CN101010077A - 靶向的氧化性治疗制剂在烧伤治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物制剂及其用途。所述药物制剂含有：由含氧的氧化剂，例如臭氧，氧化烯，例如香叶醇所产生的过氧化物类物质或反应产物；渗透溶剂，例如二甲亚砜(“DMSO”)；含有螯合金属的染料，例如血卟啉；和芳香族氧化还原化合物，例如苯醌。该药物制剂有效地用于消减瘢痕组织，特别是烧伤所导致的瘢痕组织，及用于治疗患有烧伤相关损伤的患者。

Description

靶向的氧化性治疗制剂在烧伤治疗中的用途
相关申请
本申请要求2004年6月23日提交的名称为“靶向的氧化性治疗制剂在烧伤治疗中的用途”的美国临时专利申请序列号60/582,343的优先权，并在此将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及包含过氧化物类物质(peroxidic species)或氧化产物，其制备方法，和其用途。更具体地，本发明涉及药物组合物或制剂，其包含：液体形式或溶液中的烯化合物被含氧的氧化剂氧化而产生的过氧化物类物质或反应产物；含有被螯合的金属的染料；以及芳香族氧化还原化合物(aromatic redox compound)。本发明还涉及所述药物制剂的制备和它用于消减瘢痕组织、尤其是烧伤导致的瘢痕组织的用途。
背景技术
瘢痕组织在严重烧伤和伴随感染的延迟的伤口修复之后产生。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的特征是新生血管形成和成纤维细胞发育异常(fibroblast dysplasia)后继发的过度的胶原蓄积。瘢痕疙瘩(Keloid scars)是瘢痕组织的过度生长。瘢痕的生长到创伤部位之外。瘢痕疙瘩有时是非常结节性的，而且它们往往比周围的皮肤颜色要深。当伤口愈合后身体继续产生坚硬的纤维性胶原时，它们就会产生。肥厚性瘢痕是红色、厚而隆起的，但与瘢痕疙瘩不同，它们并不在创伤或切口部位之外产生。肥厚性瘢痕的形成并不是正常伤口愈合过程的一部分，可能随着时间的经过而产生。
已经研究了抗体靶向的光解(antibody-targeted photolysis，″ATPL″)在治疗肥厚性瘢痕中的应用。制备了一种由与结合人肌成纤维细胞的单克隆抗体(PR2D3)连接的光敏剂卟啉(Sn-二氢卟酚e6)组成的免疫交联物。当被光激活时，该复合物在非常临近靶细胞表面处产生单线态氧。该项研究所用的模型由无胸腺小鼠中的肥厚性瘢痕组织植入物构成。经过15天肥厚性植入物的体积增加了20倍。植入4天后将免疫交联物直接注射到瘢痕植入物中，让其充分扩散24小时，然后以630nm(120J/cm2)的激光照射植入物。与未处理的对照相比，ATPL处理导致总生长的显著减少(P＜0.05)。当使用无关的交联物(抗绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))时没有观察到效应。ATPL 24小时后的组织学检查显示大量的脂滴存在，表明凋亡及单核细胞和嗜中性粒细胞的浸润(Wolfort等人1996)。
对次卟啉-氯高铁血红素复合物作为治疗剂用于治疗感染了金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)多药抗性株感染的烧伤创面进行了评价。卟啉对感染细菌的生存的作用首先在培养物中测定，而后还在感染的烧伤动物模型中测试。将次卟啉和氯高铁血红素分别或共同加入生长中的金黄色葡萄球菌培养物，在8小时内对其监测。结果发现单独的次卟啉只有在光敏化以后才是强杀菌性的。另一方面，单独的氯高铁血红素是中等杀菌性的，但不依赖于光。而次卟啉和氯高铁血红素的组合即使在黑暗中也有极强的效力，而且不需要光照来杀灭细菌。将上述组合的卟啉施用于豚鼠的感染烧伤创面的体内实验是急剧降低污染的金黄色葡萄球菌的有效手段。所述卟啉混合物被滴加到焦痂上或注射到焦痂内后，发现活细菌减少了99％以上，此效应持续了长达24小时。因为人们发现次卟啉—氯高铁血红素复合物是一种强力而且有前景的抗金黄色葡萄球菌剂，有人提出将其作为新的抗菌治疗用于金黄色葡萄球菌感染的烧伤(Orenstein等人1997)。
