CN1942456A - 甲苯噁唑辛及其作为单胺再摄取抑制剂的治疗应用 - Google Patents

Abstract

具有治疗用途的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐，其中R为H、可选地被F取代的C₁－C₆烷基或C₃－C₆环烷基或C₂－C₄链烯基；A为O、CH₂或S(O) _n，其中n为0－2；W、X、Y和Z之一为N、CH或CR₃，且其它的为CH；R₂为可选地含有一个或多个选自O、N和S(O) _n的杂原子并且可选地被R₃取代的C₅－C₆杂芳基、C₅－C₁₀环烷基或环烯基，其中n为0－2；或可选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF₃、C₁－C₆烷基和OR₁的取代基取代的苯基；或与可以为碳环、杂环(含有1－2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1－2个选自O和N的杂原子)的5或6元环稠合的苯基；R₃选自卤素；CF₃；CN；OR₅；SO₂N(R₅) ₂；COR₅；CO₂R₅；CON(R₅) ₂；NR₁COR₄；NR₁SO₂R₄；NR₁CO₂R₄；NR₁CON(R₅) ₂；被R₃取代的OC₁－C₆烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₁－C₆烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₃－C₆环烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₂－C₆链烯基；可选地被未被取代的R₃取代的C₂－C₆炔基；可选地被未被取代的R₃取代的芳基；和含有1－4个选自N和O的杂原子的5或6元芳族杂环；R₄为C₁－C₆烷基、C₂－C₆链烯基、C₂－C₆炔基、C₃－C₆环烷基、芳基和杂芳基；且R₅为H、C₁－C₆烷基、C₂－C₆链烯基、C₂－C₆炔基、C₃－C₆环烷基、芳基或杂芳基并且与另一个R₅相同或不同。

Description

甲苯唑辛及其作为单胺再摄取抑制剂的治疗应用

发明领域

本发明涉及抑制单胺再摄取的新的甲苯唑辛化合物。特别是，本发明的化合物表现出作为止痛药的活性，并且还表现出作为止吐药的活性，而且可以应用于一定范围的其它治疗适应征。

发明背景

奈福泮，即5-甲基-1-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-甲苯唑辛盐酸盐是中枢作用的非麻醉性镇痛药。

WO03/092689中披露了用于治疗疼痛和呕吐的奈福泮的单一对映体。

WO2004/056788中披露了奈福泮的衍生物。其公开日晚于目前所要求的优先权日。

发明概述

本发明的新化合物或其药物上可接受的盐具有通式(1)：

其中R₁为H、可选地被F取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基或C₂-C₄链烯基；

A为O、CH₂或S(O)_n，其中n为0-2；

W、X、Y和Z之一为N、CH或CR₃，且其它的为CH；

R₂为可选地含有一个或多个选自O、N和S(O)_n的杂原子并且可选地被R₃取代的C₅-C₆杂芳基、C₅-C₁₀环烷基或环烯基，其中n为0-2；或可选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF₃、C₁-C₆烷基和OR₁的取代基取代的苯基；或与可以为碳环、杂环(含有1-2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1-2个选自0和N的杂原子)的5或6元环稠合的苯基；

R₃选自卤素；CF₃；CN；OR₅；SO₂N(R₅)₂；COR₅；CO₂R₅；CON(R₅)₂；NR₁COR₄；NR₁SO₂R₄；NR₁CO₂R₄；NR₁CON(R₅)₂；被R₃取代的OC₁-C₆烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₁-C₆烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₃-C₆环烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₂-C₆链烯基；可选地被未被取代的R₃取代的C₂-C₆炔基；可选地被未被取代的R₃取代的芳基；和含有1-4个选自N和O的杂原子的5或6元芳族杂环；

R₄为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、芳基和杂芳基；且

R₅为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基并且与另一个R₅相同或不同。

可以排除WO2004/056788中披露的化合物，例如那些如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：

其中：

R₁为H、可选地被F取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基或C₂-C₄链烯基；

R₂和R₃相同或不同并且为H、卤素、CN、CF₃、C₁-C₆烷基或OR₁；或R₂和R₃形成可以为碳环、杂环(含有1-2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1-2个选自O和N的杂原子)的5或6元环；

W、X、Y和Z之一为N或CR₄且其它的各自为CH；

R₄为卤原子、CF₃、CN、OR₇、SO₂N(R₆)₂、COR₆、CO₂R₆、CON(R₆)₂、NR₁COR₅、NR₁SO₂R₅、NR₁CO₂R₅、NR₁CON(R₆)₂、可选地被R₄取代的OC₁-C₆烷基、可选地被R₄取代的C₁-C₆烷基、可选地被R₄取代的C₃-C₆环烷基、可选地被R₄取代的C₂-C₆链烯基、可选地被R₄取代的C₂-C₆炔基、可选地被R₄取代的芳基或含有1-4个选自N和O的杂原子的通过碳或氮连接的5或6元芳族杂环；

R₅为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基；

R₆(可以相同或不同)各自为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基；且

R₇为芳基或杂芳基。

本发明的化合物具有作为治疗剂的用途。含有它们的组合物及其治疗应用是本发明的另外的方面。此外，R₃为卤原子，诸如Br的通式(1)的化合物可用作中间体。

优选实施方案的描述

可以理解本发明的化合物含有不对称取代的碳原子。在通式(1)的化合物中存在这一不对称中心可以产生立体异构体并且在每种情况中，应理解本发明扩展至所有这类立体异构体，包括对映体和非对映体和包括外消旋和非外消旋混合物的其混合物。

