CN1960980A

CN1960980A - 作为单胺再摄取调控剂治疗血管舒缩症状（vms）的杂环苯基氨基丙醇衍生物

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Publication number: CN1960980A
Application number: CNA2005800175325A
Authority: CN
Inventors: A·T·乌; P·E·马哈伊; S·T·科恩
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2007-05-09
Also published as: GT200500074A

Abstract

本发明涉及式(I)的苯基氨基丙醇衍生物或其可药用盐，含有这些衍生物的组合物，和它们的使用方法，用于预防和治疗单胺再摄取所改善的病症，尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱及其组合，特别是选自：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病的病症及它们的组合。

Description

作为单胺再摄取调控剂治疗血管舒缩症状(VMS) 的杂环苯基氨基丙醇衍生物

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年3月28日提交的美国申请No.＿＿＿＿的优先权，它要求2004年3月30日提交的美国申请No.60/557,831和2004年5月11日提交的美国申请No.60/569,861的利益，它们的完整公开内容引用在此作为参考。

发明领域

本发明涉及苯基氨基丙醇衍生物、含有这些衍生物的组合物和它们的使用方法，用于预防和治疗单胺再摄取所改善的病症，尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛(fibromylagia)综合征、神经系统紊乱及其组合，特别是选自：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病及它们的组合的病症。

发明背景

血管舒缩症状(VMS)被称为热潮红和盗汗，是最常见的与绝经有关的症状，见于60％至80％所有绝经后妇女，无论是自然绝经还是手术-诱发的绝经。VMS可能是中枢神经系统(CNS)对于性类固醇减少的适应性反应。迄今，最有效的VMS疗法是基于激素的治疗，包括雌激素和/或一些黄体酮。激素治疗对于减轻VMS非常有效，但是它们不适合于所有妇女。已经得到充分认识的是VMS是由性类固醇水平波动所导致的，在男性和女性中都可能是破坏性的和致残性的。热潮红可以持续长达三十分钟，其频率从一周若干次至每天多次发生不等。患者在经历热潮红时，突然感觉发热，迅速从面部扩散到胸部和背部，然后遍及身体其余部位。它通常伴有突发的大量发汗。有时可能一小时发生若干次，并且经常发生在夜晚。发生在夜间的热潮红和突发发汗能够导致睡眠缺失。所观察到的心理与情绪症状、例如神经质、疲劳、兴奋、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经质或不能集中，被视为由热潮红和盗汗之后睡眠缺失所致(Kramer等，在Murphy等，Int′l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosisand Treatment-Proceedings，Paris，France：SCI：3-7(1992)第三版中)。

热潮红在接受乳腺癌治疗的妇女中可能甚至更加严重，这有如下若干原因：1)很多乳腺癌幸存者都被施用他莫昔芬，其最普遍的副作用是热潮红，2)很多接受乳腺癌治疗的妇女都经历化疗引起的过早绝经，3)具有乳腺癌历史的妇女一般都被拒绝雌激素疗法，因为担心乳腺癌可能复发(Loprinzi，等，Lancet，2000，356(9247)：2059-2063)。

男性在类固醇激素(雄激素)断药后也经历热潮红。这在与年龄有关的雄激素衰退情况下(Katovich，等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35)以及在与前列腺癌治疗有关的激素缺失的极端情况下(Berendsen，等，EuropeanJournal of Pharmacology，2001，419(1)：47-54)更是如此。多达三分之一的这些患者将经历持续的和频繁的症状，其严重程度足以导致明显的不适和不便。

这些症状的确切机理仍然未知，但是一般被认为代表了控制体温调节和血管舒缩活性的正常内环境稳定机理的紊乱(Kronenberg等，″Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：AReview，″Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987，65：1312-1324)。

雌激素治疗(例如雌激素替代疗法)缓解症状的事实确立了这些症状与雌激素缺乏之间的联系。例如，生命中的绝经阶段与上述广泛的其他急性症状有关，这些症状一般是雌激素响应性的。

有人已经提示，雌激素可能刺激去甲肾上腺素(NE)和/或血清素(5-HT)系统的活性(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics，1986，236(3)646-652)。假设雌激素调控NE和5-HT水平，在下丘脑的体温调节中枢中提供内环境稳定。从下丘脑经由脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行途径参与维持正常的皮肤温度。已知NE和5-HT再摄取抑制剂作用于CNS和外周神经系统(PNS)。VMS的病理生理学受到中枢和外周机理的介导，因此CNS与PNS之间的相互作用可能解释了双重作用性SRI/NRI在体温调节功能障碍治疗中的功效。事实上，生理学方面和CNS/PNS在VMS中的牵连可以解释与用于治疗抑郁行为方面的剂量相比更低的VMS治疗建议剂量(Loprinzi，等，Lancet，2000，356：2059-2063；Stearns等，JAMA，2003，289：2827-2834)。CNS/PNS在VMS病理生理学中的相互作用和在该文献中所呈现的数据用于支持以去甲肾上腺素系统为目标能够治疗VMS的权利要求。

尽管VMS最常见是用激素疗法治疗的(口服、透皮或者经由植入物)，不过有些患者不能忍受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)：155-164，Fink等，Nature，1996，383(6598)：306)。另外，激素替代疗法通常不推荐给患有或面临激素敏感性癌症危险(例如乳腺或前列腺癌)的妇女或男性。因而，非激素疗法(例如氟西汀、帕罗西汀[SRI]和可乐定)正处于临床评估中。WO 9944601公开了通过施用氟西汀减少女性热潮红的方法。已经研究了热潮红治疗的其他选择，包括类固醇、α-肾上腺素能激动剂和β受体-阻滞剂，取得了不同程度的成功(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)：165-168)。

已经报道了α₂-肾上腺素能受体在体温调节功能障碍中具有作用(Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)：20-3)。这些受体位于突触前和突触后，介导中枢与外周神经系统中的抑制性作用。肾上腺素能α₂受体有四种不同的亚型，即α_2A、α_2B、α_2C和α_2D(Mackinnon等，TIPS，1994，15：119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68：175)。已经报道了非选择性α₂-肾上腺受体拮抗剂“育亨宾”诱发潮红，α₂-肾上腺素能受体激动剂“可乐定”减轻育亨宾效应(Katovich，等，Proceedings ofthe Society for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35，Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)：20-3)。可乐定已经用于治疗热潮红。不过，采用这类治疗与大量不需要的副作用有关，所述副作用是由减轻本文所述的热潮红所必需的高剂量所导致的，并且是相关领域已知的。

由于体温调节的复杂多样性和CNS与PNS之间在维持体温调节内环境稳定中的相互作用，可以开发多种疗法和手段来针对血管舒缩症状。本发明集中在这些和其它重要用途的新颖化合物和含有这些化合物的组合物。

发明概述

本发明涉及苯基氨基丙醇衍生物、含有这些衍生物的组合物和它们的使用方法，用于预防和治疗单胺再摄取所改善的病症，尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱及其组合，特别是选自以下的那些病症：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病及它们的组合。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物：

或其可药用盐；

其中：

虚线代表U与V或V与W之间的任选双键；

U独立地是O、S、SO、SO₂、C＝O、N、NR₃或C(R₈)₂；

W是CH、CH₂或C＝O；

其条件是当W是CH₂时，U不是C(R₈)₂；

V是C(R₈)、C(R₈)₂、O或N(R₈)；

R₁在每次出现时独立地是烷基、烷氧基、卤素、CF₃、OCF₃、被0-3个R₉取代的芳基烷氧基、被0-3个R₉取代的芳氧基、被0-3个R₉取代的芳基、被0-3个R₉取代的杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、链烯基、炔基、烷基亚砜、被0-3个R₉取代的苯基亚砜、烷基砜、被0-3个R₉取代的苯基砜、烷基磺酰胺、被0-3个R₉取代的苯基磺酰胺、被0-3个R₉取代的杂芳氧基、被0-3个R₉取代的杂芳基甲氧基、烷基酰氨基或被0-3个R₉取代的芳基酰氨基；或者两个相邻的R₁也代表亚甲二氧基；

R₂是被0-3个R₁取代的芳基或被0-3个R₁取代的杂芳基；

R₃是H、被0-3个R₁取代的C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或被0-3个R₁取代的苯基；

R₄在每次出现时独立地是H、C₁-C₄烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或者两个R₄基团与它们所连接的氮一起构成4至6个环原子的杂环，其中一个碳可以任选地被N、O、S或SO₂代替，并且其中任一碳环原子或另外的N原子可以任选地被C₁-C₄烷基、F或CF₃取代；

R₅是H或C₁-C₄烷基；

R₆是H或C₁-C₄烷基；

R₇在每次出现时独立地是H或C₁-C₄烷基；或者R₇和R₄与R₄所连接的氮一起构成含有3-6个碳原子的含氮环；

R₈在每次出现时独立地是H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆杂烷基或被0-3个R₁取代的芳基；

R₉在每次出现时独立地是烷基、烷氧基、卤素、CF₃、OCF₃、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、链烯基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰氨基；或者两个相邻的R₉也代表亚甲二氧基；

n是整数0至4；

x是整数1至2；

其中环A中的1-3个碳原子可以任选地被N代替。

在其他实施方案中，本发明涉及组合物，包含：

a.至少一种式I化合物；和

b.至少一种可药用载体。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防单胺再摄取所改善的病症的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。单胺再摄取所改善的病症包括选自下组的那些：血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱及其组合，特别是选自：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病的病症及它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防血管舒缩症状的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防抑郁症的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

在其他实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防性功能障碍的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

在进一步的实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防疼痛的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防胃肠或泌尿生殖紊乱、特别是精神紧张性或冲动性尿失禁的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。

附图简述

从下列详细说明和构成本申请一部分的附图可以更加充分地理解本发明。

图1是雌激素对去甲肾上腺素/血清素介导的体温调节的作用。

图2是去甲肾上腺素和血清素与它们各自的受体(5-HT_2α、α₁与α₂-肾上腺素能受体)的相互作用的图形表示。

发明详述

本发明涉及苯基氨基丙醇衍生物、含有这些衍生物的组合物和它们的使用方法，用于预防和治疗单胺再摄取所改善的病症，尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱及其组合，特别是选自：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病的病症及它们的组合。

下列定义供充分理解用在本说明书中的术语和缩写。

正如本文和所附权利要求所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数称谓，上下文另有明显指示除外。因而例如，对于“一种拮抗剂”的称谓包括大量这类拮抗剂，对于“一种化合物”的称谓是对一种或多种化合物和本领域技术人员已知的其等价物的称谓，等等。

说明书中的缩写对应于量度单位、技术、性质或化合物如下：

“min”表示分钟，“h”表示小时，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“mM”表示毫摩尔的，“M”表示摩尔，“mmole”表示毫摩尔，“cm”表示厘米，“SEM”表示平均标准误差，“IU”表示国际单位。“Δ℃”和“ΔED₅₀值”表示导致所观察的病症或效应减轻50％的剂量(50％平均最大终点)。

“去甲肾上腺素转运蛋白”缩写为NET。“人去甲肾上腺素转运蛋白”缩写为hNET。“血清素转运蛋白”缩写为SERT。“人血清素转运蛋白”缩写为hSERT。“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为NRI。“选择性甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为SNRI。“血清素再摄取抑制剂”缩写为SRI。“选择性血清素再摄取抑制剂”缩写为SSRI。“去甲肾上腺素”缩写为NE。“血清素”缩写为5-HT。“皮下”缩写为sc。“腹膜内”缩写为ip。“口服”缩写为po。

在本文公开的上下文中，应当采用多种术语。本文所用的名词“治疗”包括预防性(例如防止性)、治愈性或缓和性处置，本文所用的动词“治疗”也包括预防性、治愈性和缓和性处置。

本文所用的术语“有效量”表示在剂量上并且就必需的时间阶段而言，有效达到关于血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的预防或治疗所需结果的量。确切而言，关于血管舒缩症状，“有效量”表示化合物或化合物的组合物将在患有血管舒缩症状的受试者中增加去甲肾上腺素水平、以在部分或完全程度上补偿类固醇可利用性的缺乏的量。改变激素水平将影响本发明所需化合物的量。例如，绝经前期可能需要比绝经期更低水平的化合物，因为激素水平更高。

应该理解，本发明组分的有效量将因患者而异，不仅有所选择的特定化合物、组分或组合物，给药的途径，和各组分(单独或者与一种或多种组合药物的组合)在个体中引发所需响应的能力，而且有如下因素，例如所要减轻的病症的疾病状态或严重性，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者所处的状态，和特定患者所治疗的病症的严重性、并行的药物治疗或特殊的饮食，和本领域技术人员将认识到的其他因素，适当的剂量最终取决于主治医师的判断。可以调节剂量方案以提高治疗应答。有效量也是其中各组分的任何毒性或有害效应不及治疗有益效果的量。