目前，瘢痕疙瘩是存活的烧伤或创伤患者的最主要的致弱性长期并发症。瘢痕疙瘩的最麻烦的一面在于它们的复发倾向，有时需要重复的治疗。目前，还没有有效的程序性疗法，目前的疗法包括冷冻损毁(cryo-destruction)、类固醇、放射和整形手术。
因此，需要减少和减轻瘢痕组织，尤其是烧伤导致的瘢痕组织的手段。
臭氧是三原子气体分子，也是氧的同素异形体。它可以通过在纯氧中放电或使强紫外线通过而得到。人们对臭氧是严重的污染物”的普遍的误解，疾病的“自由基”理论以抗氧化补充剂市场，显而易见地使主流的医疗不倾向于使用其作为治疗手段。但是“臭氧疗法”是一种误称。臭氧是一种反应性极高且极不稳定的气体，臭氧的反应机制直接与它和细胞质(plasma)及细胞膜中的有机化合物选择性相互作用而产生的副产物相关。臭氧与非饱和的烯在碳—碳双键处发生选择性反应，产生臭氧化物。臭氧本身是有毒的，其反应产物，臭氧化物，是不稳定的，本身也没有治疗性。
过氧化氢(H2O2)发现于1818年，在自然界以痕量存在。过氧化氢不稳定，当与有机膜和颗粒物质直接接触时剧烈分解(或起泡)。光、搅动、加热和铁都会加快过氧化氢在溶液中分解的速率。过氧化氢通过体外(ex vivo)直接接触可杀死具有低水平的破坏过氧化物的酶例如过氧化氢酶的微生物。但是当过氧化氢被输注到感染了过氧化物敏感的大肠杆菌(E.coli)的兔血液中时，没有杀菌作用。另外，在体外的含大肠杆菌的兔或人血液中升高过氧化物的浓度没有产生直接杀菌活性的证据。高浓度的过氧化氢缺乏效用直接与宿主动物血液中破坏过氧化物的酶——过氧化氢酶的存在有关。要起任何作用，高浓度的过氧化氢都必须与细菌接触相当长时间。正常情况下血液中存在的大量的破坏过氧化氢的酶，例如过氧化氢酶，使得过氧化物能够在血液中存在多于数秒钟的时间。因此，通过注射或输注而被导入到血流中的过氧化氢并不直接充当血液或细胞外液中的细胞外杀菌剂。
但是，过氧化氢的确参与了活化的巨噬细胞的杀菌过程。活化的巨噬细胞被吸引到感染部位，附着于感染生物，并将其摄入。在巨噬细胞内这些生物被过氧化氢所杀死。过氧化氢将细胞中的氯氧化成二氧化氯自由基，其使微生物膜变得不稳定，而且如果持续存在，会诱导凋亡或细胞自杀(cellular suicide)。细胞内过氧化的关键治疗准则是过氧化物载体分子仅仅针对患病的巨噬细胞被选择性地送递、吸收和活化，这样的巨噬细胞被认为不能具有提升的过氧化氢和谷胱甘肽还原酶活性。输注的过氧化氢是全身性的毒物，而靶向的细胞内过氧化则是一种选择性的治疗工具。
根据它们所定位的部位，巨噬细胞在免疫、骨钙化、视觉、神经绝缘(neural insulation)(髓鞘形成)、解毒作用、泵强度(pumpstrength)及身体清除毒素中起关键性的作用。巨噬细胞的能量需求是由称为线粒体的细胞内结构所满足的。线粒体经常在结构上于微丝内部细胞结构(cytoarchitecture)相关联。线粒体折叠的内膜产生高能分子ATP，而外膜含有产生过氧化物的电子循环分子(electron recycling molecules)和细胞色素。线粒体的外膜对内毒素、真菌毒素、病毒编码的毒素、药物、重金属和杀虫剂的毒性阻断(toxic blockade)和损伤敏感。当线粒体的过氧化功能被阻断时，细胞的丝性结构(filament architecture)倾向于交联，产生不正确的信号、机能不全、不当的复制或细胞过早死亡(premature cell death)。
授予De Villez的美国专利No.4,451,480教导了治疗粉刺的组合物和方法。该方法包括用由臭氧化多种不挥发油和不饱和酯、醇、醚和脂肪酸而得到的臭氧化材料局部处理患处。
授予De Villez的美国专利De Villez的美国专利公开了一种加州希蒙得木(jojoba)的臭氧化物，用于控制微生物感染。
授予Herman的美国专利No.4,983,637公开了一种通过施用药学上可接受的载体中的萜的臭氧化物来非经肠地治疗局部和全身病毒感染地方法。
授予Herman的美国专利No.5,086,076公开了一种抗病毒组合物，其包含载体和萜的臭氧化物。该组合物适于全身施用或局部施用。
