CN101708339A - 氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟尿苷/LDHs纳米杂化物及其制备方法。其目的在于提供一种方法：以LDHs为载体，制备出氟尿苷/LDHs纳米杂化物，用于氟尿苷的缓释，以提高药效，降低药物毒副作用。本发明的内容为：以LDHs为主体，以氟尿苷为插层客体，通过共沉淀法将氟尿苷组装到LDHs层间，制备出一种氟尿苷/LDHs纳米杂化物。本发明的有益效果是：所述杂化物对氟尿苷具有良好的缓释效果；所采用的制备方法工艺简单，反应温和；通过调整氟尿苷/LDHs纳米杂化物的合成条件，如改变药物的浓度、合成温度、老化时间等因素，可实现对氟尿苷/LDHs结构、组成和释放速率的控制。
Description
技术领域
本发明属于材料和医药制剂技术领域，涉及一种氟尿苷/层状双金属氢氧化物(LDHs)纳米杂化物及其制备方法。
背景技术
随着科学的发展和科技的进步，人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求日益提高。如何提高疗效、简化用药方式、降低药物的毒副作用是科技工作者的研究重点。尤其是毒性很大的药物，为了方便患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生，采用药物的有效输送和缓释无疑是一种行之有效的途径。在这一有效途径中，药物载体的研制是其关键问题之一。
层状双金属氢氧化物(Layered double hydroxide，LDHs)是由二价金属离子和三价金属离子组成的具有水滑石层状结构的氢氧化物。LDHs具有独特的结构特点：其一具有层状晶体结构，层片带结构正电荷；其二是层间存在可交换的阴离子。特殊的结构赋予其特殊的性能，研究证明，LDHs的层间可作为微型贮存器，将药物分子插入其间形成纳米杂化物，因药物分子与层板间的相互作用以及空间位阻效应，可实现药物的有效缓释。
氟尿苷化学名为2′-脱氧-5-氟尿苷(2′-Deoxy-5-Floxuridine，记为Floxuridine)，是氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物，易溶于酸、碱等溶液。对肝癌、胃肠道癌、乳腺癌和肺癌等有明显疗效，尤其对无法手术的原发性肝癌疗效显著；但是其副作用同样明显，主要表现为神经和心肌毒性，临床常见为腹泻、恶心等。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，以LDHs为载体，制备出氟尿苷/LDHs纳米杂化物，可用于氟尿苷的缓释，以提高药效，降低药物毒副作用等。
本发明的内容为：以LDHs为主体，以氟尿苷为插层客体，通过共沉淀法将氟尿苷组装到LDHs层间，制备出一种氟尿苷/LDHs纳米杂化物，可用于氟尿苷的缓释，有效降低其毒副作用。本发明可以通过调整氟尿苷/LDHs纳米杂化物的合成条件，实现对氟尿苷/LDHs结构、组成及释放速率的控制。
本发明的具体技术方案为：一种氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物，所述的杂化物层片含有二价金属离子(MII)和三价金属离子(MIII)，层间含有阴离子，其中MII为Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+中的一种；MIII为Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+中的一种；层间阴离子为OH-、CO3 2-、SO4 2-、Cl-、NO3 -中的一种或两种。
所述的杂化物中氟尿苷质量百分含量为3％-50％。
上述氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，包括下列步骤：
a.配制浓度为0.4～1.0mol/L可溶性二价金属离子(MII)和三价金属离子(MIII)的混合盐溶液，两者的摩尔比MII/MIII＝1～3∶1；
其中MII为Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+中的一种或两种；MIII为Al3+、Cr3+、Fe3+中的一种或两种；可溶性盐的阴离子为SO4 2-、Cl-、NO3 -中的一种或两种；
b.将氟尿苷溶于碱溶液中；所述的碱溶液为NH4OH、NaOH和Na2CO3中的一种或两种。
C.将步骤B)溶液加入到步骤A)溶液中，搅拌并控制pH为8-10，反应温度为15-60℃；然后所得浆液在15℃-60℃老化1-24小时，过滤，水洗涤到中性，50-70℃陈化24-30小时，即得到氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物。
将所述的得到的氟尿苷/LDHs纳米杂化物干燥，得粉体产品。
所述步骤a混合盐溶液浓度优选为0.5mol/L；可溶性盐的阴离子优选为Cl-和NO3 -。
所述步骤b碱溶液优选稀氨水，浓度为6wt％。
所述步骤c中pH值优选为9.5。
所述步骤c反应温度及老化温度为30℃；老化时间为3小时。
所述步骤c陈化时间为24小时。
将本发明所述的制备方法得到的氟尿苷/LDHs纳米杂化物进行XRD、IR表征，结果显示氟尿苷已插入LDHs层间，并通过氢键与层板发生作用。
氟尿苷/LDHs释放实验：取0.03g氟尿苷/LDHs纳米杂化物，分散于装有pH＝7.2的磷酸缓冲液的三口烧瓶中，37℃下连续磁力搅拌，按一定时间间隔取一定体积的悬浮液，用0.45μm的微孔滤膜过滤，用分光光度计测量滤液中氟尿苷的浓度，可得出释放率。
本发明的有益效果是：
1.制备出氟尿苷/LDHs纳米杂化物，对氟尿苷具有良好的缓释效果；
2.所采用的制备方法工艺简单，反应温和；
3.本发明可通过调整氟尿苷/LDHs纳米杂化物的合成条件，如改变药物的浓度、合成温度、老化时间等因素，可实现对氟尿苷/LDHs结构、组成和释放速率的控制。
附图说明
图1为实施例1制备的氟尿苷/LDHs纳米杂化物的X射线粉末衍射(XRD)图；
图2为实施例1制备的氟尿苷/LDHs纳米杂化物的红外谱图，同时另有氟尿苷和层间阴离子为硝酸根离子的镁铝层状双金属氢氧化物的红外谱图作为对比；
图3为实施例2制备的氟尿苷/LDHs纳米杂化物的X射线粉末衍射图；
图4为实施例1和实施例2制备的氟尿苷/LDHs纳米杂化物在pH＝7.2的磷酸缓冲溶液中释放氟尿苷的速率曲线，同时另有LDHs和氟尿苷物理混合物的释放速率曲线作为对比；其中a为实施例1的释放速率曲线，b为实施例2的释放速率曲线，c为实施例3的释放速率曲线，d为LDHs和氟尿苷物理混合物释放速率曲线。
具体实施方式
实施例1
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于60mL去离子水中，加热到30℃。
步骤b：将1.23g(0.005mol)的固体氟尿苷溶于50mL 6％的氨水溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，搅拌，控制pH为8，反应温度为30℃；然后将所得浆液在室温老化3小时，过滤，水洗涤至中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