优选地，本发明化合物的施用剂量和时间使热潮红次数与治疗开始之前的热潮红次数相比减少了。与治疗开始之前的热潮红严重性相比，这类治疗也可以有益于降低任何仍在经历的热潮红的总体严重性或强度分布。关于抑郁症、性功能障碍和疼痛，本发明化合物的施用剂量和时间能够防止、减轻或消除症状或病症。

例如，就患者而言，可以优选地施用约0.1mg/天至约500mg/天剂量的式I化合物或其可药用盐，每天分一次或两次施用，更优选为约1mg/天至约200mg/天，最优选为约1mg/天至100mg/天，给药时间足以减少和/或基本上消除热潮红的次数和/或严重性或者抑郁症、性功能障碍或疼痛的症状或病症。

术语“组分”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”、“药理活性成分”、“活性成分”或“药品”在本文中可互换使用，表示一种化合物或多种化合物或组合物实体，在对受试者(人或动物)施用时借助局部和/或全身作用诱导所需的药理学和/或生理学效应。

术语“组分”、“药物”、“药理活性成分”、“活性成分”或“药品”在本文中可互换使用，表示一种化合物或多种化合物或组合物实体，在对生物(人或动物)施用时借助局部和/或全身作用诱导所需的药理学和/或生理学效应。

术语“调控作用”表示增强或抑制生物活性或过程的功能性质的能力，例如受体结合或信号传导活性。这类增强作用或抑制作用可能依特定事件的发生而定，例如信号传导途径的活化，和/或可能仅仅表现在特定细胞类型中。调控剂旨在包括任何化合物，例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。

本文所用的术语“抑制剂”表示任何抑制、禁止、阻止或降低特定活性的试剂，例如血清素再摄取活性或去甲肾上腺素再摄取活性。

术语“抑制剂”旨在包括任何化合物，例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽，它们对哺乳动物(优选人)去甲肾上腺素再摄取或者血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取二者表现部分、完全、竞争和/或抑制效应，从而减少或阻滞、优选减少内源性去甲肾上腺素再摄取或者血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取二者的一些或全部生物效应。

在本发明中，可以以可药用盐的形式制备式I化合物。本文所用的术语“可药用盐”表示从可药用无毒性酸制备的盐，包括无机盐和有机盐。适合的无毒性酸包括无机和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。

本文所用的“施用”表示直接施用本发明的化合物或组合物，或者施用前体药物、衍生物或类似物，它们将在体内生成等量的活性化合物或物质。

术语“受试者”或“患者”表示可用本发明的组合物和/或方法治疗的动物，包括人。除非具体指出一种性别，术语“受试者”旨在表示雄性和雌性性别外。因此，术语“患者”包括任何可能受益于血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的治疗或预防的哺乳动物，例如人，尤其该哺乳动物是雌性的，不管是处于绝经前期、绝经期还是绝经后期。此外，术语患者包括雌性动物，包括人，在人中，不仅包括已经绝经的老龄妇女，而且包括已经经历子宫切除术或者出于一些其他原因已经被阻止雌激素产生的妇女，例如已经经历长期皮质类固醇给药、患有库兴氏综合征或生殖腺发育不全的妇女。不过，术语“患者”不限于妇女。

术语“过早绝经”或“人为绝经”表示可能发生在40岁以前的未知原因的卵巢衰竭。这可能与吸烟、生活在高海拔处或营养不良体质有关。人为绝经可能由卵巢切除术、化疗、骨盆放射或者任何损害卵巢血液供应的过程所致。

术语“绝经前”表示绝经之前，术语“绝经期”表示绝经期间，术语“绝经后”表示绝经之后。“卵巢切除术”表示一侧或两侧卵巢的去除，可以按照Merchenthaler等，Maturitas，1998，30(3)：307-316实施。

“副作用”表示使用物质或手段的目的之外的后果，是由药物产生的不良作用，尤其对于并非因其施用而受益的组织或器官系统。在例如单独的高剂量NRI或NRI/SRI化合物的情况下，术语“副作用”可以表示这类病症，例如呕吐、恶心、发汗和潮红(Janowsky，等，Journalof Clinical Psychiatry，1984，45(10 Pt 2)：3-9)。

本文所用的“烷基”表示任选被取代的、饱和直链、支链或环状烃，具有约1至约20个碳原子(和本文碳原子范围与特定数目的所有组合与子组合)，优选约1至约8个碳原子，更优选约1至约4个碳原子，本文称之为“低级烷基”。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。

本文所用的“杂烷基”表示通式(烷基-X)_n-烷基-的取代基，其中每个“烷基”独立地是如上所定义的，“X”是硫、氧或含N杂原子部分，n是1-4，优选1。杂烷基包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基乙基、甲氨基乙基、乙氨基乙基和甲氨基乙基。

本文所用的“全氟烷基”表示如上所定义的烷基，其中直接与碳原子连接的氢完全被氟代替。

本文所用的“链烯基”表示具有一个或多个双键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基是如本文所定义的。链烯基可以是任选被取代的。

本文所用的“炔基”表示具有一个或多个叁键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基是如本文所定义的。炔基可以是任选被取代的。

本文所用的“芳基”表示任选被取代的、单-、二-、三-或其他多环芳族环系，具有约5至约50个碳原子(和本文碳原子范围与特定数目的所有组合与子组合)，约6至约10个碳是优选的。非限制性实例包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。

本文所用的“杂芳基”表示任选被取代的、单-、二-、三-或其他多环芳族环系，它包括至少一个、优选1至约4个选自硫、氧和氮的杂原子环成员。杂芳基可以具有例如约3至约50个碳原子(和本文碳原子范围与特定数目的所有组合与子组合)，约4至约10个碳是优选的。杂芳基的非限制性实例例如包括吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异唑基。

本文所用的“杂环”表示稳定的5至7元单环或二环的或者7至10元二环的杂环，它是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的，并且含有碳原子和1至4个独立选自N、O和S杂原子，并且包括其中任何如上所定义的杂环与苯环稠合的任何二环基团。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环可以与其侧基连接在任何导致稳定结构的杂原子或碳原子。本文所述杂环可以在碳或氮原子上被取代，如果所得化合物是稳定的话。如果有具体注释，杂环中的氮原子可以任选地被季铵化。优选的是若杂环中的S与O原子总数超过一个，则这些杂原子是彼此不相邻的。优选的是杂环中的S与O原子总数不超过一个。杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、嘧啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基或靛红基。也包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。

本文所用的“烷氧基”表示基团R-O-，其中R是如本文所定义的烷基。

本文所用的“芳氧基”表示基团R-O-，其中R是如本文所定义的芳基。

本文所用的“杂芳氧基”表示基团R-O-，其中R是如本文所定义的杂芳基。

本文所用的“烷酰氧基”表示基团R-C(＝O)-O-，其中R是1至5个碳原子的烷基。

本文所用的“烷基亚砜”表示-S(＝O)-R，其中R是如上所定义的烷基。

本文所用的“烷基砜”表示-S(＝O)₂-R，其中R是如上所定义的烷基。

本文所用的“烷基磺酰胺”表示-NR-S(＝O)₂-R，其中每个R独立地是如上所定义的烷基，或者NR部分也可以是NH。

本文所用的“苯基磺酰胺”表示-NR-S(＝O)₂-苯基，其中R是H或如上所定义的烷基。

本文所用的“杂芳基甲氧基”表示-OCH₂-R，其中R是如上所定义的杂芳基。

本文所用的“烷基酰氨基”表示-NR-C(＝O)-R，其中每个R独立地是如上所定义的烷基，或者NR部分也可以是NH。

本文所用的“苯基酰氨基”表示-NR-C(＝O)-苯基，其中R是H或如上所定义的烷基。

本文所用的“卤素”表示氯、溴、氟和碘。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物：

或其可药用盐；

其中：

虚线代表U与V或V与W之间的任选双键；

U独立地是O、S、SO、SO₂、C＝O、N、NR₃或C(R₈)₂；

W是CH、CH₂或C＝O；

条件是当W是CH₂时，U不是C(R₈)₂；

V是C(R₈)、C(R₈)₂、O或N(R₈)；

R₂是被0-3个R₁取代的芳基或被0-3个R₁取代的杂芳基；

R₅是H或C₁-C₄烷基；

R₆是H或C₁-C₄烷基；

n是整数0至4；

x是整数1至2；

其中环A中的1-3个碳原子可以任选地被N代替。

与环A稠合的环中的虚线代表U与V之间或V与W之间任选的双键。两个R₄基团之间的虚线代表4至6个环原子的可选杂环，可能与它们所连接的氮一起在两个R₄基团之间构成。

在式I化合物的某些优选实施方案中，U是O。在某些其他优选的实施方案中，U是S。在某些其他优选的实施方案中，U是SO。在某些其他优选的实施方案中，U是SO₂。在某些其他优选的实施方案中，U是C＝O。在某些其他优选的实施方案中，U是NH。在某些其他优选的实施方案中，U是NR₃。在某些其他优选的实施方案中，U是CH₂。

在式I化合物的某些优选实施方案中，W是CH。在某些其他优选的实施方案中，W是CH₂。在某些其他优选的实施方案中，W是C＝O。

在式I化合物的某些优选实施方案中，V是C(R₈)，尤其CH。在某些其他优选的实施方案中，V是C(R₈)₂，尤其CH₂。在某些其他优选的实施方案中，V是N(R₈)，尤其NH。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷基，优选C₁-C₄烷基，更优选甲基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷氧基。在化合物的某些其他优选实施方案中，R₁在每次出现时独立地是卤素，优选F或Cl。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是CF₃。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是OCF₃。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的苄氧基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的芳氧基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的芳基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的杂芳基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是羟基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷酰氧基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是亚甲二氧基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是硝基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是腈。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是链烯基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是炔基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷基亚砜。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的苯基亚砜。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷基砜。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的苯基砜。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷基磺酰胺。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的苯基磺酰胺。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的杂芳氧基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的杂芳基甲氧基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是烷基酰氨基。在某些其他优选的实施方案中，R₁在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的苯基酰氨基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₂是被0-3个R₁取代的芳基，优选地没有R₁取代。在某些优选的实施方案中，R₂是被0-3个R₁取代的萘基，优选地没有R₁取代。在某些优选的实施方案中，R₂是被0-3个R₁取代的杂芳基，优选地没有R₁取代。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₃是H。在某些其他优选的实施方案中，R₃是C₁-C₄烷基，优选C₁烷基。在某些其他优选的实施方案中，R₃是C₃-C₆烷基，优选C₅-C₆烷基。在某些其他优选的实施方案中，R₃是被0-3个R₁取代的苯基，尤其苯基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₄在每次出现时独立地是H。在某些优选的实施方案中，R₄在每次出现时独立地是C₁-C₄烷基，优选C₁-C₃烷基，更优选甲基、乙基、异丙基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₄在每次出现时独立地是苄基。在某些优选的实施方案中，R₄在每次出现时独立地是杂芳基甲基。在某些优选的实施方案中，R₄在每次出现时独立地是环庚基甲基、环己基甲基就、环戊基甲基或环丁基甲基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，两个R₄基团与它们所连接的氮一起构成4至6个环原子的杂环，其中一个碳可以任选地被N、O、S或SO₂代替，并且其中任何碳环原子或另外的N原子可以任选地被C₁-C₄烷基、F或CF₃取代。在某些更优选的实施方案中，两个R₄基团与它们所连接的氮一起构成吡啶、哌啶、哌嗪、被甲基取代的哌嗪、或吗啉环。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₅在每次出现时独立地是H。在某些优选的实施方案中，R₅在每次出现时独立地是C₁-C₄烷基，优选C₁-C₃烷基，更优选甲基、乙基或异丙基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₆在每次出现时独立地是H。在某些优选的实施方案中，R₆在每次出现时独立地是C₁-C₄烷基，优选C₁-C₃烷基，更优选甲基、乙基或异丙基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₇在每次出现时独立地是H。在某些优选的实施方案中，R₇在每次出现时独立地是C₁-C₄烷基，优选C₁-C₃烷基，更优选甲基、乙基或异丙基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₇和R₄与R₄所连接的氮一起构成含有3-6个碳原子的含氮环，尤其吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、吡啶基、氮杂环庚烷基和氮杂基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₈在每次出现时独立地是H。在某些优选的实施方案中，R₈在每次出现时独立地是C₁-C₄烷基，优选C₁-C₃烷基，更优选甲基、乙基或异丙基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₈在每次出现时独立地是C₃-C₆杂烷基，优选甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基乙基、甲氨基乙基、乙氨基乙基和甲氨基乙基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₈在每次出现时独立地是被0-3个R₁取代的芳基，尤其苯基、甲苯基和二甲苯基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷基，优选C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷基，优选C₁-C₃烷基，更优选甲基、乙基或异丙基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷氧基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是卤素。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是CF₃。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是OCF₃。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是羟基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷酰氧基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是亚甲二氧基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是硝基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是腈。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是链烯基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是炔基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷基亚砜。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷基砜。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷基磺酰氨基。在式I化合物的某些优选实施方案中，R₉在每次出现时独立地是烷基酰氨基。