授予Herman的美国专利No.5,126,376描述了一种使用载体中的萜的臭氧化物来局部治疗哺乳动物中的病毒感染的方法。
授予Herman的美国专利No.5,190,977教导了一种抗病毒组合物，包含非水性载体和适用于全身注射的萜的臭氧化物。
授予Herman的美国专利No.5,190,979描述了一种用载体中的萜的臭氧化物来非经肠地治疗哺乳动物中的医学症状的方法。
授予Herman的美国专利No.5,260,342描述了一种用载体中的萜的臭氧化物来非经肠地治疗哺乳动物中的病毒感染的方法。
授予Herman的美国专利No.5,270,344公开了一种治疗哺乳动物中的全身性机能紊乱的方法，其是通过将不饱和烃的trioxolane或二过氧化物(diperoxide)衍生物施用于哺乳动物的肠，所述衍生物是通过在非极性溶剂中臭氧化所述不饱和烃而制备的。
授予Herman的美国专利No.5,364,879描述了一种用于治疗哺乳动物中的医学症状的组合物，该组合物含有非萜的不饱和烃的二过氧化物或trioxolane衍生物该衍生物是通过在载体中35℃以下臭氧化所述不饱和烃而制备的。
虽然报道了萜臭氧化物用于不同医学适应证的应用，但是萜臭氧化物显示了许多缺陷。例如，香叶烯和柠檬烯等单萜的臭氧化物曾在实验室着火。因此，它们的配制或存放是极为危险的。
另外，溶于水或二甲亚砜(″DMSO″)的香叶醇(一种线性单萜烯醇)臭氧化物在三例病毒性水痘带状疱疹(shingles，带状疱疹)和2例单纯疱疹皮炎(Herpes Simplex dermatitis)中没有显示任何临床有效性。
因此，需要安全而有效的药物制剂或组合物，其利用烯类化合物的氧化反应产物。还需要刺激受损细胞中的线粒体活性和消退瘢痕组织，例如烧伤导致的瘢痕组织的方法。
发明内容
本发明涉及药物制剂，其包含：由含氧的氧化剂氧化液体状态或溶液中的非饱和有机化合物而产生的过氧化物类物质或反应产物；渗透溶剂；螯合的染料；以及芳香族氧化还原化合物。在该药物制剂的一个实施方案中，主要组分包括不饱和醇的臭氧分解所形成的过氧化物类物质，稳定性溶剂，金属卟啉以及醌。本发明还涉及该药物制剂用于消减瘢痕组织，尤其是烧伤所导致的瘢痕组织的用途。
所述过氧化物类物质或反应产物优选地通过烯和臭氧的反应形成。人们普遍同意，烯和臭氧的反应通过Criegee机理进行。根据该机理，如下面的示意图1所示，该反应的第一步是臭氧1，3偶极环加成到烯，产生初级臭氧化物(1，2，3-trioxalane)。该初级臭氧化物不稳定，发生1，3-裂环反应(1，3-cycloreversion)变为羰基化合物和羰基氧化物(carbonyl oxide)。在没有其他试剂或亲核溶剂存在下，这种新的1，3-偶极子(1，3-dipole)进入第二次1，3偶极环加成产生“正常的”臭氧化物：1，2，4-trioxalane。
Figure A20058002101500121
方案1
在一副反应中，羰基氧化物可进入二聚化反应产生过氧化二聚体1，2，4，5-tetraoxane，如下面示意图2所示。
Figure A20058002101500122
方案2
羰基氧化物是强亲电性的物质，在亲核性物质(例如醇或水)存在下其容易发生亲核加成生成1-烷氧基过氧化氢(l-alkoxyhydroperoxide)，如下面示意图3所示。在特定的条件下，1-烷氧基过氧化氢可以进一步反应产生羧酸衍生物。
Figure A20058002101500123
方案3
此外，不意在受理论限制，认为在本发明中含醇的烯的臭氧解过程中，有理由预期将存在3种主要的过氧化产物：正常的臭氧化物；羰基tetraoxane二体，和1-烷氧基过氧化氢。在水的存在下，这些过氧化产物中的一些可能也会导致粗产品混合物中有机过酸的存在。
本发明还涉及使用渗透溶剂如二甲亚砜(″DMSO″)来“稳定”臭氧化反应的最初产物。类似地，不意在受理论限制，认为该稳定化最有可能是简单的溶剂化现象。但是，已知DMSO本身是亲核试剂。它也可能是作为亲核伴侣(nucleophilic partner)参与稳定反应性的物质(例如作为二甲基氧化锍(dimethylsulfoxonium)盐)。本发明的药物制剂中的渗透溶剂和被稳定的过氧化分子是由通常认为是安全的(generally regarded as safe，“GRAS”)的组分制成的。