由XRD谱图(图1)可知，该氟尿苷/LDHs纳米杂化物具有层状晶型结构，且由层间距(d003)可知氟尿苷已插入LDHs层间。
由IR谱图(图2)进一步证实氟尿苷已插入层间。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为26.03％。
实施例2
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于30mL去离子水中，加热到30℃。
步骤b：将2.56g(0.01mol)的固体氟尿苷溶于50mL6％的氨水溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，搅拌，控制pH为8.5，反应温度为30℃；然后将所得浆液在室温老化3小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化28小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
由XRD谱图(图3)显示，该氟尿苷/LDHs纳米杂化物具有层状晶型结构，且由层间距(d003)可知氟尿苷已插入层间。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为38.12％。
实施例3
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于60mL去离子水中，加热到30℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于50mL 6％的氨水溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，不断搅拌并控制pH为9.5，反应温度为30℃。然后所得浆液在室温老化3小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为49.95％。
实施例4
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于60mL去离子水中，加热到30℃。
步骤b：将7.18g(0.03mol)的固体氟尿苷溶于50mL 0.5mol/L的NaOH溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，不断搅拌并控制pH为10，反应温度为30℃。然后所得浆液在室温老化8小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为32.11％。
实施例5
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于30mL去离子水中，加热到30℃。
步骤b：将9.84g(0.04mol)的固体氟尿苷溶于50mL 0.5mol/L的Na2CO3的溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，不断搅拌并控制pH为9.5，反应温度为30℃。然后所得浆液在室温老化12小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为18.03％。
实施例6
步骤a：将6.09g(0.03mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于60mL去离子水中，室温为15℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于50mL 6％的氨水溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，不断搅拌并控制pH为10，反应温度为15℃。然后所得浆液在室温老化1小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为37.26％。
实施例7
步骤a：将6.09g(0.03mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于40mL去离子水中，加热到45℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于50mL 0.5mol/L的NaOH溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，不断搅拌并控制pH为9.5，反应温度为45℃。然后所得浆液在室温老化24小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化30小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为13.53％。
实施例8
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于40mL去离子水中，加热到60℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml 0.5mol/L的NaOH溶液中。
步骤c：将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，不断搅拌并控制pH为9，反应温度为60℃。然后所得浆液在30℃老化6小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化28小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为39.23％。
实施例9
步骤a：将4.06g(0.02mol)MgCl2·6H2O和2.41g(0.01mol)AlCl3·6H2O溶于60mL去离子水中，加热到30℃
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml氨水(6wt％)中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为9.5，反应温度为30℃。然后所得浆液在30℃老化24小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化28小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为48.02％。
实施例10
步骤a：将0.01mol的FeCl2·4H2O和0.01mol AlCl3·6H2O溶于35ml水中，加热到60℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml氨水(6wt％)中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为9，反应温度为30℃。然后所得浆液在30℃老化2小时，过滤，水洗涤到中性，50℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为14.23％。
实施例11