在式I化合物的某些优选实施方案中，n是整数0至3。更优选地，n是0至2。进而更优选地，n是0至1。更优选地，n是0。

在式I化合物的某些优选实施方案中，x是整数1至2。更优选地，x是1。

在式I化合物的某些优选实施方案中，环A中的1-2个碳原子可以任选地被N代替。在化合物的某些优选实施方案中，环A中的一个碳原子可以任选地被N代替。在某些优选的实施方案中，环A中没有碳原子被N代替。

优选的式I化合物包括：

1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-苯基丙烷-2-醇；

3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]丙烷-2-醇；

1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇；

1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

3-(甲基氨基)-1-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-苯基丙烷-2-醇；

1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇；

1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇；

及它们的可药用盐，特别是其二盐酸盐。

特别优选的式I化合物包括：

(1RS，2SR)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1S^*，2R^*)-3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1S^*，2R^*)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇；

(1S^*，2R^*)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1S^*，2R^*)-3-(甲基氨基)-1-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1R，2S)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2R)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇；

(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2S)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇；

及它们的可药用盐，特别是其二盐酸盐。

有些本发明化合物可能含有手性中心，这类化合物可能存在立体异构体(即对映体)的形式。本发明包括所有这类立体异构体和其任何混合物，包括外消旋混合物。立体异构体的外消旋混合物以及基本上纯的立体异构体都在本发明的范围内。本文所用的术语“基本上纯”表示相对于其他可能的立体异构体而言，存在至少约90摩尔％、更优选至少约95摩尔％、最优选至少约98摩尔％的所需立体异构体。优选的对映体可以借助本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱(HPLC)和手性盐的生成与结晶，或者借助本文所述方法制备。例如参见Jacques，等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等，Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

本发明包括式I化合物的前体药物。本文所用的“前体药物”表示体内借助代谢方式(例如水解)转化为式I化合物的化合物。各种前体药物形式是本领域已知的，例如在下列文献中所讨论的：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等编《Design and Application of Prodrugs》，教科书《Drug Design and Development》第5章，113-191(1991)，Bundgaard，等，Journal of Drug Deliver Reviews，1992，8：1-38，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，1988，77：285 et seq.；以及Higuchi和Stella编《Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems》，American Chemical Society(1975)。

进而，式I化合物可能存在未溶剂化的以及溶剂化的形式，可药用溶剂例如水、乙醇等。一般而言，出于本发明的目的，溶剂化形式被视为等价于未溶剂化形式。

本发明化合物可以按照本领域技术人员熟知的多种方式加以制备。这些化合物例如可以借助下述方法或技术人员所领会的其变化加以合成。所有公开的方法就本发明而言都可在任何规模上实施，包括毫克、克、multigram、千克、multikilogram或商业工业规模。

正如将被容易理解的，所存在的官能团可以在合成过程期间含有保护基团。保护基团是本身已知的这样的化学官能团，它们能够选择性附加于官能度和从官能度上除去，例如羟基和羧基。这些基团在化合物中赋予这类官能度对于化合物所暴露的化学反应条件是惰性的。本发明可以采用任何多种保护基团。按照本发明可以采用的保护基团可以参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，《Protective Groups inOrganic Synthesis》第二版，Wiley & Sons，1991。

本发明化合物适合按照下列一般说明和具体实施例加以制备。所用变量是如式I所定义的，另有注释除外。用在本发明化合物制备中的试剂可以在商业上获得或者可以借助文献所述标准工艺加以制备。

本发明化合物含有手性中心，提供各种立体异构形式，例如对映体混合物以及旋光异构体。个别的旋光异构体可以直接通过不对称和/或立体特异性合成加以制备，或者借助常规手性分离从对映体混合物中分离旋光异构体。

按照本发明，式I化合物是借助下列反应方案(方案I-VII)加以生产的。依赖于所需的非对映体，经由不同的合成途径(非对映体A——方案I和III，非对映体B——方案IV)制备化合物。如果需要合成式I-a化合物，可以分三步从式18和19化合物制备它们，开始于用适当取代的式18化合物进行式19环氧化物的区域与立体选择性环打开，生成式20化合物(方案I)。这种转化作用可以采用任何常用于环氧化物的区域与立体选择性打开的方法。按照本发明的优选实施方案，在没有溶剂的存在下，在约120℃至约150℃的温度下加热式18化合物与式19化合物，得到式20化合物。经由适当的胺的直接酰胺化作用，可以从式20化合物生成式21化合物。这种转化作用可以采用任何常用于酯向酰胺转化的方法。按照本发明的优选实施方案，在密封的试管中，在约50℃至约100℃之间的温度下，加热式20化合物与过量醇胺(alcoholic amine)，生成式21化合物，它可以还原生成式I-a化合物。这种转化作用可以采用任何常用于酰胺还原的方法。按照本发明的优选实施方案，在约50℃与约90℃之间的温度下加热式21化合物与硼烷-四氢呋喃络合物，得到式I-a化合物，可利用任何常规方法将其转化为可药用盐。

方案I

其中：A、R₁、n、R₂、R₄、R₈、R₉、U、V和W如前文所述。T＝C₁-C₄低级烷基。

如果需要生产式I-aa化合物，可以经由式20化合物的烷基化作用制备它们(方案III)。这种转化作用可以采用任何常用于仲醇烷基化的方法。按照本发明的优选实施方案，将式20化合物用烷基卤处理，使用氢化钠作为碱，得到式21化合物。式21化合物可以分两步转化为式I-aa化合物，方式等同于前文关于式20化合物向式I-a化合物转化(方案I)所述。利用任何常规方法，可以将式I-a化合物转化为可药用盐。

方案II

其中：A、R₁、n、R₂、R₄、R₈、R₉、U、V和W如前文所述。R₃＝C₁-C₃低级烷基；T＝C₁-C₄低级烷基。

作为替代选择，可以从式23化合物生成式I-a和I-aa化合物(方案III)。通过选择性转化伯醇为离去基团，再用所需的胺置换之，可以从式23化合物生成式I-a化合物。这种转化作用可以采用任何常用于伯醇向离去基团的选择性转化和用胺置换之的方法。按照本发明的优选实施方案，将式23二醇用对甲苯磺酰氯的吡啶溶液处理，生成式24甲苯磺酸酯，再在密封的试管中，在室温下或者加热至约40℃至约80℃，用过量醇胺溶液处理转化为式I-a化合物。利用任何常规方法，可以将式I-a化合物转化为可药用盐。

如果需要生成式I-aa化合物，可以经由烷基化继之以胺化作用从式24化合物制备它们。这种转化作用可以采用任何常用于在甲苯磺酰基的存在下烷基化羟基的方法。按照本发明的优选实施方案，在位阻碱(例如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶)的存在下，将式24化合物用三氟甲磺酸烷基酯(例如三氟甲磺酸甲酯)处理。反应可以在室温下进行或者加热至约40℃至约80℃。如前文关于式I-a化合物的合成所述，可以将式25化合物转化为式I-aa化合物。利用任何常规方法，可以将式I-aa化合物转化为可药用盐。

方案III

其中：A、R₁、n、R₂、R₄、R₈、R₁₀、U、V和W如前文所述。R₃＝C₁-C₃低级烷基；OTs＝对甲苯磺酸酯或任何常规保护基团。

如果需要生成式I-b化合物，可以从式23化合物生成它们(方案IV)。式23化合物可以分四步转化为式I-b化合物。这种途径牵涉伯醇的选择性保护继之以仲醇向离去基团的转化。这种转化作用可以采用任何常用于伯醇的选择性保护的方法和任何常用于转化仲醇为离去基团的方法。按照本发明的优选实施方案，在低温下(优选低于约0℃)将式23化合物用对硝基苯甲酰氯的吡啶溶液处理，生成式26化合物。使用三乙胺作为碱，式26化合物可以经由与甲磺酰氯的二氯甲烷溶液反应转化为式27仲甲磺酸酯。反应优选地是在约-15℃与约10℃之间的温度下进行的。式27化合物仲伯醇的去保护允许通过S_N2反应生成伯环氧化物，导致立体中心的反转。这种转化作用可以采用任何常用于伯醇去保护的方法和任何常用于在α离去基团上生成环氧化物的方法。按照本发明的优选实施方案，将式27化合物用合适的碱的水性溶液在有机溶剂中的溶液处理，优选含水氢氧化钠的二烷溶液。所得式28环氧化物可以用胺进行区域选择性环打开，生成所需的式I-b氨基醇。这种转化作用可以采用任何常用于伯环氧化物的区域选择性环打开的方法。按照本发明的优选实施方案，在密封的烧瓶中，在室温下或者加热至约40℃至约90℃，将式28化合物用过量醇胺溶液处理。利用任何常规方法，可以将式I-b化合物转化为可药用盐。

方案IV

其中：A、R₁、n、R₂、R₄、R₈、R₁₀、U、V和W如前文所述。R₉是H；PNB＝对硝基苯甲酰基或任何常规保护基团；OMs＝甲磺酸酯或任何常规保护基团；T＝C₁-C₄低级烷基。

如果需要生成式I-bb化合物，可以分三步从式I-b化合物生成它们(方案V)，方式等同于前文关于式I-b化合物向式I-bb化合物转化所述(方案III)。利用任何常规方法，可以将式I-bb化合物转化为可药用盐。

方案V

其中：A、R₁、n、R₂、R₄、R₈、R₉、R₁₀、U、V和W如前文所述。R₃＝C₁-C₃低级烷基；P＝保护基团，优选叔丁氧羰基。

经由用适当取代的式18化合物进行适当取代的式17环氧化物(经由适当取代的烯丙型醇的环氧化作用生成)的区域与立体选择性环打开，生成式23化合物(方案VI)。这种转化作用可以采用任何常用于环氧化物的区域与立体选择性环打开的方法。按照本发明的优选实施方案，将式18化合物用碱处理，例如用氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢氧化钾处理，然后用式17环氧化物处理。式17环氧化物可以用路易斯酸(例如异丙醇钛、三氟化硼等)预处理，以确保区域选择性环打开。反应发生在室温下，历时约2至约72小时。作为替代选择，可以在约50℃至约170℃的温度下加热适当亲核性的式18化合物与式17环氧化物，生成式23化合物。

利用文献所述方法，可以外消旋地或不对称地进行反式烯丙型醇的环氧化作用。按照本发明的优选实施方案，外消旋环氧化是用过乙酸或间氯过苯甲酸进行的。如果需要生产式I化合物的单一对映体，可以在适当的酒石酸酯、异丙醇钛(IV)和分子筛的存在下，用叔丁基氢过氧化物或枯烯氢过氧化物进行烯丙型醇的不对称环氧化。这种方法是成熟的文献方法(例如K.B.Sharpless，等，J.Org.Chem.1986，51，3710)。式18化合物和起始性烯丙型醇可从商业来源获得或者通过成熟的文献方法制得。

方案VI

其中：A、R₁、n、R₂、R₈、R₉、R₁₀、U、V和W如前文所述。

利用文献所述方法，可以外消旋地或不对称地生成式19化合物，开始于反式烯丙型酯或反式烯丙型醇(方案VII)。按照本发明的优选实施方案，使用从三氟丙酮和过硫酸氢钾制剂就地生成的二(三氟甲基)二氧杂环丙烷(Yang，D.；Wong，M.-K.；Yip J.Org.Chem.1995，60，3887-3889)进行反式烯丙型酯的外消旋环氧化。如果需要生产式I化合物的单一对映体，可以用过硫酸氢钾制剂和手性酮进行烯丙型酯的不对称环氧化，正如文献所报道的(W-Y.Wu，X.She，Y.Shi，J.Am.Chem.Soc.2002，124，8792)。作为替代选择，可以经由式17化合物的氧化和酯化作用生成式19化合物(如方案VI所述)。这种转化作用可以采用任何常用于环氧醇氧化的方法和任何常用于环氧酸酯化的方法。按照本发明的优选实施方案，在用碳酸氢钠缓冲的四氯化碳中，将环氧醇17用高碘酸钠和催化性三氯化钌氧化。所得酸可以用重氮甲烷或者用催化性硫酸的乙醇溶液酯化，生成式19化合物。