所述药物制剂的另一组分是螯合的染料，例如卟啉。金属卟啉在光化学激发下敏化氧的倾向，以及亚铁卟啉和铜卟啉结合含氧系统的倾向，都已经得到了充分的证明。
所述药物制剂的另一组分是芳香族氧化还原化合物，例如醌。
虽然不意在受理论限制，假定优选的药物制剂是在感染的或发育不良的巨噬细胞中诱导循环自催化氧化(recyclingautocatalytic oxidation)的生化剂的组合。该药物制剂通过未被抵抗的过氧化作用(unopposed peroxidation)刺激靶向的凋亡(细胞自杀)。
因此，该药物制剂在多种看起来截然不同的基于线粒体的巨噬细胞疾病中产生治疗效果。特别地，该药物制剂已被证明可有效地降低全身胰岛素抵抗(whole body insulin resistance)，降低血糖反应(blood glucose response)和提高肌肉的葡萄糖摄取，这提示其对治疗糖尿病和肥胖症是有效的。
附图说明
图1是受试者在烧伤发生18个月以后的烧伤照片。
图2是使用所述药物制剂初步治疗30天后，或在4周的疗程中进行总共6次静脉内治疗后的受试者的烧伤照片。
图3是使用所述药物制剂初步治疗6个月后，或在24周的疗程中用所述药物制剂进行总共16次静脉内治疗后的受试者的烧伤照片。
具体实施方式
本发明涉及药物制剂，其包含：由含氧的氧化剂氧化液体状态或溶液中的非饱和有机化合物而产生的过氧化物类物质或反应产物；渗透溶剂；螯合的染料；以及芳香族氧化还原化合物。该药物制剂可用来消减瘢痕组织和治疗烧伤的个体。在该药物制剂的一个实施方案中，主要组分包括不饱和醇的臭氧解所形成的过氧化物类物质，稳定性溶剂，金属卟啉以及醌。
所述药物制剂中的不饱和的有机化合物——其也可以是不饱和的烯烃(olefinic hydrocarbon)——可以是不带羟基的烯，或含羟基的烯。优选地，所述烯具有少于约35个碳原子。不带羟基的烯可以是开链不饱和烃，单环不饱和烃，或双环不饱和烃。含羟基的烯可以是开链的不饱和醇，单环不饱和醇，或双环不饱和醇。所述烯也可以包含在不挥发油、酯、脂肪酸或醚中。
可以使用的不饱和烯烃可以是非取代的，取代的，环状的或复合的(complexed)烯、肼、类异戊二烯、类固醇、喹啉、类胡罗卜素、生育酚、异戊二烯化(prenylated)蛋白质，或不饱和脂肪。本发明的优选的不饱和烃是烯和类异戊二烯。
类异戊二烯主要在植物中作为精油的组分存在。虽然许多类异戊二烯是烃，也存在含氧的类异戊二烯，例如醇、醛和酮。从形式上说，类异戊二烯烃的结构单元(building block)可以看作异戊二烯烃CH2＝C(CH3)-CH＝CH2，尽管已知异戊二烯本身是类异戊二烯生物合成的终产物而不是中间产物。类异戊二烯烃是根据它们包含的异戊二烯(C5H8)单元的数目来分类的。因此，单萜有2个、倍半萜有3个、二萜有4个、二倍半萜(sesterterpenes)有5个、三萜有6个，四萜有8个异戊二烯单元。四萜更常被称为类胡萝卜素。
柠檬烯(limonene)和蒎烯是单萜的例子。法尼醇和橙花叔醇(nerolidol)是倍半萜的例子。维生素A和叶绿醇是二萜烯醇(diterpene alcohol)的例子，而鲨烯是三萜的例子。被称为胡萝卜素的维生素原A1(Provitamin A1)是四萜的例子。香叶醇是一种单萜烯醇(monoterpene alcohol)，它在正常状态和结合氧的状态都是液体，而且对活细胞是安全的。
优选用于所述药物制剂的不饱和烃包括类异戊二烯的烯(alkene isoprenoids)，例如myricene，citrillene，柠檬醛，蒎烯，或柠檬烯。优选的不饱和烃还包括线性的类异戊二烯醇，其具有线性链中的2-4个重复的异戊二烯基团，例如松油醇，香茅醇，橙花醇，叶绿醇，薄荷醇，香叶醇，香叶基香叶醇(geranylgeraniol)，芳樟醇，或法尼醇。
在构型上，所述不饱和有机化合物可以是线性、分枝、环状、螺旋状或与其他分子复合的。该不饱和有机化合物在与氧化剂结合之前可天然地以气态、液态或固态存在。
开链不饱和烃可以是：CnH2n，1个双键，n＝2-20；CnH2n-2，2个双键；n＝4-20；CnH2n-4，3个双键；CnH2n-6，4个双键；n＝8-20；C25H40，倍半萜烯烃；或C30H48，三萜烯烃。
