CN1946385A - 靶向氧化治疗制剂在治疗病毒性疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

一种药物制剂及其用途。该药物制剂含有由含氧氧化剂例如臭氧氧化烯烃例如香叶醇得到的过氧化物或反应产物；一种渗透溶剂例如二甲基亚砜(“DMSO”)；一种含有螯合的金属的染料，例如血卟啉；以及一种芳香族氧化还原化合物，例如苯醌。该药物制剂可用于有效治疗感染病毒例如丙型肝炎病毒和HIV－1的患者。

Description

靶向氧化治疗制剂在治疗病毒性疾病中的用途
背景
[0001]本申请要求2004年2月20日提交的，序列号为60/546,350的美国临时专利申请的优先权，该申请题为“靶向氧化治疗制剂在治疗病毒性疾病中的用途”所列发明人为Robert F.Hofmann，，将其全部内容引入本文作为参考。
[0002]本发明涉及含有过氧化物或氧化产物的组合物，其制备方法，及其用途。更具体地说，本发明涉及药物组合物或制剂，其含有：过氧化物或由烯烃化合物在液体状态或溶液中被含氧的氧化剂氧化得到的反应产物；渗透溶剂；含有金属螯合剂的染料；和芳香族氧化还原化合物。本发明还涉及药物制剂的制备及其在治疗病毒性疾病中的用途。
[0003]臭氧是三原子的气体分子并且是氧的同素异形体。它可通过放电或强紫外线穿过纯氧来获得。流行的错误概念即臭氧是严重的污染物，疾病的“自由基”理论，以及抗氧化物添加剂市场都易于对其作为治疗应用的医学正统说法产生误解。然而，臭氧治疗是一个误称。臭氧是一种反应性极强并且不稳定的气体，其作用机理与其通过与血浆和细胞膜中存在的有机化合物的选择性的相互作用所产生的副产物直接相关。臭氧与不饱和烯烃在碳碳双键发生的选择性反应，生成了臭氧化物。臭氧自身是有毒的，并且其反应产物，臭氧化物是不稳定的而且它们自身不能单独用于治疗。
[0004]在1818年发现过氧化氢(H2O2)，在自然界中以痕量存在。当过氧化氢与生物膜和微粒物质直接接触时，过氧化氢是不稳定的并且剧烈地分解(或起泡)。光，搅拌，热，和铁均可以加快过氧化氢在溶液中的分解速率。通过直接接触过氧化氢在体外杀死了具有低浓度过氧化物破坏酶，例如过氧化氢酶的微生物。然而，当将过氧化氢注入被过氧化物敏感的大肠杆菌感染的兔血液中时无杀菌的效应。此外，在体外增加含大肠杆菌的兔或人血液中的过氧化物的浓度也不能产生直接杀菌活性的证据。高浓度过氧化氢的无效与宿主动物血中存在的过氧化物破坏酶过氧化氢酶有直接关系。为了产生效果，高浓度的过氧化氢必须与细菌接触相当长的一段时间。在血液中普遍存在的大量的过氧化氢破坏酶，例如过氧化氢酶，使得过氧化物不可能在血液中存在超过几秒。因此，通过注射或输注将过氧化氢引入血流中不能直接作为血液或细胞外液中的细胞外杀菌剂。
[0005]然而，过氧化氢的确在活化巨噬细胞中参与杀菌过程。活化巨噬细胞被吸引至感染部位，附着于感染的有机体，并将其吞噬。有机体的杀灭在巨噬细胞内通过过氧化氢进行的。过氧化氢将细胞氯化物(cellular chloride)氧化成二氧化氯自由基，这些自由基能使微生物膜不稳定，并且如果持续的话，会诱发细胞凋亡或细胞自毁。细胞内过氧化作用的关键治疗准则是过氧化载体分子仅对被认为不能提高过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶活性的患病的巨噬细胞选择性的递送、吸收和激活。输注的过氧化氢是全身性的有毒物质而靶向性的细胞内过氧化作用是选择性的治疗工具。
[0006]巨噬细胞根据它们的定位的位置在免疫、骨钙化、视觉、神经绝缘(髓鞘形成)、解毒、泵强度(pump strength)、和清除来自机体的毒素中起关键性作用。巨噬细胞所需的能量由称为线粒体的细胞内结构来提供。线粒体在结构上通常与微细纤维的内部细胞结构有关。线粒体的褶皱的内层产生高能量的ATP分子，而外层含有细胞色素和产生过氧化物的电子再循环分子。线粒体的外层对毒性阻断剂敏感或可被内毒素、真菌毒素、药物、重金属和杀虫剂破坏。当线粒体的过氧化反应功能被阻断时，细胞的丝状结构倾向于交联，产生错误信号，功能不全，不恰当的复制或过早的细胞死亡。
[0007]在许多恶性肿瘤和病毒感染的巨噬细胞中线粒体细胞色素氧化酶的酶活性显著降低。(Allen等人，1977)。特别地，对猴病毒变异细胞和非变异细胞的研究已经表明线粒体细胞色素氧化酶在变异细胞中的活性仅为非变异细胞的50％。(white，等人.，1975)。
[0008]当今对公众健康具有重大影响的两种病毒是丙型肝炎病毒(“HCV”)和人免疫缺陷病毒(“HIV-1”)。HCV和HIV-1两者均为RNA病毒。RNA病毒的结构与其它病毒的的结构基本相同：遗传物质核心，通常包含在蛋白质保护衣壳内，在很多情况中也包含在脂膜内。RNA病毒的生命周期也是相似的：附着于宿主细胞上，渗透，复制遗传物质，制造保护衣壳，以及由细胞中放出。主要的差别来源于这样的事实，即如它们的名称所示，RNA病毒的遗传信息贮存在RNA中而不是DNA中。RNA病毒简单，只需少量的遗传物质即可编码它们存活所需的信息并且无需将另外的酶包裹入它们的核心。