方案VII

其中：R₂、R₈和R₉如前文所述。T＝C₁-C₄低级烷基。

在其他实施方案中，本发明涉及药物组合物，包含：

a.至少一种式I化合物或其可药用盐；和

b.至少一种可药用载体。

一般而言，式I化合物或其可药用盐将以按重量计约0.1％至约90％的水平存在，基于药物组合物的总重量而言。优选地，式I化合物或其可药用盐将以基于药物组合物的总重量至少约1％的水平存在。更优选地，式I化合物或其可药用盐将以基于药物组合物的总重量而言至少约5％重量的水平存在。进而更优选地，式I化合物或其可药用盐将以基于药物组合物的总重量而言至少约10％重量的水平存在。进而更优选地，式I化合物或其可药用盐将以基于药物组合物的总重量而言至少约25％重量的水平存在。

这类组合物是按照药学可接受的工艺制备的，例如下列文献所述：《Remington′s Pharmaceutical Sciences》，第17版，编Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)。可药用载体是与制剂中其他成分相容并且在生物学上可接受的那些。

本发明化合物可以单独或者与常规药物载体组合经口服或肠胃外施用。可用的固体载体可以包括一种或多种这样的物质，它们也可以充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，将活性成分与具有必需的压片性质的载体按适合的比例混合，压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有至多99％的活性成分。适合的固体载体例如包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。

液体载体可以用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂。可以将本发明的活性成分溶解或悬浮在可药用液体载体中，例如水、有机溶剂、二者的混合物或者可药用油或脂肪。液体载体可以含有其他适合的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适合于口服和肠胃外施用的液体载体实例包括水(特别是含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。就肠胃外施用而言，载体也可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用在肠胃外施用的无菌液体形式组合物中。

液体药物组合物是无菌的溶液或悬液，例如可以肌内、腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液也可以被静脉内施用。口服施用可以是液体或固体组合物方式。

优选地，药物组合物是单元剂量形式，例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬液、乳液、颗粒或栓剂。在这类形式中，组合物被细分为含有适量活性成分的单元剂量；单元剂量形式可以是带包装的组合物，例如袋装粉剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的药囊。单元剂量形式例如可以是胶囊或药片本身，或者可以是具有任何这类适量组合物的包装形式。

在本发明的另一个实施方案中，可用于本发明的化合物可以与一种或多种其他药物活性成分一起向哺乳动物施用，所述活性成分例如用于治疗存在于该哺乳动物中的任何其他医学病症的那些成分。这类药物活性成分的实例包括疼痛缓解剂、抗血管生成剂、抗肿瘤剂、抗糖尿病剂、抗感染剂或胃肠剂或者它们的组合。

一种或多种其他药物活性成分可以按治疗有效量与一种或多种本发明化合物同时(例如同时单独地，或者一起在药物组合物中)和/或连续施用。

术语“联合治疗”表示施用两种或多种治疗剂或化合物以治疗本文所述治疗性病症或障碍，例如热潮红、发汗、体温调节相关性病症或障碍或者其他。这类给药包括以并行方式使用每种类型的治疗剂。在两者情况下，治疗制度将提供药物组合治疗本文所述病症或障碍的有益效果。

给药的途径可以是有效地转运式I活性化合物或其可药用盐至适当的或所需的作用部位的任何途径，例如口服、鼻、肺、透皮(例如被动或离子电渗递送)或肠胃外(例如直肠、储库(depot)、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏)。此外，式I化合物或其可药用盐与其他活性成分的施用可以是并行的或同时的。

相信所述本发明在单胺再摄取所改善的病症的治疗、减轻、抑制和/或预防领域呈现实质性突破，尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱及其组合，特别是选自：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病的病症及它们的组合。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防单胺再摄取所改善的病症的方法，包含对所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐的步骤。单胺再摄取所改善的病症包括选自：血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱的病症及它们的组合，特别是选自：重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病的病症及它们的组合。

“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩障碍”包括但不限于热潮红(潮红)、失眠、睡眠障碍、心境障碍、兴奋、过度出汗、盗汗、疲劳等，尤其由体温调节障碍所导致。

术语“热潮红”是本领域公认的术语，表示机体温度的发作性紊乱，通常由突发的皮肤潮红组成，通常伴有受试者的出汗。

术语“性功能障碍”包括但不限于涉及性欲和/或唤起的病症。

本文所用的“胃肠与泌尿生殖紊乱”包括肠易激综合征、症状性GERD、过敏性食道、非溃疡性消化不良、非心源性胸部疼痛、胆管运动障碍、胆道口括约肌功能障碍、失禁(也就是冲动性失禁、精神紧张性失禁、真性精神紧张性失禁和混合型失禁)(包括大小便的非自主性排放、和大小便的滴出或漏出，这可能由于一种或多种原因，包括但不限于病理改变括约肌控制、认知功能丧失、膀胱过度膨胀、反射亢进和/或非自主性尿道松弛、与膀胱或神经病学异常有关的肌肉乏力)、间质性膀胱炎(刺激性膀胱)和慢性骨盆疼痛(包括但不限于外阴痛、前列腺痛和肛部痛)。

本文所用的“慢性疲劳综合征”(CFS)是以选自如下的生理学症状为特征的病症：乏力、肌肉疼痛、过度睡眠、不适、发热、咽喉痛、淋巴结触痛、记忆和/或精神集中减退、失眠、睡眠障碍、局限化触痛、弥散性疼痛和疲劳，以及它们的组合。

本文所用的“肌纤维疼痛综合征”(FMS)包括FMS和其他躯体病样精神障碍，包括与下列病症有关的FMS：抑郁、躯体症状化障碍、转换性障碍、疼痛性障碍、疑病症、机体变形性障碍、未分化的躯体病样精神障碍和躯体病样NOS。FMS和其他躯体病样精神障碍伴有选自如下的生理学症状：泛化性感觉刺激的高度感知、异常性疼痛形式的疼痛感知异常(无害性刺激疼痛)、痛觉过敏形式的疼痛感知异常(有痛刺激敏感性增加)和它们的组合。

本文所用的“神经系统紊乱”包括成瘾性障碍(包括由酒精、烟碱和其他精神活性物质引起的那些)与脱瘾综合征、与年龄有关的学习与精神障碍(包括阿尔茨海默氏病)、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、伴有或没有活动过多障碍的注意涣散障碍、双相性障碍、疼痛、循环性精神障碍、抑郁症(包括重性抑郁症、顽固性抑郁、青少年抑郁和轻微抑郁)、心境恶劣性障碍、泛化性焦虑症(GAD)、肥胖(也就是减轻肥胖或超重患者的体重)、强迫观念与行为障碍与相关的系列障碍、对抗性挑衅性障碍、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍、经前期烦躁性障碍(也就是经前期综合征和黄体晚期烦躁性障碍)、精神病性障碍(包括精神分裂症、分裂情感性与精神分裂症样障碍)、季节性情感障碍、睡眠障碍(例如发作性睡眠和遗尿)、社交恐惧(包括社交焦虑症)、选择性血清素再摄取抑制(SSRI)“疲劳”综合征(也就是说，在初始阶段的令人满意的响应之后，患者不能维持令人满意的SSRI疗法响应)。

本文所用的“疼痛”包括急性疼痛和慢性疼痛，它可以是中枢性疼痛、外周性疼痛或者它们的组合。该术语包括很多不同类型的疼痛，包括但不限于神经病性疼痛、内脏疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、癌症疼痛、炎性疼痛和它们的组合，例如下背部疼痛、非典型性胸部疼痛、头痛(例如簇性头痛)、偏头痛、疱疹神经痛、幻肢疼痛、骨盆疼痛、肌筋膜性面部疼痛、腹部疼痛、颈部疼痛、中枢疼痛、牙齿疼痛、阿片耐受性疼痛、内脏疼痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、生产与分娩期间的疼痛、由灼伤所致疼痛、产后疼痛、绞痛性疼痛、神经病性疼痛(例如外周神经病和糖尿病性神经病)、手术后疼痛和与本文所述神经系统紊乱comorbid的疼痛。

本文所用的术语“急性疼痛”表示这样一种中枢性或外周性疼痛，它是强烈的、局限化的、尖锐的或刺一般的，和/或迟钝的、疼痛的、弥散的或烧灼的属性，发生时间短。

本文所用的术语“慢性疼痛”表示这样一种中枢性或外周性疼痛，它是强烈的、局限化的、尖锐的或刺一般的，和/或迟钝的、疼痛的、弥散的或烧灼的属性，发生时间长(也就是持续性和/或有规则地反复发生)，出于本发明的目的包括神经病性疼痛和癌症疼痛。慢性疼痛包括神经病性疼痛、痛觉过敏和/或异常性疼痛。

本文所用的术语“神经病性疼痛”表示由外周或中枢神经系统损伤或病理性改变所导致的慢性疼痛。涉及神经病性疼痛的病理性改变的实例包括长期外周或中枢神经元敏感化、涉及神经系统抑制性和/或表现性功能损伤的中枢敏感化和副交感与交感神经系统之间的异常相互作用。广泛的临床病症都可能与神经病性疼痛有关或者构成其基础，例如包括糖尿病、截肢术创伤后疼痛(由导致外周和/或中枢敏感化的损伤所导致的神经损伤，例如幻肢疼痛)、下背部疼痛、癌症、化学损伤、毒素、其他重大手术、由创伤性损伤压迫引起的外周神经损伤、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根病、肌纤维疼痛、舌咽神经痛、反射性交感营养不良、偶然痛、丘脑综合征、神经根撕脱、反射性交感营养不良或胸廓切开术后疼痛、营养缺陷、或者病毒或细菌感染，例如带状疱疹或人免疫缺陷病毒(HIV)，和它们的组合。在神经病性疼痛的定义中也包括继发于下列病症的病症：转移性浸润(metastatic infiltration)、痛性肥胖症(adiposis dolorosa)、灼伤、涉及丘脑病症的中枢疼痛病症和它们的组合。

本文所用的术语“痛觉过敏”表示其中存在典型有害刺激敏感性增加的疼痛。

本文所用的术语“异常性疼痛”表示典型非有害刺激敏感性增加。

本文所用的术语“内脏疼痛”表示与内部器官疾病有关或者由其所导致的疼痛，例如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道障碍和它们的组合。

本文所用的术语“女性特有的疼痛”表示与女性病症有关的疼痛，可以是急性和/或慢性疼痛。这组疼痛包括仅仅或主要为女性所遇到的那些，包括与下列因素有关的疼痛：月经、排卵、妊娠或分娩、流产、异位妊娠、逆性月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆内脏刺激、子宫肌瘤、子宫内膜异位(adenomyosis)、子宫内膜异位(endometriosis)、感染与炎症、骨盆器官缺血、梗阻、腹腔内粘连、骨盆内脏的解剖变形、卵巢脓肿、骨盆托丧失、肿瘤、骨盆充血或非妇科原因的疼痛和它们的组合。

在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防血管舒缩症状的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

当雌激素水平低下或者雌激素不存在时，NE与5-HT之间的正常水平改变，这种神经递质水平的改变可以导致体温调节中枢敏感性的变化。改变的化学水平可以在体温调节中枢中翻译为热感觉，作为响应，下丘脑可以激活下行自主途径，导致经由血管舒张和发汗的热选散(热潮红)(图1)。因此，雌激素缺乏可以导致去甲肾上腺素活性改变。

脑干核周体中合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干中的神经末梢处被释放。在下丘脑中，NE调节存在于体温调节中枢中的神经元的活性。在脑干中，NE支配血清素能神经元(5-HT)，经由肾上腺素能_α1和肾上腺素能_α2突触后受体发挥作用，刺激血清素能系统的活性。作为响应，5-HT神经元也调控体温调节中枢的活性和NE神经元反馈。经由这种反馈关系，经由5-HT_2a受体发挥作用的5-HT抑制NE神经元的活性。突触裂口中的去甲肾上腺素也被位于NE神经元中的NE转运蛋白(NET)所吸收。转运蛋白使NE再循环，使其可用于多次神经传递(图2)。

本发明借助恢复减少了的去甲肾上腺素活性的方法提供对血管舒缩症状的治疗。通过下列方式可以升高下丘脑中或脑干中的去甲肾上腺素活性：(i)阻滞NE转运蛋白的活性，(ii)用拮抗剂阻滞突触前肾上腺素能_α2受体的活性，或者(iii)用5-HT_2a拮抗剂阻滞5-HT对NE神经元的活性。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防抑郁症的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