单环不饱和烃可以是CnH2n-2，1个双键和1个环，n＝3-20；CnH2n-4，2个双键和1个环n＝5-20；CnH2n-6，3个双键和1个环n＝7-20；C25H40倍半萜烃；或C30H48，三萜烃。
双环不饱和烃可以是CnH2n-4，1个双键和2个环，n＝4-20；CnH2n-6，2个双键和2个环；n＝6-20；C25H40，倍半萜烃；或C30H48，三萜烃。
开链不饱和醇可以是：CnH2nOm，1个双键，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n -2Om，2个双键，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，3个双键，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，4个双键，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，倍半萜烯醇(sesterterpene alcohols)；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇(triterpene alcohols)。
单环不饱和醇可以是：CnH2n-2Om，1个双键和1个环，n＝3-20，m＝1-4；CnH2n-4Om，2个双键和1个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，3个双键和1个环，n＝7-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，4个双键，n＝9-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，倍半萜烯醇(sesterterpene alcohols)；或C30H48Om，m＝l-4，三萜烯醇(triterpene alcohols)。
双环不饱和醇可以是：CnH2n-4Om，1个双键和2个环，n＝5-20，m＝1-4；CnH2n-6Om，2个双键和2个环，n＝7-20，m＝1-4；C25H40Om，m＝1-4，倍半萜烯醇(sesterterpene alcohols)；或C30H48Om，m＝1-4，三萜烯醇(triterpene alcohols)。
基于所述药物制剂地总重量，烯可以为大约0.001％到大约30％，优选大约0.1到大约0.5％，更优选大约0.5％到大约3.0％。
药物制剂中氧化所述不饱和烃的含氧的氧化剂可以是单线态氧，三线态氧，超氧阴离子，臭氧，高碘酸盐，羟基，过氧化氢，烷基过氧化物，氨甲酰基过氧化物，苯甲酰基过氧化物，或结合于过渡元素如钼(例如MoOs)的氧。
结合“活化的氧”到完整的类异戊二烯醇，例如香叶醇的优选方法是通过在没有水或极性溶剂存在下，0-20℃的温度下，黑暗中进行臭氧化。然后香叶醇“臭氧化物”在黑暗中被溶解和稳定在100％DMSO中以避免产物的过早降解。虽然不想受限于理论，相信在超氧阴离子存在下，在细胞内部香叶醇臭氧化的tetraoxane过氧化二体副产物-其不是臭氧化物-会发生催化降解。最终释放的反应性治疗剂是过氧化氢和乙酸。
药物制剂还使用渗透溶剂。渗透溶剂稳定化结合氧的不饱和烃，它可以是润滑剂，液体，脂质体，胶束膜，或蒸汽。可用的渗透溶剂包括水性溶液，脂肪，固醇，卵磷脂，磷酯，乙醇，丙二醇，甲磺酰甲烷(methylsulfonylmethane)，聚乙烯吡咯烷酮，pH缓冲盐水，和二甲亚砜(″DMSO″)。优选的渗透溶剂包括DMSO，聚乙烯吡咯烷酮，和pH缓冲盐水。最优选的渗透溶剂是DMSO。
基于药物制剂的总重量，渗透溶剂可以为大约50％到大约99％，优选大约90％到大约98％，更优选大约95％到大约98％。
“稳定化的”过氧化分子和其渗透溶剂是用目前在食品药品管理局(“FDA”)的监管下用于生产的组分制备的。这些成分是药物主文(Drug Master Files)和药物专论(Drug Monographs)的题目，它们可在美国药典/国家处方集(USP/NF)中找到，或者是通常被认为安全的(″GRAS″)。