[0009]丙型肝炎病毒(“HCV”)是一起引起大多数病毒性肝炎的病毒(A，B，C，D，和E)中的一种。其是黄病毒科中一种膜包裹的RNA病毒，具有有限的宿主范围。人类和黑猩猩是唯一已知的对其敏感的物种，这两种物种均会形成相似的疾病。该病毒的重要特征是其基因组的相对可突变性，而这又与高度诱发慢性感染的倾向(80％)有关。HCV被分成几个不同的基因型。
[0010]HCV主要通过与人类血液的直接接触传播。通过没有进行HCV感染检测的输血，通过重复使用没有充分灭菌的针头、注射器或其它医疗设备，以及通过在吸毒者中共同使用针头均会引起转播。虽然很少，但也可能发生性传播和围产期传播。如果使用没有充分灭菌的设备，则由于使用经皮方法的文化、社会和行为实践(例如耳朵和身体的穿孔，包皮环切，纹身)也会发生其它的传播方式。HCV不会通过喷嚏、拥抱、咳嗽、食物或水、共用餐具、或偶然的接触传播。
[0011]丙型肝炎的早期症状难以认定，因为它们实质上是进行性的并且通常很轻。初始感染超过六个月后，实际上仍不能检测该疾病。有时初始感染十年后开始产生最普通的症状疲劳。其它的症状包括微热、肌肉和关节痛、恶心、呕吐、食欲不振、不明的腹痛，以及有时是腹泻。许多病例未确诊是因为该症状使人们想到的是一种仅仅是来了又去的类似于流感的疾病，或者这些症状是如此的轻微以至于患者没有意识到任何不寻常的事情。少数病人注意到深色尿液和浅色粪便，随后是黄疸，其中皮肤和眼白变黄。可能存在皮肤搔痒。一些感染的个体可能会减轻5至10磅。
[0012]感染HCV的个体经常被鉴别出来是因为在常规的验血中发现他们具有升高的肝脏酶或因为在献血的时候发现丙型肝炎抗体为阳性。通常，升高的肝脏酶和HCV阳性抗体测试(抗-HCV)表明一个体患有慢性丙型肝炎。极少比例的患者可能会从急性的丙型肝炎康复，但此后他们的抗HCV测试将保持阳性。实际上，轻度感染中感染的个体是没有症状的但是具有高度的传染性，在发展到严重前，可以持续几年，甚至几十年。然而，超过80％的感染个体最终都发展到该疾病的慢性阶段，其最终导致了肝硬化(肝脏组织的瘢痕化)和晚期的肝脏疾病。发展成最终的肝脏硬化阶段平均需要大约20年的时间。
[0013]在此最终阶段前，症状与肝衰竭，包括黄疸和腹部肿胀(由于称为腹水的液体潴留)相匹配，这取决于脏疾病的严重程度和是否已发展成为肝硬化。某些肝硬化患者随时间进展情况良好，而其他人十年后和有时五年后将死去。大约20％的患者可能产生甲状腺，肠道，眼部，关节，血液，脾，肾和皮肤疾病。原发性的肝癌也可由丙型肝炎，一种晚期风险因子，发展而来，其在感染后大约30年形成。
[0014]自从十多年前α干扰素第一个被批准用于慢性丙型肝炎治疗后该疾病发展稳定。抗病毒药物例如干扰素可以单独，或与病毒唑相结合用于治疗患有慢性丙型肝炎的人。单独使用干扰素治疗在10％至20％的患者中是有效的。与病毒唑相结合的干扰素在大约30％至50％的患者中是有效的。当单独使用病毒唑时并无疗效。现有的治疗方法在具有基因型2和3的患者中最有效，在美国约25％的患者表现基因型2和3。基因型1a和1b是最难治疗的，感染了大约75％患者。
[0015]被批准的最佳给药方案通常是将聚乙二醇化干扰素α和病毒唑组合治疗24-或48-周(Manns，等.，2001)。干扰素和病毒唑治疗的副作用包括疲劳，抑郁，头疼，恶心和呕吐，皮肤刺激，过敏，和鼻窦炎。
[0016]因此，所需要的是一种有效的和不产生显著副作用的治疗病毒例如丙型肝炎病毒的方法。
[0017]HIV-1是一种相当复杂的病毒，认为其包含2个相同的为大约9,500核苷酸长度的正义(即，mRNA)单链RNA链的拷贝。这些可相互链接至形成基因组RNA二聚体。
[0018]HIV-1通过感染CD4+T细胞诱发疾病。这些细胞通常是调节对感染的免疫反应的白细胞(白血细胞)的亚型。HIV-1通过使用CD4+T细胞来复制其本身，传播至全身并且同时使机体需要用以对抗病毒的细胞减少。一旦HIV阳性个体的CD4+T细胞数量减少至一定的阈值，他们易于患有机体通常能够控制的大范围的疾病。据说处于高危感染的HIV-感染个体具有获得性免疫缺陷综合症(“AIDS”)。
[0019]自从1981年以来美国已经报道了超过830,000例的AIDS。950,000名美国人可能感染了HIV-1，其中的四分之一并没有意识到他们被感染。这种流行病在少数群体中增长最快并且是年龄在25至44的非洲裔美国男性的头号杀手。根据美国疾病预防和控制中心(“CDC”)，感染AIDS的非洲裔美国人为白人的七倍以上，感染AIDS的西班牙后裔为白人的三倍以上。
[0020]许多人初次感染HIV-1时没有任何的症状。然而，有些人在接触该病毒一个或两个月内会患有流感样疾病。此类疾病可以包括发热，头痛，疲劳，和淋巴结肿大。这些症状通常在一周至一个月内消失并经常被错认为是另外的病毒感染。在此段时期，人们很容易被感染。在HIV-1初次进入成人体内后10年或更长时间，或出生时感染HIV-1的儿童在两年内都可能不会出现更持久或严重的症状。这段“无症状”的感染时期是高危性个体。有些人可能在几个月之内开始有症状，而其他人的可能超过10年也无症状。