在其他实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防性功能障碍的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防胃肠或泌尿生殖紊乱、特别是精神紧张性失禁或冲动性尿失禁的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

在进一步的实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防疼痛的方法，包含对所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物或其可药用盐的步骤。

疼痛例如可以是急性疼痛(短期)或慢性疼痛(有规则地反复发生或持续性)。疼痛也可以是中枢性或外周性的。

可能是急性或慢性的并且可以按照本发明方法治疗的疼痛的实例包括炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、腰骶疼痛、颈部或上背部疼痛、内脏疼痛、躯体疼痛、神经病性疼痛、癌症疼痛、由损伤或手术所致疼痛(例如灼伤疼痛或牙齿疼痛)或头痛(例如偏头痛或紧张性头痛)或者这些疼痛的组合。本领域技术人员将认识到，这些疼痛可能彼此重叠。例如，由炎症所致疼痛也可能是内脏或肌肉骨骼的属性。

在本发明的优选实施方案中，在哺乳动物中施用可用于本发明的化合物，以治疗慢性疼痛，例如神经病性疼痛，例如与外周或中枢神经系统损伤或病理改变有关；癌症疼痛；内脏疼痛，例如与腹膜、骨盆和/或会阴区域或胰腺炎有关；肌肉骨骼疼痛，例如与下背部或上背部、脊柱、肌纤维疼痛、颞下颌关节或肌筋膜疼痛综合征有关；骨疼痛，例如与骨或关节变性障碍有关，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊柱狭窄；头痛，例如偏头痛或紧张性疼痛；或者与感染有关的疼痛，例如HIV、镰状细胞性贫血、自身免疫障碍、多发性硬化、或炎症，例如骨关节炎或类风湿性关节炎。

在更优选的实施方案中，按照本文所述方法使用可用于本发明的化合物治疗慢性疼痛，它是神经病性疼痛、内脏疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、癌症疼痛或炎性疼痛或者它们的组合。炎性疼痛可能与多种医学病症有关，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤。神经病性疼痛可能与下列病症有关：例如糖尿病性神经病、外周神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或宫颈神经根病、肌纤维疼痛、舌咽神经痛、反射性交感营养不良、偶然痛、丘脑综合征、神经根撕脱、或者由导致外周和/或中枢敏感化的损伤所导致的神经损伤(例如幻肢疼痛)、反射性交感营养不良或胸廓切开术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养缺陷、或者病毒或细菌感染(例如带状疱疹或HIV)，或者它们的组合。本发明化合物的使用方法进一步包括其中神经病性疼痛是继发于下列病症的病症治疗：转移性浸润、痛性肥胖症、灼伤或涉及丘脑病症的中枢疼痛病症。

正如前文提到的，本发明方法可以用于治疗躯体和/或内脏属性的疼痛。例如，可以按照本发明方法治疗的躯体疼痛包括与在外科、牙科手术、灼伤或创伤性机体损伤期间所经历的结构性或软组织损伤有关的疼痛。可以按照本发明方法治疗的内脏疼痛的实例包括与内部器官疾病有关或者由其所导致的疼痛，例如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道障碍或者它们的组合。本领域技术人员将认识到，按照本发明方法治疗的疼痛也可能涉及痛觉过敏、异常性疼痛或此二者的病症。另外，慢性疼痛可能伴有或没有外周或中枢敏感化。

可用于本发明的化合物也可以用于治疗与女性病症有关的急性和/或慢性疼痛，它们也可以被称为女性特有的疼痛。这组疼痛包括仅仅或主要为女性所遇到的那些，包括与下列因素有关的疼痛：月经、排卵、妊娠或分娩、流产、异位妊娠、逆性月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆内脏刺激、子宫肌瘤、子宫内膜异位(adenomyosis)、子宫内膜异位(endometriosis)、感染与炎症、骨盆器官缺血、梗阻、腹腔内粘连、骨盆内脏的解剖变形、卵巢脓肿、骨盆托丧失、肿瘤、骨盆充血或非妇科原因的疼痛。

在下列实施例中进一步限定本发明，其中所有份数和百分比均以重量计，温度为摄氏度，另有规定除外。应当理解，这些实施例尽管表明优选的发明实施方案，不过仅供举例说明。从上述讨论和这些实施例，本领域技术人员能够确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的前提下，能够对发明作出各种变化和修改，以适应各种应用和条件。

实施例

实施例1：(1RS，2SR)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙烷-2-醇二盐酸盐

步骤1：将吲哚(2.34g，20mmol)与粉碎的固体氢氧化钾(1.12g，20mmol)的混合物在室温氮下搅拌30分钟。然后加入反式-3-苯基缩水甘油(3.0g，20mmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液，将混合物在70℃下搅拌2小时，直至没有环氧化物剩余。然后将混合物冷却，在水与二氯甲烷之间分配。分离有机层，用水洗涤若干次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经由Biotage色谱纯化(FlasH40i，二氧化硅，10％，20％，30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.92g(36％)油状(2RS，3RS)-3-吲哚-1-基-3-苯基-丙烷-1，2-二醇。¹HNMR(DMSO)：δ3.27(m，2H，CH₂OH)，δ4.45(m，1H，CHOH)，δ4.80(t，1H，CH₂OH)，δ5.20(d，1H，CHOH)，δ5.60(d，1H，CHPh)；MS(ESI)m/z 268([M+H]⁺)。

步骤2：将(2RS，3RS)-3-吲哚-1-基-3-苯基-丙烷-1，2-二醇(1.83g，6.8mmol)与对甲苯磺酰氯(1.31g，6.8mmol)的无水吡啶(10mL)溶液在室温氮下搅拌15小时。然后将混合物用水(10mL)稀释，在冰/水浴中用2N盐酸水溶液淬灭，直至溶液为pH＝3，用二氯甲烷萃取。将有机层再次用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经由Biotage色谱纯化(FlasH40i，二氧化硅，10％，25％EtOAc/己烷)，得到1.98g(69％)(2RS，3RS)-甲苯-4-磺酸2-羟基-3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基酯，为白色固体。¹HNMR(DMSO)：δ3.70和δ3.85(dd和dd，2H，CH₂OTs)，δ4.80(m，1H，CHOH)，δ5.52(d，1H，CHPh)，δ5.82(d，1H，CHOH)；MS(ESI)m/z 422([M+H]⁺)。

步骤3：将(2RS，3RS)-甲苯-4-磺酸2-羟基-3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基酯(0.185g，0.4mmol)、1-甲基哌嗪(0.05mL，0.4mmol)与碳酸钾(0.07g，0.44mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在回流氮下搅拌24小时。冷却后，将混合物过滤，浓缩滤液，经由Biotage色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到(1RS，2SR)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙烷-2-醇的白色固体。将游离碱溶于少量乙醇，用1N盐酸的醚溶液处理，直至溶液为pH＝3，继之以二乙醚处理。然后加入少量己烷使产物结晶，得到标题化合物(1RS，2SR)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙烷-2-醇二盐酸盐，为灰白色固体。MS m/z 350([M+H]⁺)；HRMS：C₂₂H₂₇N₃₀+H⁺计算值，350.22269；测定值(ESI，[M+H]+)，350.2228。

实施例2：(1RS，2SR)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇二盐酸盐

将3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(2.027g，15.00mmol)与反式乙基-3-苯基缩水甘油酸酯(2.883g，15.00mmol)的混合物在135℃下搅拌12小时。冷却后，粘性液体经由Biotage Horizon纯化(FLASH 40M，二氧化硅，10％，20％，30％EtOAc/己烷)和重结晶(轻微温热的氯仿/己烷/-20℃)，得到4.261g(87％)乙基(2RS，3RS)-3-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯，为白色固体。MS(ESI)m/z 328.0([M+H]+)。

将乙基(2RS，3RS)-3-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯(283mg，0.864mmol)与甲胺的乙醇溶液(5mL，33％)的混合物在70℃下、在密封试管中搅拌5小时。冷却后，在减压下除去所有挥发物。所得黄色固体经由Biotage Horizon纯化(FLASH 12S，二氧化硅，20％，35％，50％EtOAc/己烷)，得到235mg(87％)(2RS，3RS)-3-(2，3-二氢-4H-1，4苯并嗪-4-基)-2-羟基-N-甲基-3-苯基丙酰胺，为白色固体。MS(ESI)m/z 311.0([M-H]-)。

将(2RS，3RS)-3-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-N-甲基-3-苯基丙酰胺(216mg，0.692mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液在氮下用硼烷溶液(1.0M四氢呋喃溶液，3.50mL，3.50mmol)逐滴处理，将所得溶液在70℃下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，将反应混合物用2N盐酸水溶液(1mL)处理，将所得混合物在50℃下加热30分钟。在减压下除去四氢呋喃，将水性残余物溶于水(5mL)，用二乙醚(10mL)洗涤。水层用固体碳酸钾调至碱性，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，得到202mg(98％)(1RS，2SR)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇，为无色的油。将该油溶于乙醇(1mL)，用盐酸溶液(0.5mL，4M1，4-二烷溶液)处理。再次在减压下除去所有挥发物。使所得白色固体重结晶(轻微温热的乙醇/乙醚/-20℃)，得到105mg(41％)(1RS，2SR)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇二盐酸盐，为白色固体。MS(ESI)m/z 299.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₂N₂O₂+H⁺计算值，299.17540；测定值(ESI，[M+H]+)，299.1755。

实施例3：(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：在23℃下，将氢化钠(60％矿物油分散体，4.0g，100mmol)的四氢呋喃(600mL)悬液用二乙基乙氧羰基甲基膦酸酯(20mL，100mmol)逐滴处理。1小时后，加入3-氯苯甲醛(9.3mL，82mmol)。另外1小时后，将反应用水(20mL)淬灭，在真空下浓缩除去四氢呋喃。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)，用水(5×300mL)和盐水(1×300mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空下浓缩，得到(2E)-3-(3-氯苯基)-丙烯酸乙基酯(18g，定量)，为澄清淡黄色油。MS(ESI)m/z 210([M+H]+)。

步骤2：将(2E)-3-(3-氯苯基)-丙烯酸乙基酯(17.6g，82mmol)溶于无水二氯甲烷(300mL)，冷却至-78℃，历经20分钟用二异丁基氢化铝溶液(1.0M己烷溶液，250mL，250mmol)处理。总计1.5小时后，在-78℃下将反应用甲醇(75mL)淬灭，升温至23℃，用饱和酒石酸钾钠水溶液(300mL)处理。分离水相，用二氯甲烷萃取(2×300mL)。合并萃取液，用饱和酒石酸钠水溶液(450mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下浓缩，得到浑浊黄色的油(14.6g)，预吸附到硅胶(25g)上。经过快速柱色谱处理(二氧化硅250g，10％，20％乙酸乙酯/己烷)，得到(2E)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(12.4g，90％)，为澄清无色的油。MS(ESI)m/z 151([M+H-H₂O]+)。

步骤3：按照类似于实施例10步骤4的方式制备[(2R，3R)-3-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇，始于(2E)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-醇。MS(ESI)m/z 167([M+H-H₂O]+)。

步骤4(方法A)：按照类似于实施例10步骤5的方式制备(2S，3S)-3-(3-氯苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇，始于1H-吲哚和[(2R，3R)-3-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇。MS(ES)m/z 302([M+H]+)。

步骤4a(方法B)：在密封的烧瓶中，将[(2R，3R)-3-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(4.8g，26mmol)和二氢吲哚(d 1.063，2.9mL，26mmol)在135℃下净加热。1.5小时后，使冷却的混合物预吸附到硅胶(25g)上。经过快速柱色谱处理(二氧化硅375g，20％，40％，80％乙酸乙酯/己烷)，得到(2S，3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇(5.8g，73％)，为白色固体。MS(ES)m/z 304([M+H]+)。

步骤4b(方法B)：在0℃下，将(2S，3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇(5.8g，19mmol)在约1∶1(v/v)甲苯二氯甲烷(200mL)中的溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.4g，19mmol)的甲苯(100mL)溶液处理。30分钟后，将混合物用乙酸乙酯(1L)稀释，用5％碳酸钠水溶液(4×1L)、水(1L)和盐水(1L)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空下浓缩，得到暗色的油(5.4g)，预吸附到硅胶(15g)上。经过快速柱色谱处理(二氧化硅235g，20％，40％乙酸乙酯/己烷)，得到(2S，3S)-3-(3-氯苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇(4.7g，82％)，为浑浊黄色的油。MS(ES)m/z 302([M+H]+)。

步骤5：按照类似于实施例1步骤2的方式制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸-3-(3-氯苯基)-2-羟基-3-吲哚-1-基-丙基酯，始于(2S，3S)-3-(3-氯苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 456([M+H]+)。