所述药物制剂的另一组分是螯合的染料。该染料优选地含有螯合的二价或三价金属，例如铁、铜、锰、锡、镁或锶。优选的螯合的金属是铁。金属卟啉在光化学激发下敏化氧的倾向，以及亚铁卟啉和铜卟啉结合含氧系统的倾向，都已经得到了充分的证明。可用的染料包括天然或合成的染料。这些染料的例子包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯高铁血红素、卟吩、咕啉，texaphrins、亚甲蓝，苏木精，曙红，赤藓红，类黄酮(flavinoids)、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、酞菁、荧光黄、真黑素(eumelanin)和褐黑素(pheomelanin)。优选的染料可以是任意天然或合成的卟啉、血卟啉、叶绿酸、玫瑰红、它们各自的同源物，或其混合物。最优选的染料是天然存在的卟啉，例如血卟啉和玫瑰红。该染料可以对光子、激光、电离辐射(ionizing radiation)、声子、心电脉冲(electricai cardiac pulse)、电穿孔、磁脉冲，或连续流激发(continuous flow excitation)起响应。
基于药物制剂或组合物的总重量，该染料可以为约0.1％到约30％，优选约0.5％到约5％，更优选约0.8到约1.5％。
本药物制剂的另一组分是芳香族氧化还原化合物，例如醌。该芳香族可以是任何取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。优选的芳香族氧化还原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌和甲基萘醌。最优选的芳香族氧化还原化合物是甲基萘醌。
基于药物制剂或组合物的总重量，芳香族氧化还原化合物可以为约0.01％到约20.0％，优选约0.1％到约10％，更优选约0.1到约0.5％。
药物制剂还优选地被能源或电子供体所活化。有用的电子供体包括电流、抗坏血酸盐或抗坏血酸、NADH、NADPH和三氧化二锗。优选的电子供体包括抗坏血酸盐和三氧化二锗。最优选的电子供体是任何盐形式的抗坏血酸。
基于药物制剂的总重量，电子供体可以为约0.01％到约20％，优选约1％到约10％，更优选约1到约5％。
为了获得体内的生物效应，药物制剂优选地作为臭氧解产生的不饱和烃过氧化产物，而不是臭氧化物，与产生超氧化物的螯合染料及芳香族的醌组合。不饱和烃产物，或过氧化二体分子，应该稳定在非水性的稳定化溶剂中，且应该能渗透脂膜。
能量活化染料疗法(energetically activated dye therapy)的研究者早已知道产生超氧化物的染料和芳香族氧化还原化合物优先吸收到感染或发育不良的细胞，这些细胞通常也是过氧化氢酶缺陷的。不想受理论限制，在靶细胞中过氧化氢酶诱导的过氧化物的破坏应该自然地或被该药物制剂所盖过。过氧化二体应该也被该产超氧化物的染料所活化，引发电子被供给二体，并导致细胞内过氧化氢和乙酸的释放。该染料的电子活化并不总是需要光，而是可以通过小电脉冲发生，所述小电脉冲是由例如心脏脉冲提供的。然后在感染的巨噬细胞中的过氧化反应倾向于破坏细胞内微管的异戊二烯化蛋白连接，摧毁感染的毒素，或诱导巨噬细胞宿主细胞的凋亡。
所述药物制剂是稳定的成分的组合。
这些成分可以优选地作为干燥地固体成分和液体成分保存在不同的容器中，在使用的地方混合它们。所述干燥的固体成分优选地包含螯合的染料和芳香族氧化还原化合物。液体成分优选地包含所述由含氧活性剂活化不饱和烃而产生的过氧化物类物质或反应产物，以及渗透溶剂。优选通过静脉内施用。重溶的产品优选地可以作为稀释在盐水中的浓缩液而通过静脉内施用。
局部、眼、腹膜内、直肠或鞘内送递也是可能的施用途径。不优选肌肉注射，因为它有产生局部刺激的倾向。
体外施用所述药物制剂可以有效地消减瘢痕组织，特别是烧伤所导致的瘢痕组织，以及治疗被烧伤的个体。
实施例1.不饱和烃的臭氧解
烯的臭氧解可以在溶液中或单独(neat)进行。在任一条件下，反应混合物的冷却对于防止该反应的过氧化产物的爆炸性分解都是关键的。
下列通用过程对液体烯的臭氧解而言是典型的。