[0021]随着免疫系统的恶化，多种并发症开始产生。对于许多人而言，感染的第一个征兆是淋巴结肿大或超过三个月的“扁桃体(swollenglands)”增大。在AIDS发作前经历数月至数年的其它症状包括能量缺乏、体重减轻、经常发热和出汗、持续或经常的醇母菌感染(口腔或阴道)、持续的皮疹或掉皮、妇女盆腔炎、和短期的记忆丧失。有些人会受到经常并且严重的疱疹感染，其会引起嘴、生殖器、或直肠溃疡或神经疼痛性疾病，称为带状疱疹。
[0022]现在给予HIV-阳性患者提供了在其生命周期的不同阶段攻击HIV-1的药物的复杂给药方案。这些药物称为抗逆转录病毒药物并包括蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、和通道抑制剂。建立HIV-1的治疗过程涉及到许多问题。每种有效药物具有副作用，经常是严重的并且有时会危及他们的生命。通常的副作用包括极度恶心和腹泻、肝脏损伤和衰竭、以及黄疸。任何的治疗要求常规验血以确定持续的效力(根据T-细胞计数和病毒负荷)和肝功。
[0023]因此，所需的是一种有效和不产生显著副作用的治疗病毒例如HIV-1的方法。
[0024]属于De Villez的美国专利第4,451,480号教导了治疗痤疮的组合物和方法。该方法包括使用一种来自各种不挥发油和不饱和酯、醇、醚和脂肪酸臭氧化的臭氧化物质局部治疗被感染的部位。
[0025]属于De Villez的美国专利第4,591,602号介绍了一种用于控制微生物感染的加州希蒙得木的臭氧化物。
[0026]属于Herman的美国专利第4,983,637号公开了一种通过肠胃外施用在药学上可接受的载体中的萜烯臭氧化物治疗局部和全身病毒感染的方法。
[0027]属于Herman的美国专利第5,086,076号公开了一种包含载体和萜烯臭氧化物的抗病毒组合物。该组合物适于全身施用或局部施用。
[0028]属于Herman的美国专利第5,126,376号描述了一种使用在载体中的萜烯臭氧化物局部治疗哺乳动物病毒感染的方法。
[0029]属于Herman的美国专利第5,190,977教导了一种包含非-水载体和萜烯臭氧化物的适于全身注射的抗病毒组合物。
[0030]属于Herman的美国专利第5,190,979号描述了一种使用在载体中的萜烯臭氧化物肠胃外治疗哺乳动物医学病症的方法。
[0031]属于Herman的美国专利第5,260,342号教导了一种使用在载体中的萜烯臭氧化物肠胃外治疗哺乳动物病毒感染的方法。
[0032]属于Herman的美国专利第5,270,344公开了一种通过将三噁烷或不饱和烃的双过氧化物衍生物应用哺乳动物的小肠来治疗哺乳动物全身性疾病的方法，该衍生物通过将溶于非极性溶剂中的不饱和烃进行臭氧化来制备。
[0033]属于Herman的美国专利第5,364,879号描述了一种用于治疗哺乳动物医学病症的组合物，该组合物包含非萜烯不饱和烃双过氧化物或三噁烷衍生物，该衍生物通过在35℃下将载体中的不饱和烃进行臭氧化来制备。
[0034]尽管报告了萜烯臭氧化物能够应用于不同的医学适应症，萜烯臭氧化物仍显示出许多缺陷。例如，单萜烯，例如月桂烯和柠檬烯的臭氧化物会在实验室中燃烧。因此，它们在配制或贮存中都是十分危险的。
[0035]此外，香叶醇，一种直链单萜醇的臭氧化物，在水中或二甲基亚砜(“DMSO”)中的对三例病毒性水痘带状疱疹(带状疱疹)和两例单纯疱疹病毒性皮炎没有显示出任何临床疗效。
[0036]因此，需要一种使用烯烃化合物的氧化反应产物的安全和有效的药物制剂或组合物。还需要一种用于刺激线粒体防御自由基形成和有效治疗感染病毒例如丙型肝炎病毒和HIV-1的个体的方法。
概述
[0037]本发明涉及药物制剂，包括：由不饱和有机化合物在液体状态下或在溶液中被一种含氧的氧化剂氧化得到的过氧化物或其反应产物；一种渗透溶剂；一种螯合染料；以及一种芳香族氧化还原化合物。在本发明的一个实施方案中，必需的组分包括由一种不饱和醇臭氧解形成的过氧化产物、一种稳定溶剂、金属卟啉及醌。本发明还涉及该药物制剂治疗病毒的用途。
[0038]优选地过氧化物或反应产物通过烯烃和臭氧的反应形成。一般公认烯烃与臭氧之间的反应是通过Criegee机理进行的。按照这种机理，如以下图1所示，最初反应步骤是臭氧向烯烃的1，3-偶极环加成，得到伯臭氧化物(1，2，3-三噁烷)。伯臭氧化物是不稳定的，经过1，3-裂环得到羰基化合物和羰基氧化物。在不存在其它试剂或亲核溶剂的情况下，新的1，3-偶极进入第二次的1，3-偶极环加成得到“正常的”臭氧化物，1，2，4-三噁烷。
                      方案1
[0039]在副反应中，羰基氧化物能够参加二聚化，得到过氧化二聚物，1，2，4，5-四噁烷，以下图2所示。
                      方案2
[0040]羰基氧化物是强的亲电子物质，并在亲核物质存在下(例如，醇或水)，其容易经历亲核加成得到1-烷氧基过氧化氢，以下图3所示。在某些的条件下，1-烷氧基过氧化氢能够经历进一步反应得到羧酸衍生物。