步骤6：将(2S，3S)-甲苯-4-磺酸-3-(3-氯苯基)-2-羟基-3-吲哚-1-基-丙基酯(0.60g，1.2mmol)用甲胺的甲醇溶液(2.0M，3mL，6mmol)处理，将溶液在23℃下搅拌18小时。此时，在真空下浓缩溶液，溶于二乙醚(50mL)。将有机溶液用1N氢氧化钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下浓缩，得到橙色泡沫(0.30g)，经过反相HPLC纯化(90∶10水-乙腈至50∶50水-乙腈，含有0.1％三氟乙酸，流速20mL/min)。在真空下浓缩产物级分以除去乙腈，水溶液用2N氢氧化铵水溶液碱化。将所得乳状悬液用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下浓缩。将残余物溶于绝对乙醇(4mL)，用4M盐酸的1，4-二烷溶液(1.3eq)处理，搅拌10分钟。将溶液在真空下浓缩，然后溶于绝对乙醇(3mL)，在23℃下放置过夜。真空过滤，得到(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(62mg，5％，3步)，为白色结晶性固体。HRMS：C₁₈H₁₉ClN₂O+H⁺计算值，315.12587；测定值(ESI)315.1267([M+H]⁺)

实施例4：(1SR，2RS)-3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：按照类似于实施例7步骤3的方式制备3-苯基缩水甘油白色固体，始于肉桂醇¹。MS(ES)m/z 151.1([M+H]+)。

步骤2：按照类似于实施例6步骤4的方式制备粘性无色油状(2SR，3SR)-3-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇，始于1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉¹(Cavagnol，J.C.；Wiselogle，F.Y.J.Am.Chem.Soc.1947，69，795-799)和3-苯基缩水甘油。MS(ES)m/z299.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₂N₂O₂+H⁺计算值，299.1760；测定值(ESI，[M+H]⁺)，299.1739。

步骤3：按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1SR，2RS)-3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2SR，3SR)-3-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 312.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₅N₃O+H⁺计算值，312.2076；测定值(ESI，[M+H]⁺)，312.2065。

实施例5：(1SR，2RS)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]丙烷-2-醇盐酸盐

使用硼氢化钠的三氟乙酸溶液，得到化合物1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉²，为喹喔啉向1，2，3，4-四氢喹喔啉的还原反应的白色粉末副产物(Bugle，R.C.；Osteryoung，R.A.J.Org.Chem.1979，44，1719-1720)。MS(ES)m/z 217.1([M+H]+)。

按照类似于实施例6步骤4的方式制备粘性无色油状的(2SR，3SR)-3-(4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇，始于1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉和3-苯基缩水甘油(实施例45，步骤1)。

¹Cavagnol，J.C.；Wiselogle，F.Y.J.Am.Chem.Soc.1947，69，795-799.

²Bugle，R.C.；Osteryoung，R.A.J.Org.Chem.1979，44，1719-1720.

按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1SR，2RS)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2SR，3SR)-3-(4-(2，2，2三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 380-0([M+H]⁺)；HRMS：C₂₀H₂₄F₃N₃O+H⁺计算值，380.1950；测定值(ESI，[M+H]⁺)，380.1934。

实施例6：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：向反式-3-氟肉桂酸(50g，300mmol)与碘代甲烷(300mL)在丙酮(1L)中的混合物分批加入碳酸铯(147g，450mmol，1.5equiv.)，在密封的反应容器中将混合物在65℃下加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀释，通过硅胶垫过滤，浓缩，得到47.33g(87％)无色油状的反式-3-氟肉桂酸甲基酯。MS(ES)m/z 180.0(M+)。

步骤2：在-78℃氮下，经由加液漏斗向反式-3-氟肉桂酸甲基酯(69.61g，386mmol)的无水二氯甲烷(1L)溶液滴加二异丁基氢化铝(净，172mL，965mmol，2.5equiv.)。加入完全后，使反应混合物升温至-30℃，另外搅拌1小时，然后用甲醇(150mL)淬灭。升温至室温后，将反应混合物用饱和酒石酸钾钠水溶液(300mL)处理，搅拌30分钟。将有机层先后用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)。粗油经过硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯∶己烷)，得到53.07g(90％)无色油状的反式-3-氟肉桂醇。MS(ES)m/z 152.1(M+)。

步骤3：在氮下，向装有两只经过烘箱干燥的加液漏斗的经过烘箱干燥的3-颈2-L圆底烧瓶装入D-酒石酸二异丙酯(11.55g，49.3mmol，0.30equiv.)、4粉末化的活化分子筛(40g)和无水二氯甲烷(800mL)。冷却至-25℃后，经由皮下注射器向反应混合物缓慢加入异丙醇钛(9.6mL，33mmol，0.20equiv.)。搅拌10分钟后，经由加液漏斗以适中速率加入无水叔丁基氢过氧化物(5.5M癸烷溶液，75.0mL，413mmol，2.5equiv.)。将所得混合物在-25℃下搅拌30分钟。经由加液漏斗滴加反式-3-氟肉桂醇(25.0g，164mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液，同时维持温度在-25℃。加入后，将反应混合物在-25℃下搅拌1小时，在-20℃下搅拌另外3小时。反应完全后，在-20℃下缓慢加入用氯化钠饱和的冷却的氢氧化钠水溶液(30％，20mL)。加入二乙醚(150mL)后，除去冷却浴，使混合物升温至-5℃，搅拌1小时。加入硫酸镁(无水，50g)，将混合物搅拌20分钟，然后通过硅胶垫过滤，用醚(300mL)洗涤。浓缩滤液，使用甲苯共沸除去过量叔丁基氢过氧化物。残余的油经过硅胶纯化(0-30％乙酸乙酯∶己烷)，得到24.80g(90％)，粘性无色油状的[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇。ee百分比：＞96.5％。MS(ESI)m/z 169.1([M+H]+)。

步骤4：在密封的反应小瓶中，将二氢吲哚(1.42g，11.89mmol)与[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(2.0g，11.89mmol)的混合物在125℃下加热5小时。冷却后，将粗产物溶于乙酸乙酯，吸附到Fluorocil上，经过Biotage色谱纯化(FlasH40i，二氧化硅，0-55％EtOAc/己烷)，得到2.55g(75％)无色油状的(2S，3S)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 288.1([M+H]+)。

步骤5：将(2S，3S)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇(2.00g，6.96mmol)与活化二氧化锰(20.0g，230mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，通过硅胶垫过滤，浓缩。粗产物经过Biotage色谱纯化(FlasH40i，二氧化硅，0-70％EtOAc/己烷)，得到1.40g(71％)无色油状的(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z286.0([M+H]⁺).HRMS：C₁₇H₁₆FNO₂+H⁺计算值，286.1238；测定值(ESI，[M+H]⁺)，286.1239。

步骤6：在氮下，向(2S，3S)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇(452mg，1.586mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入三乙胺(1.1mL，7.93mmol)。将混合物冷却至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(423mg，2.22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在0℃下贮存过夜。加入甲胺的绝对乙醇溶液(8M，5mL，40mmol)，将反应混合物密封，搅拌过夜，同时升温至室温。在减压下除去所有挥发物。将油残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸钾水溶液(5mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩。经过Biotage色谱纯化(FlasH12i，二氧化硅，0-15％MeOH/-二氯甲烷/0.5％三乙胺)，得到(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇，将其溶于二氯甲烷(5mL)，用1M盐酸的醚溶液(1.9mL，1.9mmol)处理。向所得溶液加入己烷，直至有白色粉末生成，收集，用己烷洗涤，在真空中干燥，得到209mg(44％)(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末。MS(ES)m/z 299.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₁₉FN₂O+H⁺计算值，299.1554；测定值(ESI，[M+H]⁺)，299.1553。

实施例7：(1S，2R)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：按照类似于实施例6步骤1的方式制备反式-2-甲基肉桂酸甲基酯，始于反式-2-甲基肉桂酸。

步骤2：按照类似于实施例6步骤2的方式制备无色油状的反式-2-甲基肉桂醇，始于反式-2-甲基肉桂酸甲基酯。MS(ES)m/z 146.9([M-H]-)。

步骤3：向反式-2-甲基肉桂醇(1.50g，10.14mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入碳酸钠(1.50g，14.19mmol)。将混合物冷却至10℃，经由加液漏斗滴加过乙酸(32wt％，2.56mL，12.16mmol)。将反应混合物搅拌3小时，同时升温至室温，用饱和亚硫酸钠水溶液(15mL)缓慢淬灭。加入更多的二氯甲烷(30mL)，萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩。油残余物经过硅胶色谱纯化(10-30％EtOAc/己烷)，得到920mg(55％)无色油状的3-(2-甲基苯基)缩水甘油。HRMS：C₁₀H₁₂O₂+H⁺计算值，165.0916；测定值(ESI，[M+H]⁺)，165.0936。

步骤4：按照类似于实施例10步骤5的方式制备粘性无色液体(2SR，3SR)-3-(1H-吲哚-1-基)-3-(2-甲基苯基)丙烷-1，2-二醇，始于吲哚和3-(2-甲基苯基)缩水甘油。MS(ES)m/z 282.2([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₁₉NO₂+H⁺计算值，282.1494；测定值(ESI，[M+H]⁺)，282.1499。

步骤5：按照类似于实施例6步骤6的方式制备油状(1SR，2RS)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙烷-2-醇，始于(2SR，3SR)-3-(1H-吲哚-1-基)-3-(2-甲基苯基)丙烷-1，2-二醇。

步骤6：将外消旋的(1SR，2RS)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙烷-2-醇溶于乙醇(20mg/mL)。将所得溶液以1mL增量堆积注射到超临界流体色谱仪器上。收集利用下述条件的基线拆分的对映体。在相同的超临界流体色谱条件下测定每种对映体的对映体纯度，使用Chiralcel OJ-H5μ，250mm×4.6mm ID柱，流速1.2mL/分钟，利用Analytical Supercritical Fluid Chromatography(BergerInstruments，Inc.Newark，DE USA)。

SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702)。

柱：Chiralcel OJ-H；5μ；250mm L×20mm ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)。

柱温：35℃

SFC改性剂：含有1.0％DEA的15％MeOH/85％CO₂。

流速：50mL/min。

出口压力：100巴

检测器：UV220nm

步骤7：按照类似于实施例13步骤2的方式制备(1S，2R)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙烷-2-醇盐酸盐白色固体，以手性分离的峰1(步骤6)分离，始于(1S，2R)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙烷-2-醇。手性纯度：100％。MS(ESI)m/z 295.3([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₂N₂O+H⁺计算值，295.1805；测定值(ESI，[M+H]⁺)，295.1795。

实施例8：(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：按照类似于实施例165步骤1的方式制备6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪黄色固体，始于6-氯-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮。MS(ES)m/z 170.0([M+H]⁺)；HRMS：C₈H₈ClNO+H⁺计算值，170.0367；测定值(ESI，[M+H]⁺)，170.0365。

步骤2：按照类似于实施例47步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙烷-1，2-二醇粘性微黄色液体，始于6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪和[(2R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例157，步骤3)。MS(ES)m/z 356.1([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₁₆ClF₂NO₃+H⁺计算值，356.0860；测定值(ESI，[M+H]⁺)，356.0869。

步骤3：按照类似于实施例47步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 369.1([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₁₉ClF₂N₂O₂+H⁺计算值，369.1176；测定值(ESI，[M+H]⁺)，369.1178。

实施例9：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-²2-醇盐酸盐

按照类似于实施例165步骤1的方式制备褐色油状的2-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪，始于2-甲基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮³(Wheeler，K.W.J.Med.Pharm.Chem.1962，5，1378-1383)。MS(ES)m/z 149.9([M+H]+)。

按照类似于实施例47步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-1，2-二醇粘性褐色液体，始于2-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例47，步骤3)。MS(ES)m/z 318.2([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₀FNO₃+H⁺计算值，318.1500；测定值(ESI，[M+H]⁺)，318.1513。

按照类似于实施例47步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 331.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₃FN₂O₂+H⁺计算值，331.1816；测定值(ESI，[M+H]⁺)，331.1804。

实施例10：(1S，2R)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：向4-氟-苯基胺(9g，81mmol)、浓盐酸(20.4mL)与水(35.1mL)的混合物加入亚硝酸钠(6.3g，89.1mmol)的水(7.8mL)溶液。在单独的烧