本说明书中所用的术语″C₁-C₆烷基″指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烃基部分，包括：例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。

术语″C₅-C₆杂芳基″指的是5或6个原子的芳基系统，其中至少一个原子选自O、N和S。该术语包括：例如吡啶、四氢吡喃等。

术语″C₂-C₆链烯基″指的是带有2-6个碳原子并且还带有一个双键的直链或支链烃基部分，如果适用，可以具有E或Z立体化学。该术语包括：例如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。

术语″C₂-C₆炔基″指的是带有2-6个碳原子并且还带有一个三键的直链或支链烃基部分。该术语包括：例如乙炔基、1-炔丙基、1-和2-丁炔基等。

术语″C₃-C₆环烷基″指的是带有3-6个碳原子的饱和脂环族部分并且包括：例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语″C₅-C₁₀环烯基″指的是带有5-10个碳原子和至少一个双键的不饱和脂环族部分并且包括：例如苯基等。

术语″芳基″指的是可选取代的苯基或萘基。

术语″碳环″指的是带有5或6个碳原子的饱和脂环族部分并且包括：例如苯并稠合的环戊基和环己基等。

术语″杂环″指的是带有5或6个原子，但是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的饱和杂环部分并且包括：例如苯并稠合的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氧杂环戊烷基(dioxalane)等。

术语″杂芳族″指的是5或6个原子的芳族环系，其中至少一个原子选自O、N和S，这些环系包括：例如吡咯基、吡啶基、二唑基、二嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、唑基、异唑基或二唑基以及苯并稠合的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基等，例如苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。这类环可以通过碳或氮连接。

术语″卤素″指的是氟、氯、溴或碘。

可以通过本领域中公知的任意合适的方法和/或通过下述方法制备通式(1)的化合物。可以理解如果需要通式(1)的特定立体异构体，那么可以使用本文所述的合成方法与合适的纯手性原料和/或可以使用常规的分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分异构体。

在如下描述和通式中，除非另有说明，诸如R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、A、W、X、Y和Z这类变量如上述所定义。可以理解下述各种不同化合物中存在的并且需要保留的官能团，诸如氨基、羟基或羧基，在开始任何反应之前可能需要以被保护形式存在。在这类情况中，除去保护基可能是特定反应中的最终步骤。用于这类官能团的合适的保护基对本领域技术人员而言显而易见。就具体的详细描述而言，参见″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley Interscience，T W Greene，PGM Wuts。

制备W、X、Y或Z为N或C-Br且A为O或S(O)_n的通式(1)的化合物的方法包括使用二醇(2)的酸(例如使用对-甲苯磺酸)环化，而所述的二醇可以通过使用合适的还原剂还原酮(3)得到。

可以使用合成有机化学领域普通技术人员众所周知的试剂进行通式(3)的酮基酰胺的还原。具有高度反应性的还原剂的实例为氢化铝锂，不过，基于硼烷的试剂(例如硼烷.四氢呋喃复合物)或改进的硼氢化钠还原(例如使用镍或钴盐强化剂)可能同样有效。

同样，例如使用硼氢化钠还原(3)中的酮，随后例如使用对-甲苯磺酸进行酸环化，然后例如使用硼烷对酰胺基进行最终还原也得到通式(1)的化合物。

可以通过使羧酸(4)或其活性衍生物与胺(5)缩合制备酮类(3)。通式(4)的酸的活性衍生物包括：例如酸酐类或酰基卤类，诸如酰基氯类。

可以使用用于这种类型酰胺化反应的标准条件进行偶联反应。因此，该反应可以在低温，例如-30℃-环境温度，诸如-20℃-0℃下，可选地在有碱，例如有机碱，诸如胺，例如三乙胺或环胺，诸如N-甲基吗啉存在下的溶剂中进行，所述的溶剂例如为惰性有机溶剂，诸如：醚，例如环醚，诸如四氢呋喃；酰胺，例如取代的酰胺，诸如二甲基甲酰胺或卤代烃，诸如二氯甲烷。如果直接使用酸(4)，那么该反应还可以在有缩合试剂，例如二亚胺，诸如N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，有利的是在有三唑，诸如1-羟基苯并三唑存在下进行。或者，可以使所述的酸与氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯反应，此后与胺(5)反应。

可以通过R₂与酸酐(7)的弗瑞德-克来福特酰化制备酸(4)。该反应在有路易斯酸催化剂(诸如三氯化铝)存在下的惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。

本领域技术人员公认这类反应可以提供产物的混合物且这些混合物又通常可以通过快速柱色谱法分离。例如，如果Y＝C-Br，W＝X＝Z＝CH且R₂为苯基，那么在三氯化铝催化剂条件下的弗瑞德-克来福特酰化得到两种异构体溴化物(4a)和(4b)。它们易于通过柱色谱法分离并且通过上述途径独立地进行至得到通式(1)的化合物，其中X或Y为C-Br。