                      方案3
[0041]仍然不希望被理论所束缚，据信在本发明的包含醇的烯烃的臭氧解过程中，合理的是预期将存在三种主要类型的过氧化产物：正常的臭氧化物，羰基四噁烷二聚物，和1-烷氧基过氧化氢。在水存在的情况下，一些过氧化产物还可能导致在促产物的混合物中存在有机过酸。
[0042]本发明还包括渗透溶剂例如二甲基亚砜(“DMSO”)来“稳定”臭氧分解的初始产物的应用。相似地，不希望被任何理论所束缚，据信该稳定作用很可能是简单的溶剂化现象。然而，已知DMSO本身是一种亲核试剂。它作为亲核配偶体参与稳定反应物也是可能的(例如，作为二甲基硫代氧鎓盐(dimethylsulfoxonium))。当前的药物制剂的稳定的过氧化分子和渗透溶剂是由通常认为是安全的组分制备而成(“GRAS”)。
[0043]药物制剂的另一个组分是螯合染料，例如卟啉。金属卟啉在光化学激发下使氧敏感的倾向有大量文献为证，这也是亚铁卟啉和铜卟啉键合含氧系统的倾向。
[0044]药物制剂的另一个组分是芳香族氧化还原化合物，例如醌。
[0045]虽然不希望被任何的理论所束缚，仍假定优选的药物制剂是在感染或发育异常的巨噬细胞中诱发循环自催化氧化的生化药物的组合。该药物制剂通过无反对的过氧化作用促进靶向的细胞凋亡(细胞自杀)。因此，该药物制剂在很多表面上不同的基于线粒体的巨噬细胞疾病中发挥了治疗作用。特别地，已经证明该药物制剂在感染丙型肝炎病毒(“HCV”)的个体中是有效的，可减少病毒RNA的浓度，恢复正常的肝脏酶浓度，并改善全部症状。该药物制剂在体外减少病毒复制速率也是有效的。这些结果表明其治疗病毒的有效性。
附图简述
[0046]图1表示在取自感染鼠逆转录病毒的培养的星形胶质细胞的上清液中存在的感染单位。显示了使用两种浓度的两种药物制剂样品治疗细胞产生的结果，与未经治疗的，感染的对照细胞的结果。
[0047]图2表示使用两种浓度的两种药物制剂样品治疗培养的星形胶质细胞的存活细胞计数，与未经治疗的，未感染的对照细胞的存活细胞计数。
[0048]图3表示使用两种浓度的两种药物制剂样品治疗后，感染鼠逆转录病毒的培养的星形胶质细胞的存活细胞计数。还显示了未经治疗的，感染的对照细胞的结果。
优选实施方案详述
[0049]本发明涉及药物制剂，包括：由不饱和有机化合物在液体状态下或溶液中被一种含氧的氧化剂氧化得到的过氧化物或其反应产物；一种渗透溶剂；一种螯合染料；以及一种芳香族氧化还原化合物。该药物制剂可以用于抗病毒目的，例如治疗丙型肝炎病毒(“HCV”)和HIV-1。在本发明的一个实施方案中，该药物制剂必需的组分包括由一种不饱和醇臭氧解形成的过氧化产物、一种稳定溶剂、金属卟啉及醌。
[0050]药物制剂中的不饱和有机化合物，也可以是不饱和的烯烃可为没有羟基的烯烃或含有羟基的烯烃。优选地，烯烃具有少于大约35个的碳原子。没有羟基的烯烃可以是开链的不饱和烃、单环的不饱和烃、或双环的不饱和烃。含羟基的烯烃可以是开链的不饱和醇、单环的不饱和醇、或双环的不饱和醇。烯烃还可以在非挥发油、酯、脂肪酸或醚中含有。
[0051]可用的不饱和烯烃可以是未取代的、取代的、环状的或复合的烯烃、肼、类异戊二烯、甾族化合物、喹啉、类胡萝卜素、生育酚、聚异戊二烯化蛋白或不饱和脂肪。对于本发明优选的不饱和烃是烯烃和类异戊二烯。
[0052]类异戊二烯主要见于植物，为精油的成分。尽管很多类异戊二烯是烃类，不过也存在含氧的类异戊二烯，例如醇、醛和酮。在正式意义上，类异戊二烯烃的构件可以被想象为异戊二烯烃，CH2＝C(CH3)-CH＝CH2，虽然已知异戊二烯本身是类异戊二烯生物合成的终产物，不是中间体。类异戊二烯烃是根据它们所含有的异戊二烯(C5H8)单元数而分类的。因而分别地，单萜具有2个、倍半萜具有3个、二萜具有4个、二倍半萜具有5个、三萜具有6个、四萜具有8个异戊二烯单元。四萜更普遍地称为类胡萝卜素。
[0053]柠檬烯和蒎烯是单萜的实例。法呢醇和橙花叔醇是倍半萜醇的实例。维生素A1和植醇是二萜醇的实例，角鲨烯是三萜的实例。维生素原A1、即已知的胡萝卜素，是四萜的实例。香叶醇是一种单萜醇，在氧键合与正常状态下都是液体，对活细胞是安全的。
[0054]优选的药物制剂的不饱和烃包括类异戊二烯烯烃，例如myricene、citrillene、柠檬醛、蒎烯或柠檬烯。优选的不饱和烃还包括在直链上具有两个至四个重复的异戊二烯基团的直链类异戊二烯醇，例如α-松油醇，香茅醇，橙花醇，植醇，薄荷醇，香叶醇，香叶基香叶醇，沉香醇，或法呢醇。
[0055]不饱和有机化合物可以是直链的、支链的、环状的、螺旋的或与其他分子配合的，具有一定的构型。在与氧化剂结合之前，不饱和有机化合物可以天然地以气态、液体或固体形式存在。
[0056]开链的不饱和烃可以是：CnH2n，一个双键，n＝2-20；CnH2n-2，两个双键，n＝4-20；CnH2n-4，三个双键，n＝6-20；CnH2n-6，四个双键，n＝8-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
