CN1969815A - 一种姜黄素缓释剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种姜黄素缓释剂及其制备方法。所述的缓释剂是以阴离子层状材料水滑石为主体,姜黄素阴离子为插层客体的插层水滑石晶体结构,化学组成为:(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Cur)a(Bn-)b·mH2O其中M2+是Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Co2+、Mn2+中的一种,M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+中的一种,Cur是插层客体,Bn-是电荷为n的无机阴离子,0<a≤0.5,x=M3+/(M2++M3+),0<x<1,x:a=2~9,b=0~0.5且满足x=2a+nb,m和n为正数。本发明所述的姜黄素缓释剂的释放效果要优于单纯的姜黄素在相同释放介质中的释放效果,这使得姜黄素在体内的利用度大大提高,同时还提高了姜黄素的药物活性,具有产业上的应用价值。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种姜黄素缓释剂及其制备方法。
(二)背景技术
姜黄素作为一种常用中药,具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血脂等广泛的药理作用,而且毒性很低,在临床应用上具有良好的前景。但姜黄素在中性介质中不稳定,易降解。所以姜黄素在体内其生物利用度很低。因此,提高其稳定性和生物利用度成为研究此类药物的热点之一。
姜黄素在碱性溶液中存在下列平衡,式(I)是二价阴离子
式(II) 式(I)
姜黄素在碱性溶液中的溶解平衡
水滑石的层间阴离子具有可交换性,且其层板上含有较强碱性位,可以插入一些有机酸性基团,得到特殊性质和功能的有机-无机复合材料。水滑石主体层板内存在强共价键作用,而层间客体阴离子与主体层板之间以离子键、氢键及范德华力等弱相互作用结合,且主、客体都以有序的方式排列,这种结构使其成为一类具备超分子结构的复合材料。随着人们对水滑石超分子结构认识的不断深入,近年来在控制释放方面,尤其是医药控制释放方面的应用逐渐成为此类材料的研究热点之一,以医药有机物(如叶酸、布洛芬、双氯酚等)为客体插层组装的水滑石,可在一定条件下实现药物的控制释放,成为一类以层状无机物为主体的新型缓释剂。
由于水滑石具有生物适应性,故可以作为药物分子的载体。有关研究表明,药物分子与水滑石复合后,不仅能改善药物活性、溶解性和稳定性,还可以提高其生物利用度。Choy等人(Choy J H.,Jung JS.,Oh J M.,et al.Biomaterials,2004,25(15):3059~3064)采用离子交换法将氨甲叶酸(MTX)插入LDHs层间,期待达到MTX的可控缓释,结果发现合成产物对病菌的抑制作用比MTX强得多。
(三)发明内容
本发明的目的是开发一种姜黄素药物缓释剂,既能提高其药物活性,又能提高姜黄素的生物利用度,同时提供了这种缓释剂的制备方法。
本发明采用的技术方案如下:
一种姜黄素缓释剂(记作Cur-LDHs),是以阴离子层状材料水滑石为主体,姜黄素为插层客体的插层水滑石晶体结构,化学组成为:
(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Cur)a(Bn-)b·m H2O
其中M2+是Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Co2+、Mn2+中的一种,M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+中的一种,Cur是结构如式(I)所示的插层客体,Bn-是电荷为n的无机阴离子,0<a≤0.5,x=M3+/(M2++M3+),0<x<1,x:a=2-9,b=0~0.5且满足x=2a+nb,m和n为正数,
进一步,化学式中所述的M2+是Mg2+、Zn2+中的一种,所述的M3+是Al3+,所述的Bn-为NO3 -,所述的x的范围为0.2<x<0.5,x:a优选2.4~3.4。
本发明还提供了两种不同的制备所述的姜黄素缓释剂的方法。一种是共沉淀法,步骤如下:
a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;
b.取姜黄素固体溶于纯水,调节溶液为碱性,得溶液B,所述的溶液B中姜黄素的物质的量浓度为0.01~0.05mol/L;
c.通惰性气体保护,在强烈搅拌下,按照体积比1∶1将溶液A滴入溶液B中反应40~60小时,过滤,滤饼洗涤后干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
进一步,步骤b中调节溶液PH为9~11。
所述的惰性气体指能隔绝空气的气体,推荐使用氮气。
具体的,所述的共沉淀法按如下步骤进行:
将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;取姜黄素固体溶于纯水,调节溶液PH值为10,得姜黄素的物质的量浓度为0.01~0.03mol/L溶液B;氮气保护,在强烈搅拌下,将1体积份溶液A滴入1体积份溶液B中反应48小时,过滤,滤饼洗涤后干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
本发明还提供了一种离子交换法制备姜黄素缓释剂的方法,步骤如下:
a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;
b.取碱金属氢氧化物溶于纯水中,得到浓度为1~2mol/L的碱溶液C;
c.惰性气体保护下,搅拌的同时按照体积比为10∶1将溶液A滴加到溶液C中,之后调节溶液的pH值在9~10之间,充分混匀,得到的浆液于50~70℃下晶化15~20h,过滤,滤饼洗涤至中性后干燥;
d.取姜黄素固体溶于纯水,得到姜黄素的物质的量浓度为0.01~0.03mol/L的溶液D;
e.取步骤c的产物溶于纯水,配成M2+的物质的量浓度为0.01mol/L溶液E;
f.充分搅拌下,按照体积比为1∶1混合溶液D和E,调节pH为8~11,通惰性气体保护,50~70℃下反应40~50h,反应中保持PH不变;过滤,滤饼洗涤后干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
具体的,可按照以下步骤进行:
a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;
b.取NaOH或KOH固体溶于纯水中,得到浓度为1~2mol/L的碱溶液C;
c.N2保护下,搅拌的同时将10体积份溶液A滴加到1体积份溶液C中,之后调节溶液pH值在9~10之间,滴加完后继续搅拌半小时。将得到的浆液于65℃下晶化18h后,抽滤,用去离子水洗涤至中性,在65℃下干燥,研磨、称重,保存于干燥器内。
d.取姜黄素固体溶于纯水,得到姜黄素的物质的量浓度为0.01~0.03mol/L的溶液D;
e.取步骤c的产物溶于纯水,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L溶液E;
f.按照体积比为1∶1混合溶液D和E,调节pH为10,强烈搅拌,N2保护,65℃反应48h。反应中pH值保持不变。产物经过滤、洗涤后烘箱中干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
以上方法中所述的纯水为二次蒸馏水。
在上述的制备方法中,并不限于一定要按照所指出的溶液的物质的量浓度和配比或者只能使用硝酸盐,改变配制溶液的物质的量浓度或者混合比例,或者使用所述的金属元素的其他盐,只要能得到符合结构式比例关系的最终产物都是可以的。
本发明与现有技术相比,其有益效果体现在:
本发明将姜黄素插入水滑石层间,得到的姜黄素缓释剂为超分子结构,姜黄素阴离子与水滑石并不是简单地复合,而是通过主客体之间的相互作用力结合的。通过调整反应条件中的M2+、M3+的类型、M2+/M3+的比例、客体阴离子的量和释放的介质等因素,可实现对姜黄素水滑石结构、组成、释放量、释放速率等的控制。
用本方法制备的姜黄素缓释剂的释放效果要优于单纯的姜黄素在相同释放介质中的释放效果,这使得姜黄素在体内的利用度大大提高,同时还提高了姜黄素的药物活性,具有产业上的应用价值。
(四)说明书附图
图1为实施例1制备的Cur-LDHs的X射线衍射图,由图1可看出,Cur-LDHs具有类水滑石材料的晶体结构。
