容积为20mL/kg，连续给药5d，分别记录末次给药后30min、60min出现舔足的时间，作为痛觉潜伏期。实验结果见表1。
1.2尿囊素对醋酸致小鼠扭体反应
取健康小鼠40只，雌雄各半，随机分成4组，对照组ig给予20mL/kg生理盐水，尿囊素高、低两剂量组，阳性药组ig给予阿司匹林200mg/kg，各给药组给药容积为20mL/kg，连续给药5d，末次给药后30min后，各组均腹腔注射0.7％醋酸溶液0.2mL/10g，观察10min内小鼠扭体的潜伏期以及10min内反应次数。结果见表2。
1.3实验结果
实验结果提示，尿囊素对小鼠热板法致痛可以明显延长痛觉的潜伏期；对醋酸致小鼠扭体反应可以延长痛觉的潜伏期，减少扭体次数。提示尿囊素具有显著的镇痛作用。
具有显著的抑制作用。
表1尿囊素对热板刺激痛的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 潜伏期(秒) | ||
| 药前 | 药后30分 | 药后60分 | |||
| 对照组阿司匹林尿囊素 | 10101010 | 20010050 | 19.20±1.9919.703.9119.223.5719.183.40 | 19.40±1.9024.90±4.10**23.103.6*22.953.51* | 19.20±2.9424.803.26**23.08±4.06*22.203.31* |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
表2尿囊素对小鼠乙酸刺激痛的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 潜伏期(秒) | 10分钟扭体次数 |
| 对照组阿司匹林尿囊素 | 10101010 | 20010050 | 170.00±29.96319.00±40.93**252.00±38.78*230.00±46.01* | 30.25±4.229.303.36**13.855.13**17.35±6.57** |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
2、尿囊素抗炎作用
2.1二甲苯致小鼠耳肿胀实验
昆明种小鼠50只，随机分为5组，每组10只。正常对照组与模型组ig给予20mL/kg生理盐水，尿囊素高、低两剂量组，阳性药组ig给予阿司匹林200mg/kg，各给药组给药容积为20mL/kg，连续给药5d，在末次给药30min后，以50μL二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳廓作为对照。4h后，剪下两耳，用直径6mm打孔器取耳片，称质量，以两耳质量差表示炎症反应的强度。实验结果见表3。
2.2对小鼠毛细血管通透性的影响
小鼠50只，称重，雌雄各半，正常对照组与模型组ig给予20mL/kg生理盐水，尿囊素高、低两剂量组，阳性药组ig给予阿司匹林200mg/kg，各给药组给药容积为20mL/kg，连续给药5d，末次给药后30min，尾静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g，随即ip0.6％HAc 0.1ml/10g，20min后，断头放血处死小鼠，ip6ml生理盐水，轻揉腹部，收集腹腔洗出液，1000rpm离心5min，取上清液用721可见分光光度计，于λ590nm处测吸光度(A)。实验结果见表4。
2.3实验结果
二甲苯致炎4h后，尿囊素两剂量组明显抑制二甲苯诱发的小鼠耳廓肿胀(P＜0.01，P＜0.05)，作用呈明显的剂量依赖性。尿囊素两剂量组明显抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加(P＜0.01)。
表3尿囊素对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 两耳重量差(mg) |
| 对照组阿司匹林尿囊素 | 10101010 | 20010050 | 7.963.161.96±0.67**3.46±1.25**5.73±2.58* |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
表4尿囊素对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | A |
| 对照组阿司匹林尿囊素 | 10101010 | 20010050 | 0.33±0.040.140.02***0.15±0.03***0.20±0.03*** |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
3.尿囊素对小鼠肠运动的影响
3.1方法
小鼠50只，称重，雌雄各半，正常对照组与模型组ig给予20mL/kg生理盐水，尿囊素高、低两剂量组，各给药组给药容积为20mL/kg，连续给药5d，末次给药后30min，再经口给予中华墨汁0.2ml，间隔20min后，处死动物并立即剖腹，将消化道自幽门至直肠末端完整摘除，测其全长，记录墨汁前沿到幽门的距离，计算其与胃肠道全长的百分比。实验结果见表5。
肠道推进百分率(％)＝幽门到墨汁前沿的距离/下消化道全长*100％
3.2实验结果
实验结果提示，尿囊素两剂量组对小鼠小肠运动具有显著的抑制作用。