[0057]单环的不饱和烃可以是：CnH2n-2，一个双键和一个环，n＝3-20；CnH2n-4，两个双键和一个环，n＝5-20，CnH2n-6，三个双键和一个环，n＝7-20，C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
[0058]二环的不饱和烃可以是：CnH2n-4，一个双键和两个环，n＝4-20；CnH2n-6，两个双键和两个环，n＝6-20；C25H40，二倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
[0059]开链的不饱和醇可以是：CnH2nOm，一个双键，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-2Om，两个双键，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，三个双键，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，四个双键，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
[0060]单环的不饱和醇可以是：CnH2n-2Om，一个双键和一个环，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，两个双键和一个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，三个双键和一个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
[0061]二环的不饱和醇可以是：CnH2n-4Om，一个双键和两个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，两个双键和两个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，二倍半萜烯醇；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇。
[0062]基于药物制剂的总重量，烯烃可以在大约0.001％至大约30％，优选地在大约0.1％至大约5.0％，和更优选地在大约0.5％至大约3.0％之间变动。
[0063]药物制剂中氧化不饱和烃的含氧氧化剂，可以是单线态氧，三线态氧，超氧化物阴离子，臭氧，高碘酸盐，羟基，过氧化氢，烷基过氧化物，过氧化氨甲酰，过氧化苯甲酰，或与过渡元素例如钼结合的氧(如MoO5)。
[0064]“活化氧”与完整的类异戊二烯醇例如香叶醇结合的优选方法，是在0-20℃之间的温度下，在黑暗中，在没有水或极性溶剂的存在下进行臭氧化。然后在黑暗中、在100％二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稳定化香叶醇“臭氧化物”，以防止产物的过早分解。虽然不希望受任何理论所限，不过据信在超氧化物阴离子存在的情况下，在细胞内部发生香叶醇臭氧化的四噁烷过氧化二聚体副产物的催化分解，它不是臭氧化物。所释放的最终反应性治疗剂是过氧化氢和乙酸。
[0065]该药物制剂还使用了渗透溶剂。稳定氧健合不饱和烃的渗透溶剂，可以是软化剂，液体，胶束膜，或蒸汽。可使用的渗透溶剂包括水溶液，脂肪，甾醇，卵磷脂，磷脂，乙醇，丙二醇，甲磺酰甲烷，聚乙烯吡咯烷酮，pH-缓冲盐水，和二甲基亚砜(“DMSO”)。优选的渗透剂包括DMSO、聚乙烯吡咯烷酮、和pH-缓冲盐水。最优选的渗透剂是DMSO。
[0066]基于药物制剂的总重量，渗透溶剂可以在约50％至约99％，优选约90％至约98％，更优选约95％至约98％之间变动。
[0067]“稳定的”过氧化分子及其渗透溶剂已经从目前用于生产的组分制成，它们已获得食品与药品管理局(FDA)的许可。这些成分是Drug Master Files，Drug Monographs的主体，见于USP/NF，或者是被公认为安全的(GRAs)。
[0068]药物制剂的另一个组分是螯合染料。此染料优选包含二价或三价金属，例如铁，铜，锰，锡，镁或锶的螯合物。优选的螯合的金属是铁。螯合染料例如金属卟啉在光化学激活条件下活化氧的倾向，如同亚铁卟啉和铜卟啉结合含氧体系的倾向一样，已充分报道。可用的染料包括天然或合成的染料。这些染料的实例包括卟啉，玫瑰红，叶绿酸，氯高铁红素，卟吩，咕啉，texaphrins，亚甲基蓝，血卟啉，曙红，赤藓红，flavinoids，核黄素，蒽染料，金丝桃蒽酮，甲基胆蒽，中性红和荧光素。优选的染料可以是任何天然或合成的卟啉，血卟啉，叶绿酸，玫瑰红，它们各自的同种物，或其混合物。最优选的染料是血卟啉和玫瑰红的混合物，以及血卟啉和叶绿酸的混合物。染料可以敏感于光子，激光，电离辐射，声子，心电穿孔，磁脉冲，或连续的流动激发。
[0069]基于药物制剂或组合物的总重量，染料可以在约0.1％至约30％，优选约0.5％至约5％，更优选约0.8％至约15％之间变化。