³Wheeler，K.W.J.Med.Pharm.Chem 1962，5，1378-1383.瓶中，将2-乙基乙酰乙酸乙酯(14.4g，89.1mmol)的乙醇(63.6mL)溶液在0℃下用氢氧化钾(5.1g，89.1mmol)的水(7.5mL)溶液和冰处理，加入上述溶液。调节反应的pH至5-6，将反应在0℃下搅拌3小时，然后贮存在冰箱中过夜。然后将反应用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用饱和盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥。在真空中除去大多数溶剂，然后在78℃下滴加到14.5％盐酸的乙醇溶液(70mL)中。继续加热2小时。在真空中除去溶剂，将残余物用二氯甲烷(300mL)和水(100mL)处理。将有机层用饱和氯化钠(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。在短洗涤柱上纯化(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，得到乙基5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯白色固体。MS(ES)m/z 220.0。

步骤2：将乙基5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯(8.3g，37.5mmol)和氢氧化钾(6.3g，112.5mmol)在乙醇(20mL)与水(15mL)的混合物中，在回流下加热1小时。在减压下减少体积至10mL，用3N盐酸水溶液调节溶液至酸性pH。过滤所得沉淀，用水(100mL)洗涤，在80℃真空中干燥过夜，得到5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸白色固体。MS(ES)m/z192.0。

步骤3：将5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(8.49g，43.9mmol)和铜金属(0.35g，5.5mmol)在蒸馏喹啉(22mL)中加热至回流达3小时。滤出铜粉末，在0℃下用6N盐酸水溶液调节滤液至pH 3。将溶液用醚(200mL)萃取，有机层用饱和氯化钠(200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到5-氟-3-甲基-1H-吲哚褐色固体。MS(ES)m/z 150.0。

步骤4：在-10℃氮下，向D-酒石酸二异丙酯(6mL，28mmol)的亚甲基氯(800mL)溶液加入4分子筛(15g)、异丙醇钛(5.9mL，20mmol)和肉桂醇(27g，200mmol)。使混合物在-10℃下熟化40分钟，然后冷却至-20℃，以逐滴方式用叔丁基氢过氧化物(TBHP，～450mmol)的异辛烷溶液处理。在-30至-15℃下18小时后，将反应混合物用30％氢氧化钠水溶液(5mL)和二乙醚(100mL)处理。除去冷却浴，使混合物升温至-10℃。加入硫酸镁(无水，15g)，将混合物搅拌20分钟。固体沉降后，将溶液通过硅胶垫过滤，用醚(50mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，加入甲苯，以共沸除去未反应的TBHP。残余物然后用硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯3/1)，使纯化产物从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇白色晶体(18g，60％，98.2％ee)。MS(ESI)m/z151。

步骤5：将5-氟-3-甲基-1H-吲哚(2.91g，19.5mmol)与氢化钾50％矿物油分散体(2.8g，35.1mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温氮下搅拌10分钟。然后加入[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(2.0g，13.0mmol)与异丙醇钛(4.3mL，14.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，将混合物在室温下搅拌12小时。环氧化物消失后，使混合物在1N盐酸水溶液(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经由Biotage色谱纯化(FlasH40i，二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)，得到(2S，3S)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 300。

步骤6：将(2S，3S)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(1.03g，3.4mmol)与对甲苯磺酰氯(0.78g，4.1mmol)的无水吡啶(11mL)溶液在室温氮下搅拌12小时。将反应倒入1N盐酸水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。产物无需进一步纯化即可用于下一步。向甲苯-4-磺酸3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯(1.6g，3.4mmol)的甲醇(10mL)溶液加入2N甲胺的甲醇溶液(8.6mL，17mmol)，将反应搅拌12小时。完全后，使反应在饱和碳酸氢钠(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经由Biotage色谱纯化(FlasH40i，二氧化硅，20％MeOH/二氯甲烷)，得到澄清油状的(1S，2R)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇。将游离碱溶于少量乙醇，用2N盐酸的醚溶液处理，搅拌1小时。在真空中除去乙醇，将澄清的油用醚/二氯甲烷研制，得到(1S，2R)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐白色固体。MS(ESI)m/z313。

实施例11：(1RS，2SR)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例3步骤1的方式制备乙基(2RS，3RS)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯粘性黄色液体，始于6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪(实施例88，步骤1)和反式乙基-3-苯基缩水甘油酸酯。MS(ESI)m/z 362.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₀ClNO₄+H⁺计算值，362.1154；测定值(ESI，[M+H]⁺)，362.1150。

按照类似于实施例3步骤2的方式制备(2RS，3RS)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-N-甲基-3-苯基丙酰胺白色针晶，始于乙基(2RS，3RS)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-3-苯基丙酸酯。MS(ESI)m/z 344.9([M-H]^-)；HRMS：C₁₈H₁₉ClN₂O₃+H⁺计算值，347.1157；测定值(ESI，[M+H]⁺)，347.1150。

按照类似于实施例3步骤3的方式制备(1RS，2SR)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2RS，3RS)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-2-羟基-N-甲基-3-苯基丙酰胺。MS(ESI)m/z 333.1([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₁ClN₂O₂+H⁺计算值，333.1370；测定值(ESI，[M+H]⁺)，333.1381。

实施例12：(1RS，2SR)-3-(甲基氨基)-1-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例16步骤1的方式制备黄色油状6-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪，始于6-甲基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮。MS(ES)m/z150.0([M+H]⁺)；HRMS：C₉H₁₁NO+H⁺计算值，150.0919；测定值(ESI，[M+H]⁺)，150.0924。

按照类似于实施例3步骤1的方式制备乙基(2RS，3RS)-2-羟基-3-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-苯基丙酸酯粘性黄色液体，始于6-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪和反式-乙基-3-苯基缩水甘油酸酯，。MS(ESI)m/z 342.0([M+H]⁺)；HRMS：C₂₀H₂₃NO₄+H⁺计算值，342.1700；测定值(ESI，[M+H]⁺)，342.1683。

按照类似于实施例3步骤2的方式制备(2RS，3RS)-2-羟基-N-甲基-3-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-苯基丙酰胺白色粉末，始于乙基(2RS，3RS)-2-羟基-3-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-苯基丙酸酯。MS(ESI)m/z 325.0([M-H]^-)；HRMS：C₁₉H₂₂N₂O₃+H⁺计算值，327.1703；测定值(ESI，[M+H]⁺)，327.1703。

按照类似于实施例3步骤3的方式制备(1RS，2SR)-3-(甲基氨基)-1-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2RS，3RS)-2-羟基-N-甲基-3-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-苯基丙酰胺。MS(ESI)m/z 313.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₄N₂O₂+H⁺计算值，313.1911；测定值(ESI，[M+H]⁺)，313.1908。

实施例13：(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：将外消旋的(1RS，2SR)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇(实施例11)溶于甲醇。将所得溶液注射到超临界流体色谱仪器上。收集利用下述条件基线拆分的对映体。在相同的超临界流体色谱条件下测定每种对映体的对映体纯度，使用Chiralcel AD-H 5μ，250mm×4.6mm ID柱，流速2.0mL/分钟，利用Analytical Supercritical Fluid Chromatography(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)。

SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702。

柱：Chiralcel AD-H；5μ；250mm L×20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)。

柱温：35℃

SFC改性剂：含有0.5％DEA的40％MeOH

流速：50mL/min

出口压力：100巴

检测器：UV 266nm

步骤2：将作为峰1所分离的(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并恶嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇(58mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用盐酸醚溶液(1M，0.2mL，0.2mmol)处理。向所得溶液加入己烷，直至有白色粉末生成，收集，用己烷洗涤，在真空中干燥，得到62mg(45％)(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐。手性纯度：＞99.9％。MS(ESI)m/z333.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₁ClN₂O₂+H⁺计算值，333.1370；测定值(ESI，[M+H]⁺)，333.1372。

实施例14：(1R，2S)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例13步骤2的方式从(1R，2S)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇制备(1R，2S)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐，它是作为手性分离(实施例13，步骤1)的峰2而分离的。手性纯度：＞99.9％。MS(ESI)m/z 333.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₁ClN₂O₂+H⁺计算值，333.1370；测定值(ESI，[M+H]⁺)，333.1374。

实施例15：(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例6步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇粘性微黄色液体，始于6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪(实施例88，步骤1)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例47，步骤3)。MS(ES)m/z 335.8([M-H]^-)；HRMS：C₂₀H₂₂FNO₂+H⁺计算值，338.0959；测定值(ESI，[M+H]⁺)，338.0959。

按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 351.0([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₀ClFN₂O₂+H⁺计算值，351.1276；测定值(ESI，[M+H]⁺)，351.1276。

实施例16：(1S，2R)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨³基)丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：在氮下，经由注射器向2，2-二甲基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮⁴(Caliendo，G.；Perissutti，E.；Santagada，V.；Fiorino，F.；Severino，B.；Bianca，R.)(2.658g，15.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入硼烷溶液(1.0M四氢呋喃溶液，22.5mL，22.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后在70℃下搅拌1小时。冷却后，反应混合物用甲醇(3mL)缓慢淬灭。在减压下除去所有挥发物。向液体残余物加入1N盐酸水溶液(10mL)，将混合物升温至50℃达10分钟。冷却后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)调至碱性，用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，通过硅胶垫过滤，在减压下浓缩，得到2.310g(94％)褐色油状2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪。MS(ES)m/z 164.0([M+H]+)。

步骤2：按照类似于实施例6步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇，始于2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例47，步骤3)白色固体。MS(ES)m/z 332.2([M+H]⁺)；HRMS：C₁₉H₂₂FNO₃+H⁺计算值，332.1657；测定值(ESI，[M+H]⁺)，332.1648。

步骤3：按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 345.2([M+H]⁺)；HRMS：C₂₀H₂₅FN₂O₂+H⁺计算值，345.1978；测定值(ESI，[M+H]⁺)，

⁴Caliendo，G.；Perissutti，E.；Santagada，V；Fiorino，F.；Severino，B.；Bianca，R.345.1981。

实施例17：(1S，2R)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例6步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇白色固体，始于2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪(实施例16，步骤1)和[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例10，步骤4)。MS(ES)m/z314.1([M+H]+)。

按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 327.2([M+H]⁺)；HRMS：C₂₀H₂₆N₂O₂+H⁺计算值，327.2073；测定值(ESI，[M+H]⁺)，327.2082。

实施例18：(1S，2R)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例6步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-3-⁴(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇粘性微黄色液体，始于3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪⁵(El-Subbagh，H.I.；Abadi，A.H.；Al-Khawad，I.E.；Al-Rashood，K.A.Arch.Pharm.1999，332，19-24)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例6，步骤3)。MS(ES)m/z 320.1([M+H]⁺)；HRMS：C₁₇H₁₈FNO₂S+H⁺计算值，320.1115；测定值(ESI，[M+H]⁺)，320.1113。

按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 333.1([M+H]⁺)；HRMS：C₁₈H₂₁FN₂OS+H⁺计算值，333.1431；测定值(ESI，[M+H]⁺)，333.1420。

实施例19：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例6步骤4的方式制备(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并恶嗪-4-基)丙烷-1，2-二醇白色固体，始于2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪⁶(Olagbemiro，T.O.；Nyakutse，C.A.；Lajide，L.；Agho，M.O.；Chukwu，C.E.Bull.Soc.Chim.Belg.1987，96，473-480)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实施例6，步骤

⁵EI-Subbagh，H.I.；Abadi，A.H.；AI-Khawad，I.E；AI-Rashood，K.A.Arch.Pharm.1999，332，19-24.

⁶Olagbemiro，T.O.；Nyakutse，C.A.；Lajide，L；Agho，M.O.；Chukwu，C.E.Bull.Soc.Chim.Belg.1987，96，473-480.3)。MS(ES)m/z 380.0([M+H]⁺)；HRMS：C₂₃H₂₂FNO₃+H⁺计算值，380.1662；测定值(ESI，[M+H]⁺)，380.1661。

按照类似于实施例6步骤6的方式制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，始于(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 393.2([M+H]⁺)；HRMS：C₂₄H₂₅FN₂O₂+H⁺计算值，393.1978；测定值(ESI，[M+H]⁺)，393.1986。

实施例20：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2R)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：将(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)丙烷-2-醇的非对映体混合物(实施例19)溶于甲醇。将所得溶液注射到超临界流体色谱仪器上。利用下述条件收集基线拆分的对映体。

柱：乙基吡啶；250mm L×20mm ID(Princeton ChromatographyInc.)