W、X、Y和Z之一为C-hal，诸如C-Br的通式(1)的化合物代表了可以用于制备通式(1)的其它化合物的灵活的中间体。例如，可以通过与氰化亚酮在偶极非质子惰性溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中或在钯催化的条件下顺利地将这类化合物转化成相应的腈(R₃＝CN)。

易于通过水解将所述的腈转化成伯酰胺类(R₃＝CONH₂)、酯类和相应的羧酸类(CO₂R₅)或通过使用合适的叠氮化物供体，诸如叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物处理转化成相应的四唑类。

此外，可以在极低温度，例如-78℃下使用正-、仲-或叔-丁基锂在惰性有机溶剂，诸如醚，例如环醚，诸如四氢呋喃中锂化通式(1)的化合物，其中W、X、Y和Z之一为C-hal，诸如C-Br。使用碳(例如二氧化碳、N，N-二甲基甲酰胺或多聚甲醛)、硫(例如SO₂Cl₂，随后诸如使用氨酰胺化)或氮(二苯基磷酰基叠氮化物，随后诸如使用REDAL还原)处理，随后衍生而得到衍生物，其中R₃为CO₂R₅、CON(R₅)、CH₂OR₅、SO₂N(R₄)₂、NR₁COR₄、NR₁CO₂R₅或NR₁CON(R₅)₂。

此外，W、X、Y和Z之一为C-hal，诸如C-Br的通式(1)的化合物可以经历与基于碳的偶联配偶体的钯催化的偶联反应。因此，这类化合物可以在Heck条件下与一般类型CH₂＝CHR₃的烯类偶联；在Sonogoshira条件下与一般类型CH＝CHR₃的炔类偶联；或在Stille偶联条件下与金属杂环类偶联，例如其中金属为锡。该方法得到R₃为可选取代的C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基的化合物或含有1-4个选自N(诸如在吡咯、二唑类、三唑类或四唑类中)和O(诸如在呋喃、唑类或二唑类中)的杂原子的5-元芳族杂环。这类偶联反应确保链和环通过碳连接。

除上述实例外，还可以通过通式(1)的其它化合物的互变制备通式(1)的另外的化合物。因此，例如可以通过氢化R₃为链烯基的相应化合物(使用钯/碳在合适的溶剂，诸如醇，例如乙醇中)制备R₃为烷基的化合物。

可以用已知方法，例如通过色谱法、蒸馏、分步结晶或如果合适或所述情况允许的话通过形成盐，基于组成成分的物理化学差异将获得的终产物或中间体的任意混合物分离成纯的终产物或中间体。

本发明的化合物在体外对单胺(即去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺)再摄取表现出抑制活性。可以通过使用合适的单胺再摄取测定法测定这些化合物的活性和选择性。

本发明还涉及治疗患有归因于如上所述的单胺再摄取的病症或疾病的患者(包括男性和/或在乳品、肉类或毛皮加工业中饲养的哺乳动物或宠物)的方法，且更具体地说为包括给予通式(1)的单胺再摄取抑制剂作为活性组分的治疗方法。

因此，通式(1)的化合物可以用于治疗疼痛和呕吐。可以治疗的疼痛和相关疾病包括特征在于慢性疼痛和疲劳、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、复杂的区域性疼痛综合征、肠易激综合征、面部肌肉疼痛和非典型胸痛的综合征。这些化合物还可以应用于一定范围的其它治疗适应征，诸如抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、注意力缺陷障碍、强迫疟、月经前期综合征、物质滥用和性功能障碍；控制(所谓控制指的是治疗或预防)哺乳动物，特别是人的单胺再摄取介导的疾病或病症的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予有效量的上述通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐；和通式(1)的化合物在人或兽药，特别是控制(所谓控制指的是治疗或预防)单胺再摄取介导的疾病或病症中的应用；和通式(1)的化合物在制备用于控制(所谓控制指的是治疗或预防)单胺再摄取介导的疾病或病症的药剂中的应用。

上面提到的疾病或病症包括疼痛、呕吐、抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、月经前期综合征、物质滥用和性功能障碍。

可以通过口服、局部、口含、眼部、直肠、阴道、非肠道、鼻内、舌下或通过吸入喷雾，例如以含有无毒性的药物上可接受的载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂的形式给予通式(1)的化合物。本文所用的术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术，除治疗诸如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等这类温血动物外，本发明的化合物还可有效地治疗人。

含有活性组分的药物组合物可以为适合于口服应用的形式，例如片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。该组合物可以为即刻释放或控释形式。

可以按照本领域公知的用于制备药物组合物的任意方法制备口服应用的组合物并且这类组合物可以含有一种或多种选自由增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂以便提供药物上美观和适口的制剂。片剂含有活性组分并外加适合于制备片剂的无毒性药物上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为：例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不给片剂包衣或可以通过公知技术给它们包衣以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以使用US4256108、US4166452和US4265874中所述的技术给它们包衣以便形成用于控释的渗透治疗片剂。

还可以将口服应用的制剂制成硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或可以将口服应用的制剂制成软明胶胶囊，其中活性组分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水混悬液含有活性物质外加适合于制备水混悬液的赋形剂。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇类的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯类，诸如聚氧乙烯与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐类的偏酯类的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。这些水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种增甜剂，诸如蔗糖或糖精。

可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或悬浮于矿物油，诸如液体石蜡中配制油混悬液。油混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入诸如如上所述的那些增甜剂和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸防腐处理这些组合物。