将烯(2摩尔)盛入带有磁力搅拌子的1升烧瓶将该装置称重。用冷浴(冰-水或冰-盐)将烧瓶包围。一旦内容物被冷却到5℃以下，即开始搅拌，并使干燥的氧中的臭氧(典型地为3％臭氧)气流通过该混合物。用玻璃粉(glass frit)分散该臭氧化的(ozonated)氧是有利的，但是对被搅拌的溶液就不需要了。
定期地停止气流，并称重反应烧瓶或对反应混合物取样。然后重新开始气流。
一旦反应烧瓶的质量显示出足够的增重，或一旦反应混合物的质子磁共振(″H1NMR″)谱显示所需的烯质子共振强度充分减少(通常大约50％)，则停止气流。
臭氧解可以如上述进行，用烯在与臭氧没有反应性的溶剂，例如饱和烃或氯化烃中的溶液来替代。臭氧解也可以如上述进行，有或没有溶剂，用烯醇(alkenol)来替代烯，而不以任何实质性的方式影响该反应。
然后将反应混合物缓慢地导入冷却的渗透溶剂。
实施例2药物制剂的制备
本发明的优选的药物制剂是如下制备的：
(1)以1升气体每小时将120mg/L的臭氧/纯氧混合物向上鼓泡通过二烯醇(alkadiene alcohol)：3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香叶醇)；
(2)将反应的温度保持在5℃左右；
(3)每小时取出小等份的反应产物，并用H1NMR测量过氧化物类物质或反应产物的形成；
(4)当多于50％的可得的不饱和键已反应以后，停止反应；
(5)用二甲亚砜(1∶10)稀释产物混合物，得到溶液或分散；
(6)在目标生物系统中使用之前，将血卟啉、玫瑰红和甲基萘醌干粉的混合物加入溶液或分散中，加入的量足以使分散于其中的每一组分在通过盐水静脉输注送递到目标生物系统时形成20微摩尔的浓度。任选地，抗坏血酸盐可在使用前加入制剂中。
实施例3药物制剂的例子
优选的两种配方如下：
重量％ 成分
0.54* 由香叶醇臭氧化而来的过氧化缩醛(acetal peroxide)tetraoxane二体
98.00 DMSO
0.83 血卟啉
0.24 甲基萘醌
0.39 玫瑰红
*通过质谱测定
重量％ 成分
0.54* 由香叶醇臭氧化而来的过氧化乙缩醛二体
98.00  DMSO
 0.83 血卟啉
0.24 甲基萘醌
0.39 叶绿酸钠-铜盐
*通过质谱测定
实施例4体内减少瘢痕组织
受试者在家居事故中被烧伤，系由打开被加热的烤箱取出食物时，睡衣自燃所致。
烧伤的严重程度为1到3度，覆盖该患者的从脐部到颏部的区域。烧伤的热量极高，足以使得乳房植入物被挤出。患者被送往阿肯色州的一所专业烧伤中心治疗，并在烧伤发生后18个月期间因发生5次败血症而被收治住院。在该18个月期间，在RACO治疗之前，在遍及烧伤区域的数个部位已经产生了明显的瘢痕疙瘩。静脉输注制剂B(1cc稀释于100cc的生理盐水中)，经过20分钟完成，在30天的期间进行总共6次治疗。
没有发现近期或迟发的副作用。后来在6个月的期间进行了总共16次治疗。阿肯色周烧伤中心的照片资料显示了快速消减瘢痕疙瘩的证据。图1显示发生18个月后的患者的烧伤损伤。图2显示最初30天期间的6次治疗后的损伤。图3显示后续的6个月期间的16次治疗后的损伤。患者报告说，随着时间的推移，瘢痕变红、变硬并蜕去。光滑而紧缩、表层上皮完整的皮肤愈合维持了4年，从而使成功的二次整形手术重建成为可能。
引用文献
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Claims (28)

1.一种消减患者瘢痕组织的方法，该方法包括：
给所述患者施用有效量的药物制剂，该药物制剂包括：
过氧化物类物质或反应产物，其由含氧的氧化剂氧化薄荷醇或烯而产生，其中所述烯包括松油醇，香茅醇，橙花醇，芳樟醇，叶绿醇，香叶醇，紫苏子醇，薄荷醇，香叶基香叶醇或法尼醇，且其中所述由薄荷醇或烯的氧化而产生的过氧化物类物质或反应产物为药物制剂的大约0.001％到大约30％重量；
渗透溶剂，其中该渗透溶剂包括二甲亚砜、固醇、卵磷脂、丙二醇和甲磺酰甲烷，且其中渗透溶剂为药物制剂的大约50％到大约99％重量；