表5尿囊素对小鼠小肠运动的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 推进百分率(/％) |
| 对照组尿囊素 | 101010 | 10050 | 87.94±4.9675.48±4.86***80.73±5.12* |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
4.尿囊素对离体兔肠平滑肌的影响
选用健康日本大耳白兔，体重2～2.5kg，雌雄各半，由本校动物室提供。实验前24h禁食，饮水不限。实验前猛击其头部致昏后剖开腹腔，将肠系膜沿肠缘剪去，在胃幽门下20cm处剪取2cm肠管为空肠。将剪下的肠管迅速放入Tyrode’s液中冲洗。将肠管两端对角结扎，固定于通气管和张力换能器之间，置入37℃恒温Tyrode’s液灌流浴槽中(定容50ml)，用气泵持续恒定通气。记录正常小肠活动情况作为对照组，然后滴加100％尿囊素水溶液0.5ml以及50％尿囊素水溶液0.5ml，记录小肠活动的变化。小肠平滑肌收缩活动经张力换能器输入BL-420生物机能实验系统。实验结果见表6。
离体家兔小肠平滑肌在Tyrode’s液中，自发活动比较规律而稳定。给药后，家兔空肠的收缩频率与张力都下降，提示尿囊素对小肠运动具有抑制作用。
表6尿囊素对离体家兔平滑肌条的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 张力(g) | 频率(次/分) | ||
| 给药前 | 给药后 | 给药前 | 给药后 | |||
| 对照组尿囊素 | 444 | 5025 | 2.15±0.142.170.132.22±0.18 | 2.150.191.38±0.10**1.65±0.20* | 12.063.2513.35±1.6713.10±1.53 | 13.02±1.357.48±4.25**8.163.67* |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
5.尿囊素的利胆作用
30只健康成年大鼠随机分为3组，每组10只，分别为空白对照组，尿囊素高剂量组、低剂量组。禁食12h后，用3％戊巴比妥钠1ml/kg腹腔注射麻醉、固定，分别做十二指肠、胆管插管。术后稳定20min。先收集30min空白胆汁，然后经十二指肠给药。给药后每30min收集1次胆汁，共收集4次。用微量进样器测量各大鼠各次所收集的胆汁量并记录。实验结果见表7。
表7实验结果提示，尿囊素具有显著的促进胆汁分泌的作用。
表7尿囊素利胆作用
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 1小时胆计量流量(ml) | |
| 给药前 | 给药后 | |||
| 对照组尿囊素 | 101010 | 5025 | 0.35±0.070.36±0.080.37±0.07 | 0.32±0.100.55±0.13*0.48±0.08* |
与对照组比较：*p＜0.05 **p＜0.01
6、结论：本试验结果显示，尿囊素有镇痛作用、抗炎作用，对正常小肠平滑肌推进性运动有一定抑制作用，可拮抗乙酰胆碱、组胺、氯化钡引起的小肠平滑肌痉挛作用，还有利胆作用。
具体实施方式
实施例1
取尿囊素20g，加入制备胶囊的相应辅料，混匀，装入1号或2号、或3号胶囊，制成1000粒，每粒装尿囊素20mg，每次1～3粒，一日1～3次。
实施例2：注射剂
取尿囊素20g，加入制备注射剂的相应辅料，制成1000支注射剂，每支含装尿囊素20mg。成人静脉注射，每次1～3支，一日1～3次。
实施例3：口崩片
取尿囊素20g，按常规制备工艺制成口崩片1000片，每片含尿囊素20mg，每次1～3片，一日1～3次。
实施例4：颗粒剂
取尿囊素20g，按常规制备工艺制成1000袋，每袋装尿囊素20mg，每次0.5～2袋，一日1～3次。
实施例5：片剂
取尿囊素20g，按常规制备工艺制成片剂1000片，每片含尿囊素20mg，每次1～3片，一日1～3次。
实施例6：滴丸
取尿囊素20g，按常规制备工艺制成滴丸1000滴，每粒装尿囊素20mg，每次1～3粒，一日1～3次。
Claims (3)
1.尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用，其特征在于：所述的胆囊疾病是胆囊炎、胆道炎和胆道痉挛。
3.根据权利要求2所述的尿囊素在制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物中的应用，其特征在于：将尿囊素应用于制备治疗胆囊疾病、胃肠痉挛药物，是以尿囊素为原料，加入相应辅料制备成任何一种适合于临床上使用的内用药剂，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂、分散片、喷雾剂或气雾剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、吸入剂、凝胶剂；所用的辅料包括常规的溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、润滑剂、湿润剂、增稠剂、增溶剂、基质。
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