适合于通过添加水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性组分与分散剂或湿润剂、悬浮于和一种或多种防腐剂的混合物。以合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂作为例子，还可以存在例如增甜剂，矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油型乳液形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或为矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和来源于脂肪酸和己糖醇酐类的酯类或偏酯类，例如失水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。这些乳液还可以含有增甜剂和矫味剂。

可以使用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以含有润滑剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。这些药物组合物可以为无菌可注射水或油混悬液形式。可以按照本领域中公知的方式，使用上面已经描述的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射的制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液形式，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类。此外，诸如油酸这类脂肪酸应用于制备注射剂。

还可以以用于直肠给药的栓剂形式给予通式(1)的化合物。可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述的无刺激性赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体并且由此可以在直肠中熔化而释放药物。这类物质可以为可可脂和聚乙二醇类。

就局部应用而言，使用含有通式(1)化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液等。就本说明书的目的而言，局部施用包括口腔洗剂和漱口剂。

约0.05mg-约140mg/kg体重/天范围的剂量水平用于治疗上述病症(约2.5mg-约7g/患者/天)。例如，可以通过给予约0.01-50mg的化合物/kg体重/天(约0.5mg-约3.5g/患者/天)有效治疗呕吐。

可以与载体物质合并产生单一剂型的活性组分的量随所治疗的宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，用于人体口服给药的制剂可以在总组合物的约5-约95％之间改变。单位剂型一般含有约1mg-约500mg的活性组分。

然而，可以理解用于任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重程度。

下列实施例解释本发明。它们包括下表中的化合物。

实施例	R1	R2	W，X，Y，Z
				1	苄基	苯基	W＝X＝Y＝Z＝CH
13	甲基	(3-甲苯磺酰氧基)苯基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-Br
				20	甲基	(2-甲基-3-甲氧基)苯基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-Br
21	甲基	(2-甲基-3-甲氧基)苯基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-CN
				22	甲基	(2-甲基-3-甲氧基)苯基	W＝X＝Z＝CHY＝C-环丙基

44	甲基	2-甲基苯基	W＝Y＝Z＝CH X＝C-Br
				45	甲基	2-甲基苯基	W＝Y＝Z＝CH X＝C-CN
46	甲基	2-甲基苯基	W＝X＝Z＝CHY＝C-环丙基
				47	甲基	2-甲基苯基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-Br
48	甲基	2-甲基苯基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-CN
				49	甲基	2-甲基苯基	W＝X＝Z＝CHY＝C-环丙基
50	甲基	3-吡啶基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-Br
				51	甲基	3-吡啶基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-Br
52	甲基	3-吡啶基	W＝X＝Z＝CH Y＝C-CN

在Bruker AC250上记录所有的¹H NMR。所有的化学位移(δ)均四舍五入到2位小数，并且以Hz测定偶合常数(J)且至最接近0.1小数位。

实施例1

5-苄基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

向去甲奈福泮(96mg，0.41mmol)在DMF(3ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(15mg，0.49mmol)且然后加入苄基溴(0.7ml，0.61mmol)。将所得蓝色溶液在65℃下加热2小时。通过添加水使反应猝灭并且将有机层提取入二氯甲烷，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗物质。通过硅胶柱色谱法纯化(1→2％MeOH/DCM)而得到靶产物(45mg，34％)，为棕色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.74-2.80(1H，m，CH₂之一)，2.96-3.00(1H，m，CH₂之一)，3.88-4.07(4H，m，CH₂中的四个)，4.27-4.36(1H，m，CH₂之一)，4.92(1H，d，J12.7，ArCH₂NR₂之一)，5.82(1H，s，CHOR)，7.05-7.07(1H，m，芳族 H)，7.26-7.42(11H，芳族 H)，7.56-7.60(2H，m，芳族 H)

实施例2

5-烯丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在RT下将氢化钠(24mg，1.01mmol)加入到去甲奈福泮(200mg，0.84mmol)的溶液中。将所得混合物搅拌2小时，此后滴加烯丙基溴(0.12ml，1.33mmol)。将蓝色溶液在65℃下再加热2小时，然后用水猝灭。用二氯甲烷提取含水混合物并且干燥(MgSO₄)合并的提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到靶产物(66mg，28％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.90-3.13(2H，m，CH₂中的两个)，3.64(2H，d，J6.1，CH₂中的两个)，4.01(1H，bd，J13.6，CH₂之一)，4.26(1H，d，J12.1，ArCH₂NR₂之一)，4.38-4.49(1H，m，CH₂之一)，5.01(1H，d，J12.1，ArCH₂NR₂之一)，5.42-5.49(2H，m，两个末端烯 H)，5.77(1H，s，CHOR)，6.27-6.37(1H，m，烯 H)，7.11-7.39(8H，芳族 H)，7.51(1H，bs，芳族 H)。