步骤a：将0.03mol的CuSO4·5H2O和0.01mol Al2(SO4)3·18H2O溶于125ml水中，加热到45℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml氨水(6wt％)中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为9，反应温度为45℃。然后所得浆液在45℃老化6小时，过滤，水洗涤到中性，70℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为24.85％。
实施例12
步骤a：将0.01mol的Zn(NO3)2·6H2O和0.01mol Al(NO3)3·9H2O溶于40ml水中，加热到55℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml氨水(6wt％)中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为8.5，反应温度为30℃。然后所得浆液在30℃老化3小时，过滤，水洗涤到中性，55℃陈化28小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为36.25％。
实施例13
步骤a：将0.02mol的Ni(NO3)2·6H2O和0.01mol Fe(NO3)3·9H2O溶于40ml水中，加热到60℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml氨水(6wt％)中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为10反应温度为50℃。然后所得浆液在50℃老化3小时，过滤，水洗涤到中性，65℃陈化30小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为23.82％。
实施例14
步骤a：将0.02mol的Co(NO3)2·6H2O和0.01mol Cr(NO3)3·9H2O溶于35ml水中，加热到25℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml0.5mol/L的Na2CO3溶液中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为8反应温度为25℃。然后所得浆液在25℃老化8小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化30小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为19.37％。
实施例15
步骤a：将0.02mol的ZnCl2·6H2O和0.01mol的FeCl3·6H2O溶于60mL去离子水中，加热到30℃
步骤b：将7.18g(0.03mol)的固体氟尿苷溶于78m 0.5mol/L的NaOH溶液中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为9.5，反应温度为30℃。然后所得浆液在30℃老化24小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为8.17％。
实施例16
步骤a：将0.02mol的Mn(NO3)2·6H2O和0.01mol Al(NO3)3·9H2O溶于35ml水中，加热到60℃。
步骤b：将4.92g(0.02mol)的固体氟尿苷溶于78ml0.5mol/L的Na2CO3溶液中。
步骤c：将步骤a溶液和步骤b溶液同时加入去离子水中，不断搅拌并控制pH为10，反应温度为45℃。然后所得浆液在45℃老化12小时，过滤，水洗涤到中性，60℃陈化24小时，得到氟尿苷/LDHs纳米杂化物；干燥即得粉体产品。
采用紫外分光光度法对样品进行分析，确定氟尿苷的含量为3.18％。
Claims (9)
1.一种氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物，其特征是：所述的杂化物层片含有二价金属离子(MII)和三价金属离子(MIII)，层间含有阴离子，其中MII为Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+中的一种；MIII为Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+中的一种；层间阴离子为OH-、CO3 2-、SO4 2-、Cl-、NO3 -中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物，其特征在于：所述的杂化物中氟尿苷质量百分含量为3％-50％。
3.一种如权利要求1所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征是，包括下列步骤：
a.配制浓度为0.4～1.0mol/L可溶性二价金属离子(MII)和三价金属离子(MIII)的混合盐溶液，两者的摩尔比MII/MIII＝1～3∶1；
其中MII为Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+中的一种或两种；MIII为Al3+、Cr3+、Fe3+中的一种或两种；可溶性盐的阴离子为SO4 2-、Cl-、NO3 -中的一种或两种；
b.将氟尿苷溶于碱溶液中；所述的碱溶液为NH4OH、NaOH和Na2CO3中的一种或两种；
c.将步骤b溶液加入到步骤a溶液中，搅拌并控制pH为8-10，反应温度为15-60℃；然后所得浆液在15℃-60℃老化1-24小时，过滤，水洗涤到中性，50-70℃陈化24-30小时，即得到氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物。
4.根据权利要求3所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征在于：将所述的得到的氟尿苷/LDHs纳米杂化物干燥，得粉体产品。
5.根据权利要求3或4所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征在于：步骤a所述混合盐溶液浓度优选为0.5mol/L；可溶性盐的阴离子优选为Cl-和NO3 -。
6.根据权利要求3或4所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征在于：步骤b所述的碱溶液优选稀氨水，浓度为6wt％。
7.根据权利要求3或4所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述pH值优选为9.5。
8.根据权利要求3或4所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述反应温度及老化温度为30℃；老化时间为3小时。
9.根据权利要求3或4所述的氟尿苷/层状双金属氢氧化物纳米杂化物的制备方法，其特征在于：步骤c所述陈化时间为24小时。
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