[0070]药物制剂中的另一个组分是芳香族氧化还原化合物，例如醌。芳香族氧化还原化合物可以是任何取代或未取代的苯醌，萘醌或蒽醌。优选的芳香族氧化还原化合物包括苯醌，甲基苯醌，萘醌，和甲基萘醌。最优选的芳香族氧化还原化合物是甲基萘醌。
[0071]基于药物制剂的总重量，芳族氧化还原化合物可以在约0.01％至约20.0％，优选约0.1％至约10％，更优选约0.1％至约0.5％之间变化。
[0072]药物制剂还优选地通过能源或电子供体活化。可使用的电子供体包括电流、抗坏血酸盐或抗坏血酸，NADH或NADPH，和倍半氧化锗。优选的电子供体包括抗坏血酸盐和NADH。最优选的电子供体是任意盐形式的抗坏血酸。
[0073]基于药物制剂的总重量，电子供体可以在约0.01％至约20％，优选约1％至约10％，更优选约1％至约5％之间变化。
[0074]为了获得体内生物学效果，优选地将不饱和烃臭氧分解所得过氧化产物，而不是臭氧化物，与超氧化物生成性螯合染料和芳族醌以药物制剂的形式输注。不饱和烃产物，或过氧化二聚体分子在不含水的稳定溶剂中应该稳定并且应该能够穿透类脂膜。
[0075]活性强地活性染料治疗的研究人员早已知道超氧化物生成性染料和芳香族氧化还原化合物优先被吸收至感染和发育异常的细胞中，该细胞还典型地是过氧化氢酶不足。不希望被理论所束缚，过氧化氢酶诱发的过氧化物破坏作用应该在靶细胞中被天然控制或通过药物制剂被控制。过氧化物二聚体也应该通过超氧化物生成性染料被活化，引发给二聚体提供电子并引起过氧化氢和乙酸细胞内释放。染料的电子活化不一定需要光，而是可以通过小的电脉冲，例如由心脏脉搏所提供的电脉冲来引发。然后感染的巨噬细胞内的过氧化反应往往会破坏细胞内微管的异戊烯化的蛋白质键合，以破坏感染毒素，或诱发巨噬宿主细胞的细胞凋亡。
[0076]药物制剂是稳定成分的组合。这些成分可以优选地以干燥固体成分和液体成分的形式贮存于分离容器中，然后在使用部位混合。干燥的固体成分优选地包括螯合染料和芳香族氧化还原化合物。液体成分优选地包括过氧化物或由含氧活化剂氧化不饱和烃得到的反应产物，以及渗透溶剂。优选地通过静脉内施用。重建的产物可以优选地以在生理盐水中稀释的浓缩物的形式通过静脉内施用。牙髓和鞘膜内递送也是可能的施用途径。肌肉注射是不优选的，因为其具有产生局部刺激的倾向。
[0077]药物制剂体内施用对于治疗感染患者的病毒和病毒症状是有效的。特别地，药物制剂减少了病毒RNA的浓度，恢复了正常的肝脏酶浓度，并改善了感染丙型肝炎病毒(“HCV”)患者的全部症状。药物制剂还减少了病毒复制的速率，包括在体外减少鼠逆转录病毒MoMuLV的复制速率。药物制剂还可抑制HIV-1在人CD4+细胞中的感染和复制。药物制剂对于细胞还是无毒的。
              实施例1.不饱和烃的臭氧分解
[0078]烯烃的臭氧分解既可以在溶剂中进行，也可以按净态进行。在两者情况下，反应混合物的冷却是关键的，以避免反应的过氧化产物的暴发性分解。
[0079]下列一般工艺是液体烯烃臭氧分解的典型代表。
[0080]向配有磁搅拌器的1升烧瓶装入烯烃(2摩尔)，将仪器称重。用冷却浴(冰水或冰盐)包围烧瓶。一旦内容物冷却至低于5℃，即开始搅拌，使含臭氧的干燥氧流(通常含3％臭氧)穿过混合物。有利的是分散臭氧化的氧在玻璃料中，但是对搅拌的溶液而言这不是必要的。定期中止气流，将反应烧瓶称重或者对反应混合物取样。然后恢复气流。
[0081]一旦反应烧瓶的质量显示明显增重，或者一旦反应混合物的质子磁共振(H1NMR)光谱显示烯属质子共振强度减少了所需程度(通常约50％)，即终止气流。
[0082]如上可以进行臭氧分解，代之以烯烃在溶剂中的溶液，溶剂对臭氧无反应性，例如饱和烃或氯代烃。如上可以进行臭氧分解，有无溶剂均可，用烯醇代替烯烃，但决不影响反应。
[0083]然后将反应混合物缓慢地倾入冷却的渗透溶剂中。
                 实施例2.药物制剂的制备
[0084]如下制备本发明优选的药物制剂：
(1)向链二烯醇，3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香叶醇)喷射120mg/L臭氧/纯氧气体混合物，每小时1升气体；
(2)保持反应温度在5℃左右；
(3)每小时取少量反应产物，用H1NMR测量过氧化物或反应产物的生成；
(4)当超过约50％的可用不饱和键已被反应时，终止反应；
(5)将产物混合物用二甲基亚砜稀释(1∶10)，得到溶液或分散体；
(6)在用于靶生物系统之前，向溶液或分散体加入足量血卟啉、玫瑰红与甲基萘醌干粉混合物，以便在通过盐水静脉内输注方式传递至靶生物系统时，分散其中的每种组分的浓度为20微摩尔。可选地，在使用前可以向制剂加入抗坏血酸盐。
                 实施例3.药物制剂实例
[0085]两种优选的制剂如下：
A.重量％                  组分
  0.54*   来自香叶醇臭氧化的乙缩醛过氧化物的四噁烷二聚体
  98.00   DMSO
  0.83   血卟啉
  0.24   甲萘醌
  0.39   玫瑰红
             *通过质谱检测
B.