实施例3

5-环丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将氰基硼氢化钠(106mg，1.69mmol)加入到去甲奈福泮(100mg，0.42mmol)、乙酸(0.24ml，4.22mmol)、(1-乙氧基环丙基氧基)三甲基硅烷(0.51mL，2.53mmol)和4分子筛在甲醇(1.5ml)中的搅拌混悬液中。将所得棕色溶液在回流温度下加热过夜。通过添加碳酸氢钠溶液使反应混合物猝灭并且提取入二氯甲烷。干燥(MgSO₄)合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质(DCM→2％MeOH/DCM)而得到靶产物(84mg，68％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.56(4H，bs，环丙基CH₂CH₂)，1.90-1.94(1H，m，环丙基CH)，2.88(1H，ddd，J14.3，6.1，2.7，CH₂CH₂之一)，3.00(1H，ddd，J14.3，7.3，2.1，CH₂CH₂之一)，3.87(1H，ddd，J12.5，6.1，2.1，CH₂CH₂之一)，3.96(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，4.15(1H，ddd，J12.5，7.3，2.7，CH₂CH₂之一)，4.86(1H，d，ArCH₂NR₂之一)，5.84(1H，s，CHOR)，6.99-7.00(1H，m，芳族 H)，7.18-7.30(8H，芳族 H)。

实施例4

5-丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将5-烯丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(66mg，0.24mmol)溶于THF(4ml)并且加入10％Pd/C(2微型匙)。将该反应容器在氢气环境中振摇3小时。此后，过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗混合物(DCM→％MeOH/DCM)而得到靶产物，为淡黄色油状物(42mg，62％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)1.03(3H，t，J7.3，CH₃)，1.99-2.10(2H，m，丙基CH₂CH₂中的两个)，2.96-3.22(4H，m，丙基CH₂CH₂中的两个和环CH₂CH₂中的两个)，4.02-4.10(1H，m，ArCH₂NR₂)，4.37-4.51(2H，m，CH₂CH₂中的两个)5.03-5.31(1H，bs，ArCH₂NR₂之一)，5.77(1H，CHOR)，7.15-7.18(3H，m，芳族 H)，7.27-7.40(5H，m，芳族 H)，7.63(1H，bs，芳族 H)。

实施例5

5-甲基环丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在氮气环境中将去甲奈福泮(110mg，0.43mmol)溶于无水DMF(2ml)并且加入氢化钠(作为在矿物油中的60％混悬液，21mg，0.52mmol)。将所得混合物加热至80℃。加入(溴甲基)环丙烷(0.06ml，0.65mmol)并且将该反应混合物保持在80-90℃之间。一旦通过TLC证实原料消耗完成，则通过添加水和盐水使反应猝灭。用乙酸乙酯将含水混合物提取3次并且用盐水洗涤合并的有机层，此后干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到红色/粉红色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化(DCM→1.5％MeOH/DCM)而得到靶产物，为红色油状物(35mg，26％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.08-0.20(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.57-0.63(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.99-1.04(1H，m，环丙基CH)，2.41(1H，dd，J12.5，7.0，CH₂之一)，2.70(1H，dd，J12.5，5.8，CH₂之一)，2.83-3.00(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，3.90(1H，ddd，J12.5，5.8，2.4，CH₂CH₂中之一)，3.95(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，4.22(1H，ddd，J12.5，7.6，3.2，CH₂CH₂之一)，4.77(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，5.83(1H，s，CHOR)，7.01(1H，d，J7.0，芳族 H)，7.16-7.33(8H，m，芳族 H)。

实施例6

5-异丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将去甲奈福泮(116mg，0.45mmol)溶于在4分子筛上(匙尖)的丙酮(3ml)。加入一滴乙酸并且将所得混合物在RT下搅拌1小时。此后，加入氰基硼氢化钠(114mg，1.82mmol)并且将该混合物在RT下搅拌过夜，此后，TLC证实原料消耗完成。过滤该反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤收集的固体。在真空中浓缩滤液以除去丙酮，得到淡黄色残余物。将其再溶于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化(DCM→1％MeOH/DCM)而得到所需化合物(34mg，30％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)1.13(3H，d，J6.7，N(CH₃)₂的CH₃之一)，1.25(3H，d，J6.4，N(CH₃)₂的CH₃之一)，1.73(1H，dd，J4.6，1.5，CH)，2.77-3.11(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，3.71(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.87(1H，ddd，J12.2，8.9，1.8，CH₂CH₂之一)，4.11(1H，ddd，J12.2，5.0，2.3，CH₂CH₂之一)，4.34(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.90(1H，s，CHOR)，7.02(1H，d，J7.3，芳族 H)，7.16-7.30(8H，芳族 H)。

实施例7

8-(4-吡啶基)-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛，即WO2004/056788中的化合物21b(117mg，0.32mmol)、吡啶-4-硼酸(52mg，0.42mmol)、Pd(PPh₃)₄(10mol％)和KOH(2M在水中的溶液，0.48ml)悬浮于DME(2ml)中。使该混合物脱气且然后用氮气净化，此后在回流温度下和氮气环境中加热17小时。将该混合物冷却至RT并且用乙酸乙酯(20ml)稀释且用水(20ml)洗涤。将水相提取入乙酸乙酯(2×20ml)并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(DCM→10％MeOH/EtOAc)而得到靶化合物，为淡黄色油状物(25mg，22％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.50(3H，s，NCH₃)，2.60(1H，ddd，J14.2，5.8，2.6，CH₂CH₂之一)，2.86(1H，ddd，J14.2，8.3，2.1，CH₂CH₂之一)，3.75(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.78(3H，s，OCH₃)，3.88(1H，ddd，J12.5，5.8，2.1，CH₂CH₂之一)，4.22(1H，ddd，J12.5，8.3，2.6，CH₂CH₂之一)，4.87(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.81(1H，s，CHOR)，6.79-6.91(4H，m，芳族H)，7.14(1H，d，J7.6，芳族 H)，7.22-7.28(1H，m，芳族 H)，7.44-7.62(4H，m，芳族 H)，8.65(1H，d，J5.8，芳族 H)。