柱温：35℃

SFC改性剂：15％MeOH与85％CO₂

流速：50mL/min

出口压力：100巴

检测器：UV 220nm

步骤2：按照类似于实施例13步骤2的方式使作为峰1分离的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2R)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇生成盐酸盐，得到(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2R)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末。MS(ES)m/z 393.2([M+H]⁺)；HRMS：C₂₄H₂₅FN₂O₂+H⁺计算值，393.1973；测定值(ESI，[M+H]⁺)，393.1992。

实施例21：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2S)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇盐酸盐

按照类似于实施例20的方式制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2S)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇盐酸盐白色粉末，它作为非对映体分离(实施例20，步骤1)的峰2所分离，始于(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2S)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇。MS(ES)m/z 393.2([M+H]⁺)；HRMS：C₂₄H₂₅FN₂O₂+H⁺计算值，393.1973；测定值(ESI，[M+H]⁺)，393.1982。

细胞系、培养试剂和测定

在生长培养基中培养用人hNET稳定转染的MDCK-Net6细胞(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely，和S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)：p.350-4)，生长培养基含有高葡萄糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)、10％FBS(透析，热灭活，US Bio-Technologies，LotFBD1129HI)和500μg/mL G418(Gibco，Cat.No.10131)。按照300,000/T75烧瓶平板接种细胞，细胞每周分裂两次。JAR细胞系(人胎盘绒膜癌)是从ATCC购买的(Cat.No.HTB-144)。在生长培养基中培养细胞，生长培养基含有RPMI 1640(Gibco，Cat.No.72400)、10％FBS(Irvine，Cat.No.3000)、1％丙酮酸钠(Gibco，Cat.No.1136)和0.25％葡萄糖。按照250,000细胞/T75烧瓶平板接种细胞，每周分裂两次。就所有测定而言，将细胞平板接种在Wallac 96孔无菌平板(PerkinElmer，Cat.No.3983498)中。

去甲肾上腺素(NE)摄取测定

第1天，将细胞按照3,000细胞/孔平板接种在生长培养基中，供养在细胞温育器中(37℃，5％CO₂)。第2天，将生长培养基用200μL测定缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl₂；1.2mM MgSO₄；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))代替，其中含有0.2mg/mL抗坏血酸和10μM帕吉林。在加入化合物之前，使含有细胞和200μL测定缓冲液的平板在37℃下平衡10分钟。在DMSO中制备地昔帕明储备溶液(10mM)，递送至一式三份含有细胞的小孔，最终测试浓度为1μM。利用来自这些小孔的数据定义非特异性NE摄取(最小NE摄取)。在DMSO中制备测试化合物(10mM)，按照测试范围(1至10,000nM)稀释在测定缓冲液中。直接向在200μL测定缓冲液中含有细胞的一式三份小孔加入25μL测定缓冲液(最大NE摄取)或测试化合物。使测定缓冲液中的细胞与测试化合物在37℃下温育20分钟。为了引发NE摄取，向每孔递送稀释在测定缓冲液中的[³H]NE(最终测定浓度120nM)的25μL等分试样，将平板温育5分钟(37℃)。反应终止于从平板中滗析上清液。将含有细胞的平板用200μL测定缓冲液洗涤两次(37℃)，以除去游离的放射性配体。然后将平板倒转，控干2分钟，然后重新倒转，风干另外10分钟。将细胞溶解在25μL 0.25NNaOH溶液(4℃)中，置于振荡台上，剧烈振荡5分钟。细胞溶解后，向每孔加入75μL闪烁混合物试剂，将平板用薄膜密封。将平板放回振荡台，剧烈振荡最少10分钟，以确保有机溶液和水溶液的充分分配。

在Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)中计数平板，收集原始cpm数据。

血清素(5-HT)摄取测定

利用以前的文献报道改进使用JAR细胞系测定5-HT功能性再摄取的方法(Prasad，等，Placenta，1996.17(4)：201-7)。第1天，将细胞按照15,000细胞/孔平板接种在含有生长培养基(含有10％FBS的RPMI1640)的96孔平板中，保持在细胞温育器中(37℃，5％CO₂)。第2天，用星形孢菌素(40nM)刺激细胞，以增加5-HT转运蛋白的表达。第3天，在测定之前2小时从细胞温育器中取出细胞，供养在室温下，使生长培养基与环境氧浓度平衡。随后，将生长培养基用200μL测定缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl₂；1.2mMMgSO₄；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))代替，其中含有0.2mg/mL抗坏血酸和10μM帕吉林。在DMSO中制备帕罗西汀(AHR-4389-1)储备溶液(10mM)，递送至一式三份含有细胞的小孔，最终测试浓度为1μM。利用来自这些小孔的数据定义非特异性5-HT摄取(最小5-HT摄取)。在DMSO中制备测试化合物(10mM)，按照测试范围(1至1,000nM)稀释在测定缓冲液中。直接向在200μL测定缓冲液中含有细胞的一式三份小孔加入25μL测定缓冲液(最大5-HT摄取)或测试化合物。使细胞与测试化合物温育10分钟(37℃)。为了引发反应，向每孔递送稀释在测定缓冲液中的[³H]羟基色胺硫酸肌酐的25μL等分试样，最终测定浓度为15nM。使细胞与反应混合物在37℃下温育5分钟。5-HT摄取反应终止于滗析测定缓冲液。将细胞用200μL测定缓冲液洗涤两次(37℃)，以除去游离的放射性配体。然后将平板倒转，控干2分钟，然后重新倒转，风干另外10分钟。随后，将细胞溶解在25μL 0.25N NaOH溶液(4℃)中，置于振荡台上，剧烈振荡5分钟。细胞溶解后，向每孔加入75μL闪烁混合物试剂，将平板用薄膜密封，重新置于振荡台上达最少10分钟。在Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)中计数平板，收集原始cpm数据。

结果评价

就每次实验而言，下载从Wallac Microbeta计数器中收集的cpm值数据流至Microsoft Excel统计应用程序。利用由Wyeth BiometricsDepartment撰写的转化双侧逻辑剂量响应程序进行EC₅₀值的计算。统计程序采用来自代表最大结合或摄取(测定缓冲液)的小孔的平均cpm值和来自代表最小结合或摄取(1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西汀(hSERT))的小孔的平均cpm值。在对数规模上完成EC₅₀值的估计，线条匹配最大与最小结合或摄取值之间。基于最大和最小结合或摄取值，使每一数据点正常化为平均百分比，生成所有图形数据表示。汇集来自每次实验的原始数据，分析所汇集的数据，将从多次实验所报告的EC₅₀值计算为一次实验。结果报告在表1中。

表1

实施例	抑制％@1μM(hNET)
实施例	抑制％@1μM(hNET)	2	33.7
4	46.2	2	33.7
4	46.2	5	52.9
8	12.5	5	52.9
8	12.5	9	53.9
11	60.6	9	53.9
11	60.6	12	3.4
13	38.6	12	3.4
13	38.6	14	41.5
15	41.4	14	41.5
15	41.4	16	10

17	9.3
17	9.3	18	90.4
19	95	18	90.4
19	95	20	97.2
21	51.7	20	97.2

当本文使用范围表示物理性质、例如分子量或者化学性质、例如化学式时，旨在包括所述范围具体实施方案中的所有组合和子组合。

本文引用或描述的每份专利、专利申请和出版物的公开内容全文引用在此作为参考。

本领域技术人员将领会到，对于优选的发明实施方案可以进行大量变化和修改，这类变化和修改可以不背离发明的精神。因此，所附权利要求涵盖落入发明真正精神和范围的所有这类等价变换。

Claims

1、式I化合物：

或其可药用盐；

其中：

虚线代表U与V或V与W之间任选的双键；

U独立地是O、S、SO、SO₂、C＝O、N、NR₃或C(R₈)₂；

W是CH、CH₂或C＝O；

其条件是当W是CH₂时，U不是C(R₈)₂；

V是C(R₈)、C(R₈)₂、O或N(R₈)；

R₂是被0-3个R₁取代的芳基或被0-3个R₁取代的杂芳基；

R₅是H或C₁-C₄烷基；

R₆是H或C₁-C₄烷基；

R₇在每次出现时独立地是H或C₁-C₄烷基，或者R₇和R₄与R₄所连接的氮一起构成含有3-6个碳原子的含氮环；

n是0至4的整数；

x是1至2的整数；

其中环A中的1-3个碳原子可以任选地被N代替。

2、根据权利要求1的化合物，其中U是O。

3、根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中W是CH₂。

4、根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R₁是卤素。

5、根据权利要求4的化合物，其中R₁是氟或氯。

6、根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₂是被0-3个R₁取代的芳基。

7、根据权利要求6的化合物，其中芳基是苯基。

8、根据权利要求1至7任一项的化合物，其中R₃是H或C₁烷基。

9、根据权利要求1至8任一项的化合物，其中R₄是H或C₁-C₄烷基。

10、根据权利要求9的化合物，其中R₄是H、甲基、乙基或异丙基。

11、根据权利要求1至8任一项的化合物，其中两个R₄基团与它们所连接的氮一起构成吡啶、哌啶、哌嗪或吗啉环。

12、根据权利要求1至11任一项的化合物，其中R₅在每次出现时独立地是H或C₁烷基。

13、根据权利要求1至12任一项的化合物，其中n是0或1。

14、根据权利要求1的化合物，它是下列之一：

1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇；或

或它们的可药用盐。

15、根据权利要求1的化合物，它是下列之一：

(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(2R)-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基]丙烷-2-醇；或

或它们的可药用盐。

16、组合物，包含：

a.至少一种根据权利要求1至15任一项的化合物；和

b.至少一种可药用载体。

17、在有需要的受试者中治疗或预防单胺再摄取所改善的病症的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

18、根据权利要求17的方法，其中所述单胺再摄取所改善的病症选自血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠与泌尿生殖紊乱、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统紊乱及它们的组合。

19、根据权利要求18的方法，其中所述单胺再摄取所改善的病症选自重性抑郁症、血管舒缩症状、精神紧张性与冲动性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性神经病及它们的组合。

20、在有需要的受试者中治疗或预防至少一种血管舒缩症状的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

21、根据权利要求20的方法，其中所述血管舒缩症状是热潮红。

22、根据权利要求21的方法，其中所述受试者是人。

23、根据权利要求22的方法，其中所述人是女性。

24、根据权利要求23的方法，其中所述女性处于绝经前期。

25、根据权利要求23的方法，其中所述女性处于绝经期间。

26、根据权利要求23的方法，其中所述女性处于绝经后期。

27、根据权利要求22的方法，其中所述人是男性。

28、根据权利要求27的方法，其中所述男性是天然、化学或手术造成的男性更年期。

29、在有需要的受试者中治疗或预防至少一种抑郁症的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

30、根据权利要求29的方法，其中所述抑郁症是重性抑郁症、焦虑、睡眠障碍或社交恐惧。

31、根据权利要求30的方法，其中所述受试者是人。

32、在有需要的受试者中治疗或预防至少一种性功能障碍的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

33、根据权利要求32的方法，其中所述性功能障碍是性欲相关的或唤起相关的。

34、根据权利要求33的方法，其中所述受试者是人。

35、在有需要的受试者中治疗或预防疼痛的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

36、根据权利要求35的方法，其中所述疼痛是急性中枢性疼痛、急性外周性疼痛或它们的组合。

37、根据权利要求35的方法，其中所述疼痛是慢性中枢性疼痛、慢性外周性疼痛或它们的组合。

38、根据权利要求35的方法，其中所述疼痛是神经病性疼痛、内脏疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、癌症疼痛、炎性疼痛或它们的组合。

39、根据权利要求38的方法，其中所述神经病性疼痛与下列病症有关：糖尿病、截肢术创伤后疼痛、下背部疼痛、癌症、化学损伤、毒素、重大手术、由创伤性损伤压迫引起的外周神经损伤、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根病、肌纤维疼痛、舌咽神经痛、反射性交感营养不良、偶然痛、丘脑综合征、神经根撕脱、反射性交感营养不良或胸廓切开术后疼痛、营养缺陷、病毒感染、细菌感染、转移性浸润、痛性肥胖症、灼伤、涉及丘脑病症的中枢疼痛病症及它们的组合。

40、根据权利要求38的方法，其中所述内脏疼痛与下列病症有关：溃疡性结肠炎、肠易激综合征、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道障碍和它们的组合。

41、根据权利要求35的方法，其中所述疼痛是女性特有的疼痛。

42、根据权利要求35的方法，其中所述受试者是人。

43、在有需要的受试者中治疗或预防胃肠或泌尿生殖紊乱的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

44、根据权利要求43的方法，其中所述障碍是精神紧张性失禁或冲动性尿失禁。

45、根据权利要求44的方法，其中所述受试者是人。

46、在有需要的受试者中治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

47、根据权利要求46的方法，其中所述受试者是人。

48、在有需要的受试者中治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐的步骤。

49、根据权利要求48的方法，其中所述受试者是人。