重量％                   组分
  0.54*   来自香叶醇臭氧化的乙缩醛过氧化物的四噁烷二聚体
  98.00   DMSO
  0.83   血卟啉
  0.24   甲萘醌
  0.39   叶绿酸钠-铜盐
            *通过质谱检测
                实施例4.HCV实验步骤
[0086]进行以下试验以测定药物制剂对于治疗丙型肝炎病毒(“HCV”)是否有效。
[0087]五名感染HCV的成年患者同意参加此项研究。每位患者均具有使用干扰素和病毒唑治疗无效的历史。出于道德考虑没有使用安慰剂-对照，“盲法”群体。
[0088]每位患者经静脉(“IV”)施用药物制剂12次进行治疗。对于每次治疗，将带有滴注室的非过滤IV管与100cc袋装无菌0.9％盐水连接。然后，将1ml上述实施例3的制剂A加至盐水溶液中并振摇袋装混合物。插入20或22-规格的IV蝶形导管并在20至30分钟内输注溶液。在十二周的期间内每隔一周连续两天施用该治疗。在12-周的治疗过程中没有其它的治疗或治疗措施。
                 实施例5.病毒载量计数
[0089]聚合酶的链式反应(“PCR”)可以检测感染患者的血清中的HCV RNA。PCR测试非常灵敏并且已被具体地设计用于检测血清样品中的HCV基因序列。然而，PCR仅测定HCV的RNA链的特定部分，不能确定HCV的RNA链是否仍然完整并且能否实际上进行复制。然而，PCR是确定HCV感染严重程度的行业标准。
[0090]在开始进行实施例4描述的治疗过程之前，先测定每位患者治疗前的PCR值。在完成12-周的治疗过程后测定治疗后的PCR值。每位患者的病毒载量计数如下表5-1所示。
               表5-1.HCV病毒载量计数
  患者   治疗前(I.U./ml)   治疗后(I.U./ml)   降低百分数
  1   3,700,000   119,000   97％
2 5,620,000 368,600 93％
  3   850,000   592,000   30％
  4   7,585,200   4,735,800   38％
  5   600,000   288,000   52％
[0091]在五名患者中，12周的治疗过程后HCV病毒载量平均降低为62％。患者4和5，属于基因1a型，其是最难治疗的HCV形式，所显示的病毒载量减少量为38％和52％。
[0092]另外，所有的五名患者都证明和描述了与疲劳，血糖控制，体重控制，循环问题，和关节疼痛有关的症状的减少，并且报告他们的生活方式和生活质量总体上得到了改善。
                 实施例6.肝脏酶的功能
[0093]升高浓度的肝脏丙氨酸转氨酶(“ALT”)和天冬酰胺转氨酶(“AST”)在HCV-感染患者中是常见的，并且随着急性感染进入慢性期其可以持续好几年。当肝细胞受损或死亡时释放ALT和AST。健康个体中正常的ALT范围是5IU/L至60IU/L。健康个体中正常的AST范围是5IU/L至43IU/L。然而，需要注意的是这些值在HCV感染的过程中会发生变化，并且不可能对疾病的进程进行精确的预测。
[0094]在实施例4所描述的12-周治疗过程之前和之后测定患者2-5的肝脏酶。结果如下表6-1所示。
                 表6-1.肝脏酶浓度
患者   ALT浓度(I.U./L)   AST浓度(I.U./L)
  治疗前   治疗后   治疗前   治疗后
  2   26   22   31   38
  3   94   59   73   50
  4   96   44   110   38
  5   69   48   70   56
[0095]所有的患者表现出酶浓度降低或倾向于正常化。患者2-5保持正常的肝脏酶浓度。
              实施例7.鼠逆转录病毒的体外抑制
[0096]以下试验分析了药物制剂是否能够有效抑制鼠逆转录病毒(MoMuLV)的复制是否有效。逆转录病毒MoMuLV引起胸腺萎缩，神经变性，恶病质，癌症和免疫缺陷。
[0097]使用培养的星形胶质Cl细胞进行体外研究。使用10％的FBSDMEM培养基将Cl细胞以2.4×104个细胞/ml接种于培养板上。培养过夜后，培养板上的一半细胞被病毒重复感染4次(“MOI”)，或每个培养细胞中有4个感染粒子。然后，从培养板吸取病毒溶液并用实施例3的两种药物制剂(制剂A和B)之一以0.01％和0.025％的浓度替换。对照包括不合无药物制剂的未感染的培养板和感染的培养板。感染24小时后，从培养板中取出1ml上清液并计算病毒滴度，或每ml感染单位。使用来自于非转化，不产病毒性(non-producer)的鼠肉瘤阳性的，白血病阴性细胞株的15F细胞的通过常规的实验室方法计算病毒滴度。用由Cl细胞收集的上清液感染15F细胞并进行培养。4-5天后计算病灶区数量。病毒滴度结果如图1所示。
[0098]结果表明仅使用一次剂量，药物制剂也能引起逆转录病毒复制的快速终止。0.025％的浓度似乎比0.01％的浓度稍微更有效。
              实施例8.药物制剂的细胞毒性