5-嘧啶硼酸

在-70℃下和氮气环境中将nBuLi(3.02ml，2M在己烷中的溶液，7.55mmol)滴加到5-溴嘧啶(1g，6.29mmol)和三异丙基硼酸酯(1.46ml，7.55mmol)在无水甲苯(16ml)和无水THF(4ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在-70℃下搅拌30分钟且然后从冷浴中取出。当内部温度达到-20℃时，通过滴加2M HCl(10ml)使反应猝灭。将该混合物温至RT且然后分离。用2M KOH使水相达到pH5.5并且提取入THF(3×25ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到无色固体。将该固体在乙腈(2ml)中搅拌成淤浆，通过过滤收集并且在烧结物上干燥而得到靶硼酸，为亮白色固体(340mg，44％)。

δ_H(MeOD；250MHz)8.98(2H，s)，9.14(1H，s)。

实施例8

8-(5-嘧啶)-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛，即WO2004/056788中的化合物21b(118mg，0.3mmol)、CsF(148mg，0.98mmol)、5-嘧啶硼酸(52mg，0.42mmol)和Pd(PPh₃)₄(10mol％)悬浮于DME(2ml)和水(100μL)中。使该混合物脱气且然后用氮气净化，然后加热至回流温度达17小时。将该反应混合物冷却至RT，此后用乙酸乙酯(20ml)稀释且用水(20ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且蒸发至干而得到粗物质。通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc→10％MeOH/EtOAc)而得到靶产物，为淡黄色/棕色固体(36mg，30％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.53(3H，s，NCH₃)，2.68(1H，ddd，J14.2，5.8，2.6，CH₂CH₂之一)，2.88(1H，ddd，J14.2，8.2，2.2，CH₂CH₂之一)，3.79(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.79(3H，s，OCH₃)，3.89(1H，ddd，J12.8，5.8，2.2，CH₂CH₂之一)，4.24(1H，ddd，J12.8，8.2，2.6，CH₂CH₂之一)，4.89(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.82(1H，s，CHOR)，6.79-6.91(3H，m，芳族 H)，7.17-7.29(2H，m，芳族H)，7.40-7.43(2H，m，芳族 H)，8.95(s，2H，嘧啶 H)，9.20(1H，s，嘧啶 H)。

实施例9

5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛，即WO2004/056788中的化合物21b(206mg，0.57mmol)悬浮于甲苯(3ml)中并且在真空中脱气，然后用氮气净化。向该混合物中加入钯四(33mg)，然后再依次进行脱气/氮气净化。加入碳酸钠(2M，12ml)和硼酸酯(117mg，0.57mmol)的脱气的溶液且然后使整个混合物脱气，用氮气净化并且加热至80℃过夜。将该反应混合物冷却，用水(10ml)稀释并且将所得混合物提取入乙酸乙酯(3×50ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法[EtOAc]纯化两次而得到产物混合物。

质谱分析提示已经形成脱溴的种类。

m/z(ES⁺)284(MH⁺)。δ_H(CDCl₃；250MHz)2.51(3H，s，N-CH₃)，2.68(1H，ddd，J14.2，5.2，2.9，CH₂CH₂之一)，2.88(1H，ddd，J14.2，9.0，2.6，CH₂CH₂之一)，3.78(3H，s，OCH₃)，3.81(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.88(1H，ddd，J12.8，5.2，2.6，CH₂CH₂之一)，4.23(1H，ddd，J12.8，9.0，2.9，CH₂CH₂之一)，4.86(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.76(1H，s，CHOR)，6.78-6.86(3H，m，芳族 H)，7.03-7.05(1H，m，芳族 H)，7.20-7.27(4H，m，芳族 H)。

实施例10

5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛-8-甲酰胺

将8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛，即WO2004/056788中的化合物21b(73mg，0.24mmol)与KOH(20mg，0.36mmol)一起在tBuOH(3mL)中加热至回流温度下90分钟。此后，将该反应混合物冷却至RT。然后用盐水(20ml)洗涤该混合物并且提取入二氯甲烷(3×20ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物并且在真空中浓缩而得到粗酰胺，为黄色固体。将该固体在乙酸乙酯中搅拌成淤浆，通过抽滤收集，用庚烷洗涤并且在烧结物上干燥而得到酰胺(24mg，31％)。

δ(MeOD；250MHz)2.44(3H，s，NCH₃)，2.51-2.60(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，2.72-2.81(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，3.75(4H，s，OCH₃和ArCH₂之一)，3.84-3.90(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，4.17-4.27(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，5.01(1H，d，J12.5，ArCH₂之一)，5.83(1H，s，CHOR)，6.80-6.83(3H，m，芳族 H)，7.14-7.21(2H，m，芳族 H)，7.70-7.76(2H，m，芳族 H)。

MS(ESI^-)325([M-H]^-)；(ESI⁺)349([M+Na]⁺)