含有螯合的二价或三价金属的染料，其中所述染料包括卟啉，玫瑰红，叶绿酸，氯高铁血红素，咕啉，texaphrin，亚甲蓝，苏木精，曙红，赤藓红，核黄素，蒽染料，金丝桃素，甲基胆蒽，中性红，酞菁，荧光黄，真黑素，或褐黑素，且其中所述染料为药物制剂的大约0.1％到大约30％重量；以及
芳香族氧化还原化合物，其中所述氧化还原化合物包括取代的或非取代的苯醌，萘醌或者蒽醌，且其中所述芳香族氧化还原化合物为药物制剂的大约0.01％到大约20％重量。
2.权利要求1的方法，其中烯为液体、溶液或悬液的形式。
3.权利要求1的方法，其中烯包含于不挥发油、酯、脂肪酸或醚中。
4.权利要求1的方法，其中含氧的氧化剂包含单线态氧，三线态氧，超氧阴离子，高碘酸盐，羟基，过氧化氢，烷基过氧化物，氨甲酰基过氧化物，苯甲酰基过氧化物，或结合于过渡元素的氧。
5.权利要求1的方法，其中含氧的氧化剂包含臭氧。
6.权利要求1的方法，其中渗透溶剂是液体，胶束膜，脂质体，润滑剂，或蒸汽。
7.权利要求1的方法，其中渗透溶剂是二甲亚砜(“DMSO”)。
8.权利要求1的方法，其中染料包括卟啉，玫瑰红或其混合物。
9.权利要求1的方法，其中金属包括铁。
10.权利要求1的方法，其中金属包括铜、锰、锡、镁或锶。
11.权利要求1的方法，还包括电子供体。
12.权利要求11的方法，其中电子供体包含抗坏血酸或其药用盐。
13.权利要求1的方法，其中瘢痕组织是患者的烧伤导致的。
14.一种消减患者瘢痕组织的方法，该方法包括：
给所述患者施用有效量的药物制剂，该药物制剂包含：
香叶醇被臭氧和氧的混合物氧化所产生的过氧化物类物质或反应产物；
二甲亚砜(″DMSO″)；
含有螯合的二价或三价金属的染料，其中该染料包含血卟啉和玫瑰红的混合物或血卟啉和叶绿酸的混合物；以及
甲基萘醌。
15.权利要求14的方法，其中瘢痕组织是患者的烧伤导致的。
16.一种治疗由烧伤所导致的损伤的患者的方法，该包括：
给所述患者施用有效量的药物制剂，该药物制剂包含：
由含氧的氧化剂氧化薄荷醇或烯而产生的过氧化物类物质或反应产物，其中所述烯包括松油醇，香茅醇，橙花醇，芳樟醇，叶绿醇，香叶醇，紫苏子醇，薄荷醇，香叶基香叶醇或法尼醇，且其中所述由薄荷醇或烯的氧化而产生的过氧化物类物质或反应产物为药物制剂的大约0.001％到大约30％重量；
渗透溶剂，其中该渗透溶剂包括二甲亚砜、固醇、卵磷脂、丙二醇和甲磺酰甲烷，且其中渗透溶剂为药物制剂的大约50％到大约99％重量；
含有被螯合的二价或三价金属的染料，其中所述染料包括卟啉，玫瑰红，叶绿酸，氯高铁血红素，咕啉，texaphrin，亚甲蓝，苏木精，曙红，赤藓红，核黄素，蒽染料，金丝桃素，甲基胆蒽，中性红，酞菁，荧光黄，真黑素，或褐黑素，且其中所述染料为药物制剂的大约0.1％到大约30％重量；以及
芳香族氧化还原化合物，其中所述氧化还原化合物包括取代的或非取代的苯醌，萘醌或者蒽醌，且其中所述芳香族氧化还原化合物为药物制剂的大约0.01％到大约20％重量。
17.权利要求1的方法，其中烯为液体形式，在溶液中，或在悬液中。
18.权利要求1的方法，其中烯包含于不挥发油、酯、脂肪酸或醚中。
19.权利要求1的方法，其中含氧的氧化剂包含单线态氧，三线态氧，超氧阴离子，高碘酸盐，羟基，过氧化氢，烷基过氧化物，氨甲酰基过氧化物，苯甲酰基过氧化物，或结合于过渡元素的氧。
20.权利要求1的方法，其中含氧的氧化剂包含臭氧。
21.权利要求1的方法，其中渗透溶剂是液体，胶束膜，脂质体，润滑剂，或蒸汽。
22.权利要求1的方法，其中渗透溶剂是二甲亚砜(“DMSO”)。
23.权利要求1的方法，其中染料包括卟啉，玫瑰红或其混合物。
24.权利要求1的方法，其中金属包括铁。
25.权利要求1的方法，其中金属包括铜、锰、锡、镁或锶。
26.权利要求1的方法，还包括电子供体。
27.权利要求11的方法，其中电子供体包含抗坏血酸或其药用盐。
28.一种治疗由烧伤所导致的损伤的患者的方法，该方法包括：
给所述患者施用有效量的药物制剂，该药物制剂包含：
香叶醇被臭氧和氧的混合物氧化所产生的过氧化物类物质或反应产物；
二甲亚砜(″DMSO″)；
含有被螯合的二价或三价金属的染料，其中该染料包含血卟啉和玫瑰红的混合物或血卟啉和叶绿酸的混合物；以及
甲基萘醌。
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