图2中(a)和(b)分别为实施例1和实施例2制备的Cur-LDHs的超分子结构图,0.48nm为层版厚度,图中黑色球体即为插入水滑石层间的姜黄素阴离子客体。
图3为实施例1制备的Cur-LDHs在PH值分别为4.0和6.5的磷酸盐缓冲溶液中以及姜黄素和Mg/Al的硝酸盐的混合物在PH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液中的释放曲线。
(五)具体实施方式:
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
取1.034g(3mmol)姜黄素(全称curcumin,简称Cur)溶于30mL去离子水,用2mol/L的NaOH溶液调节pH值为10,得溶液B;再取1.53g(6mmol)Mg(NO3)2·6H2O和0.75g(2mmol)Al(NO3)3·9H2O溶于10mL去离子水,搅拌使其溶解得溶液A。强烈搅拌下,将溶液A滴入溶液B中,N2保护,常温反应48h。产物经过滤、洗涤后烘箱中干燥。过程中所使用的去离子水均为去二氧化碳的去离子水。
最后得到的姜黄素缓释剂的化学分析结果为:Mg∶Al∶Cur=1.96∶1∶0.42。具体的化学组成可根据x、a、b间的关系推导得出。
实施例2
a.取0.594g(0.002mol)的Zn(NO3)2·6H2O和0.375g(0.001mol)的Al(NO3)3·9H2O溶于100ml去离子水中,配成溶液A;
b.再取4.8g NaOH固体溶于100ml去离子水中,配成溶液C;
c.N2保护下,将10体积份的溶液A以一定的滴出速率滴加到1体积份溶液C中,最后的溶液调节pH值在9~10之间,滴加完后继续搅拌半小时。将得到的浆液于65℃下晶化18h后,抽滤,用去离子水洗涤至中性,在65℃下干燥,研磨、称重,保存于干燥器内。
d.取1.034g(0.003mol)Cur溶于300mL去离子水,得到溶液D;
e.将步骤c的产物溶于纯水,配制成Al离子浓度为0.01mol/L的溶液E;
f.按照体积比为1∶1混合溶液D和E,调节pH值为10,强烈搅拌,N2保护,65℃反应48h。反应中pH值保持不变。产物经过滤、洗涤后烘箱中干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
过程中所使用的去离子水均为去二氧化碳的去离子水。
最后得到的姜黄素缓释剂的化学分析结果为:Zn∶Al∶Cur=1.96∶1∶0.3。
实施例3
a.取1.485g(0.005mol)Zn(NO3)2·6H2O和0.375gAl(NO3)3·9H2O(0.001mol)溶于100ml去离子水中,配成溶液A;
b.再取4.8g NaOH固体溶于100ml去离子水中,配成溶液C;
c.N2保护下,将10体积份溶液A以一定的滴出速率滴加到1体积份溶液C中,最后的溶液调节pH值在9~10之间,滴加完后继续搅拌半小时。将得到的浆液于65℃下晶化18h后,抽滤,用去离子水洗涤至中性,在65℃下干燥,研磨、称重,保存于干燥器内。
d.取1.034g(0.003mol)Cur溶于15mL去离子水,得到溶液D;
e.将步骤c的产物溶于纯水,配制成Al离子浓度为0.1mol/L的溶液E;
f.按照体积比为1∶1混合溶液D和E,调节pH值为10,强烈搅拌,N2保护,65℃反应48h。反应中pH值保持不变。产物经过滤、洗涤后烘箱中干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
过程中所使用的去离子水均为去二氧化碳的去离子水。
最后得到的姜黄素缓释剂的化学分析结果为:Zn∶Al∶Cur=1.96∶1∶0.32
实施例4
a.取0.297g(0.001mol)Zn(NO3)2·6H2O和0.375gAl(NO3)3·9H2O(0.001mol)溶于100ml去离子水中,配成溶液A;
b.再取4.8g NaOH固体溶于100ml去离子水中,配成溶液C;
c.N2保护下,将10体积份的溶液A以一定的滴出速率滴加到1体积份的溶液C中,最后的溶液调节pH值在9~10之间,滴加完后继续搅拌半小时。将得到的浆液于65℃下晶化18h后,抽滤,用去离子水洗涤至中性,在65℃下干燥,研磨、称重,保存于干燥器内。
d.取1.034g(0.003mol)Cur溶于30mL去离子水,得到溶液D;
e.将步骤c的产物溶于纯水,配制成Al离子浓度为0.1mol/L的溶液E;