2-苯甲酰基-4-氟苯甲酸和2-苯甲酰基-5-氟苯甲酸

在RT下和氮气环境中将3-氟邻苯二甲酸酐(5g，33mmol)悬浮于苯(17.7ml)中。分部分加入氯化铝(8.8g，66mmol)，该混合物的颜色变成橙色。将该反应体系在回流温度下加热4小时，此后冷却至RT。将该黄色淤浆谨慎加入到10％HCl(100ml)中，产生白色沉淀。将含水混合物提取入乙酸乙酯(3×100mL)并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到酮基-酸2-苯甲酰基-4-氟苯甲酸和2-苯甲酰基-5-氟苯甲酸的混合物，为无色晶体(8g，定量产率)。

δ_H(MeOD；250MHz)7.17-7.25(3H，m，Ar H)，7.31-7.42(2H，m，Ar H)，7.48(2H，d，J8.0，Ar H)，7.69(1H；d，J8.0，Ar H)。

2-苯甲酰基-6-氟-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺和2-苯甲酰基-3-氟-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺

在RT下将2-苯甲酰基-6-氟苯甲酸和2-苯甲酰基-3-氟苯甲酸(7g，28mmol)的粗混合物悬浮于二氯甲烷(70ml)中，滴加几滴DMF，随后滴加草酰氯(3ml，34mmol)并且将所得混合物搅拌至气体放出停止且悬浮的固体溶解。在真空中浓缩该混合物并且与二氯甲烷(2×40mL)共蒸发而得到酰基氯粗品。将(2-甲氨基)-乙醇(2.24ml，28mmol)和三乙胺(3.9ml，28mmol)溶于二氯甲烷(50ml)并且在冰浴中冷却。将酰基氯溶于二氯甲烷(50ml)并且滴加到冷却的胺溶液中。将该混合物温至RT并且搅拌4.5小时，此后通过添加饱和氯化铵水溶液(200ml)使反应猝灭。将有机层提取入二氯甲烷(3×100ml)并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过使用使粗酰铵预吸附在二氧化硅上的重力硅胶柱色谱法(50％EtOAc/庚烷-100％EtOAc)进行纯化。

得到2-苯甲酰基-6-氟-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺(490mg)，为3∶4的两种旋转异构体混合物：

δ_H(CDCl₃；250MHz)3.04(3H，s，CH₃，主要的旋转异构体)，3.10(3H，s，CH₃，次要的旋转异构体)，3.33-3.40(2H，CH₂CH₂中的两个，主要的旋转异构体)，3.52-3.64(2H，CH₂CH₂中的两个，次要的旋转异构体)，3.78-3.96(4H，主要和次要旋转异构体的CH₂CH₂中的两个)，7.22-7.27(4H，m，Ar H，均为旋转异构体)，7.28-7.42(6H，m，Ar H，均为旋转异构体)，7.55-7.61(2H，Ar H，均为旋转异构体)，7.75-7.83(4H，m，Ar H，均为旋转异构体)。

得到2-苯甲酰基-3-氟-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺(2.74g)，为两种旋转异构体：

δ_H(CDCl₃；250MHz)3.03(3H，s，CH₃，一种旋转异构体)，3.05(3H，s，CH₃，一种旋转异构体)，3.55-3.59(4H，m，每个旋转异构体的CH₂CH₂中的两个)，3.75-3.79(4H，m，每个旋转异构体的CH₂CH₂中的两个)，7.16-7.27(4H，m，Ar H，均为旋转异构体)，7.44-7.63(4H，m，Ar H，均为旋转异构体)，7.84(2H，d，J7.9，Ar H，均为旋转异构体)。

2-{[3-氟-2-(羟基苯基-甲基)-苄基]-甲氨基}-乙醇

在RT下和氮气环境中将2-苯甲酰基-3-氟-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺(2.58g，8.57mmol)溶于无水THF(25ml)。滴加硼烷-二甲硫复合物(在THF中2.0M，18.8ml，37.7mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌过夜。通过添加HCl(10％，36ml)谨慎使反应猝灭。然后将该混合物加热至回流温度下约1小时，此后冷却至环境温度。在真空中除去THF并且使所得溶液分配在MTBE(40ml)与水(60ml)之间。分离水相，用2M NaOH(水溶液)碱化，提取入乙酸乙酯(4×50ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到2-{[3-氟-2-(羟基苯基-甲基)-苄基]-甲氨基}-乙醇，为粘性油状物，随后结晶。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.17(3H，s，CH₃)，2.35-2.42(1H，m，CH₂CH₂之一)，2.52-2.62(1H，m，CH₂CH₂之一)，2.88(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，3.42(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，3.62-3.65(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，6.38(1H，s，CHOH)，6.96(1H，d，J7.3，Ar H)，7.10-7.37(7H，m，Ar H)。