[0099]实施例7的体外试验也可用于检测药物制剂对未感染和感染MoMuLV的Cl细胞的细胞毒性。如上所述进行感染过程，未感染的培养板也用实施例3的两种药物制剂(制剂A和B)之一以0.01％和0.025％的浓度进行处理。在感染后48，72，和96小时后(h.p.i.)，对培养平板上的Cl细胞进行计数并与对照进行比较。未感染的Cl细胞的结果如图2所示。在与感染细胞相同的时间对未感染细胞的进行计数，因此也以感染后的小时数(h.p.i.)表示。感染的Cl细胞结果如图3所示。
[0100]结果表明没有一种药物制剂对未感染的Cl细胞或MoMuLV病毒感染的Cl细胞具有毒性。
             实施例9.HIV-1(IIIB)复制的抑制
[0101]进行以下试验以检测药物制剂降低培养细胞中HIV-1浓度的效力。
[0102]作为典型的T-细胞向性(tropic)HIV-1分离株，已经对原型HIV-1分离株IIIB进行了多年的研究。IIIB分离株感染人类CD4+细胞并形成合胞(syncitia)，或多核巨细胞，其导致人类细胞的最终死亡。
[0103]在上述实施例3的药物制剂A存在的情况下用IIIB分离株以0.01的多重性感染(“MOI”)来感染MT 2细胞(一种人类CD4+细胞株)。用于治疗细胞的药物制剂具有0.02％的浓度。以同样的方法使用IIIB分离株感染未治疗的细胞，但是没有用药物制剂进行治疗。对照细胞是“模拟感染”，同时进行培养。
[0104]使用p24试验定期监测在培养的上清液中HIV-1 p24抗原的存在，在感染数天后(“dpi”)进行测定。高浓度的p24抗原表明高度的感染。还可使用显微镜检查和台盼蓝排除法定期监测合胞的形成和细胞死亡。以下表9-1表示p24试验的结果。
            表9-1.HIV-1(IIIB)感染(p24 ng/ml)
  MT-2细胞   2dpi   5dpi   8dpi   11dpi   15dpi
  未治疗   0.02   2.8   12.2   39.0   28.8
  治疗   0.04   3.6   4.8   12.6   5.0
  对照   0   0   0   0   0
[0105]使用药物制剂治疗感染细胞，即使只有一个剂量，也具有低得多的病毒感染和复制程度。然而，即使较低的感染程度，在未治疗和治疗的细胞中在2至3dpi仍诱发合胞，因此细胞死亡的程度具有可比性。
[0106]结果表明药物制剂抑制了HIV-1在人类CD4+细胞中的感染和复制。
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本文引入以下美国专利文献和出版物作为参考。
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Claims (15)

1、一种治疗病毒感染的患者的方法，包括给患者使用有效量的药物制剂，包括：
由含氧氧化剂氧化烯烃得到的过氧化物或其反应产物，其中烯烃包括α-松油醇，香茅醇，橙花醇，沉香醇，植醇，香叶醇，紫苏子醇(perillyl alcohol)，薄荷醇，香叶基香叶醇，或法呢醇，并且含有羟基的烯烃为药物制剂的约0.001％至约30％重量；
一种渗透溶剂，其中渗透溶剂包括二甲基亚砜，甾醇，卵磷脂，丙二醇，甲磺酰甲烷，其中渗透溶剂为药物制剂的约50％至约99％重量；
一种含有二价或三价螯合金属的染料，其中染料包括卟啉，玫瑰红，叶绿酸，氯高铁血红素，咕啉，texaphrin，亚甲基蓝，血卟啉，曙红，赤藓红，核黄素，蒽染料，金丝桃蒽酮，甲基胆蒽，中性红或荧光素，并且其中染料为药物制剂的约0.1％至约30％重量；
一种芳香族氧化还原化合物，其中氧化还原化合物包括取代或未取代的苯醌，萘醌或蒽醌，并且其中芳香族氧化还原化合物为药物制剂的约0.01％至约20％重量。
2、权利要求1的方法，其中烯烃为液体形式，在溶液中或分散体中。
3、权利要求1的方法，其中在非挥发油，酯，脂肪酸或醚中含有烯烃。
4、权利要求1的方法，其中含氧氧化剂包括单线态氧，三线态氧，超氧化物阴离子，高碘酸盐，羟基，过氧化氢，烷基过氧化物，过氧化氨甲酰，过氧化苯甲酰，或与过渡元素结合的氧。
5、权利要求1的方法，其中含氧氧化剂包括臭氧。
6、权利要求1的方法，其中渗透溶剂是液体，胶束膜，软化剂，或蒸汽。
7、权利要求1的方法，其中渗透溶剂是二甲基亚砜(“DMSO”)。
8、权利要求1的方法，其中染料包括卟啉，玫瑰红，叶绿酸或其混合物。
9、权利要求1的方法，其中金属包括铁。
10、权利要求1的方法，其中金属包括铜，锰，锡，镁或锶。
11、权利要求1的方法，进一步包括电子供体。
12、权利要求11的方法，其中电子供体包括抗坏血酸或其药用盐。
13、权利要求1的方法，其中病毒是丙型肝炎病毒或HIV-1。
14、一种治疗病毒感染的患者的方法，包括给患者使用有效量的药物制剂，包括：
由臭氧和氧的混合物氧化香叶醇得到的过氧化物或其反应产物；
二甲基亚砜(“DMSO”)；
一种含有二价或三价螯合的金属的染料，其中染料包括血卟啉和玫瑰红的混合物，或血卟啉和叶绿酸的混合物；和
甲基萘醌。
15、权利要求14的方法，其中病毒是丙型肝炎病毒或HIV-1。
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