f.按照体积比为1∶1混合溶液D和E,调节pH为10,强烈搅拌,N2保护,65℃反应48h。反应中pH值保持不变。产物经过滤、洗涤后烘箱中干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
过程中所使用的去离子水均为去二氧化碳的去离子水。
最后得到的姜黄素缓释剂的化学分析结果为:Zn∶Al∶Cur=1.96∶1∶0.31。
实施例5~7
按实施例2的方法,改变实施例2步骤f中的pH值,分别为8、9、11,其他操作同实施例2。过程中所使用的去离子水均为去二氧化碳的去离子水。
比较发现,pH值为10时,得到的姜黄素缓释剂的晶体结构较好,且层间距最大。
实施例8 对照试验
称取0.110g MgAl-NO3及0.207g姜黄素,于研钵中混合并研磨均匀,投入pH值为6.5的100mL磷酸盐缓冲溶液中,25℃下强烈搅拌,释放4小时。
取实施例1制备的姜黄素缓释剂50mg,分别投入pH为4.0和6.5的100mL磷酸盐缓冲溶液中,25℃下强烈搅拌,释放10小时。
每隔一段时间分别从各溶液中吸取5mL的溶液,测定其中姜黄素的含量,同时补充相同体积的磷酸盐缓冲溶液。姜黄素的含量通过可见分光光度法在420nm处测定,根据测定的姜黄素含量计算出不同时间的释放百分比,也称为释放度。
具体的释放性能曲线见图3。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的姜黄素缓释剂,其特征在于所述的M2+是Mg2+、Zn2+中的一种,所述的M3+是Al3+。
3.如权利要求1所述的姜黄素缓释剂,其特征在于所述的Bn-为NO3 -。
4.如权利要求1所述的姜黄素缓释剂,其特征在于所述的x的范围为0.2<x<0.5,x∶a=2.4~3.4。
5.一种如权利要求1所述的姜黄素缓释剂的制备方法,其特征在于所述的方法步骤如下:
a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;
b.取姜黄素固体溶于纯水,调节溶液为碱性,得溶液B,所述的溶液B中姜黄素的物质的量浓度为0.01~0.05mol/L;
c.通惰性气体保护,在强烈搅拌下,按照体积比1∶1将溶液A滴入溶液B中反应40~60小时,过滤,滤饼洗涤后干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
6.如权利要求5所述的姜黄素缓释剂的制备方法,其特征在于所述的方法中,步骤b中调节溶液PH为9~11。
7.如权利要求6所述的姜黄素缓释剂的制备方法,其特征在于所述的方法按照以下步骤进行:将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;取姜黄素固体溶于纯水,调节溶液PH值为10,得姜黄素的物质的量浓度为0.01~0.03mol/L溶液B;氮气保护,在强烈搅拌下,将1体积份溶液A滴入1体积份溶液B中反应48小时,过滤,滤饼洗涤后干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
8.一种如权利要求1所述的姜黄素缓释剂的制备方法,其特征在于所述的方法步骤如下:
a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+=1~5∶1溶于纯水中,配成M3+的物质的量浓度为0.01mol/L的溶液A;
b.取碱金属氢氧化物溶于纯水中,得到浓度为1~2mol/L的碱溶液C;
c.惰性气体保护下,搅拌的同时将10体积份溶液A滴加到1体积份溶液C中,之后调节溶液的pH值在9~10之间,充分混匀,得到的浆液于50~70℃下晶化15~20h,过滤,滤饼洗涤至中性后干燥;
d.取姜黄素固体溶于纯水,得到姜黄素的物质的量浓度为0.01-0.03mol/L的溶液D;
e.取步骤c的产物溶于纯水,配成M3+的物质的量浓度为0.0lmol/L溶液E;
f.充分搅拌下,按照体积比为1∶1混合溶液D和E,调节pH为8~11,通惰性气体保护,50~70℃下反应40~50h,反应中保持PH不变;过滤,滤饼洗涤后干燥,即得所述的姜黄素缓释剂。
9.如权利要求5~8之一所述的姜黄素缓释剂的制备方法,其特征在于所述的纯水为二次蒸馏水。
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