实施例11

10-氟-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将2-{[3-氟-2-(羟基苯基甲基)苄基]甲氨基}乙醇(234mg，0.81mmol)粗品与pTSA(231mg，1.21mmol)在甲苯(4ml)中加热至回流温度。使该反应体系保持开放状态以便使甲苯/水蒸发。约1.5小时后，反应烧瓶中保留有胶质残余物。将其冷却至RT，此时，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯以便增溶残余物。用乙酸乙酯反复提取水相并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且蒸发至干而得到环化的产物粗品。通过重力硅胶柱色谱法[EtOAc]纯化而得到靶化合物(90g，25％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.47(3H，s，CH₃)，2.59(1H，ddd，J13.9，5.6，3.3，CH₂CH₂之一)，2.78(1H，ddd，J13.9，8.5，2.6，CH₂CH₂之一)，3.58(1H，d，J12.4，ArCH₂NR₂之一)，3.83(1H，ddd，J12.3，5.6，2.6，CH₂CH₂之一)，4.30(1H，ddd，J12.3，8.5，3.3，CH₂CH₂之一)，5.09(1H，d，J12.4，ArCH₂NR₂之一)，5.94(1H，d，J1.9，CHOR)，6.89-6.96(1H，m，Ar H)，7.04(1H，d，J7.6，Ar H)，7.19-7.32(6H，m，Ar H)。

2-{[2-氟-6-(羟基苯基甲基)苄基]甲氨基}乙醇

在氮气环境中将2-苯甲酰基-6-氟-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺(440mg，1.46mmol)溶于干THF(4ml)。滴加硼烷-二甲硫(2.0M在THF中的溶液，3.2ml，6.43mmol)并且将所得混合物在RT下搅拌过夜。通过添加2M HCl(6ml)使反应猝灭并且在回流温度下加热1小时。然后冷却该酸性混合物并且使其分配在MTBE(30ml)与水(30ml)之间。分离水相并且用乙酸乙酯(4×30ml)提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗胺。通过重力硅胶柱色谱法[EtOAc]纯化而得到2-{[2-氟-6-(羟基苯基甲基)苄基]甲氨基}乙醇(19mg，5％)。

δ_H(250MHz；CDCl₃)2.72(3H，s，NCH₃)，2.54-2.73(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，3.36(1H，dd，J12.8，2.1，ArCH₂NR₂之一)，3.63-3.72(3H，CH₂CH₂中的两个和ArCH₂NR₂之一)，5.91(1H，s，CHOH)，6.97-7.07(2H，m，芳族 H)，7.22-7.40(6H，m，芳族 H)。

实施例12

7-氟-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将2-{[2-氟-6-(羟基苯基-甲基)苄基]甲氨基}乙醇粗品(20mg，0.069mmol)溶于甲苯并且加入pTSA(20mg，0.1mmol)。将该混合物在开放容器内加热至120℃以蒸发溶剂。30分钟后，反应容器中保留有胶质残余物。冷却该容器并且将残余物溶于乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。用乙酸乙酯洗涤水相并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到产物，为淡棕色油状物粗品(10mg，53％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.50(3H，s，NCH₃)，2.68(1H，ddd，J13.9，6.3，2.8，CH₂CH₂之一)，2.84(1H，ddd，J13.9，7.8，2.1，CH₂CH₂之一)，3.90(1H，ddd，J12.5，6.3，2.1，CH₂CH₂之一)，4.05(1H，d，J13.4，ArCH₂之一)，4.21(1H，ddd，J12.5，7.8，2.8，CH₂CH₂之一)，4.71(1H，dd，J13.4，3.4，ArCH₂之一)，5.81(1H，s，CHOR)，6.82(1H，d，J7.6，芳族 H)，7.37(1H，t，J8.5，芳族 H)，7.10-7.23(2H，m，芳族 H)，7.25-7.35(3H，m，芳族 H)，7.37-7.45(1H，m，芳族 H)。

测定的纯度在50％。

TBS-保护的3-溴苯酚

在0℃下向3-溴苯酚(100g，0.6mol)在二氯甲烷(600ml)中的溶液中加入咪唑(100g，1.46mol)。10分钟后，加入TBDMS-C1(96g，0.64mol)并且将该混合物在RT下搅拌过夜。然后用MTBE(1L)稀释该混合物并且过滤。用饱和氯化铵(4×200ml)、饱和碳酸氢盐(200ml)和盐水(200ml)洗涤滤液，此后干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到产物，为黄色油状物(156.6g)，将其不经进一步纯化使用。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.10-6.77(4H，m，芳族化合物)，0.99(9H，s，C(CH₃)₃)，0.21(6H，s，2×CH₃)。

4-溴-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酸和5-溴-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酸

将TBS-保护的3-溴苯酚(156.6g，0.54mol)在无水THF(160ml)中的溶液滴加到镁屑(13g，0.54mol)在干THF(240ml)中的搅拌混悬液中。在添加1ml溶液后开始形成格利雅化合物。将所得混合物保持搅拌至回流停止，并且然后将其一次加入到4-溴邻苯二甲酸酐(122.4g，0.54mol)在无水THF(240ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在回流温度下加热过夜。在冷却至RT后，通过添加饱和氯化铵水溶液(250ml)使反应猝灭并且将有机层提取入乙酸乙酯(3×250ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗酸，为棕色油状物(226.6g)。将该粗物质不经进一步纯化进行下一步。

δ_H(CDCl₃；250MHz)8.07-6.75(7H，m，芳族化合物)，0.99-0.94(9H，m，C(CH₃)₃)，0.20-0.13(6H，m，2×CH₃)。

5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酰胺

在氮气环境中，向4-溴-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酸和5-溴-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酸(226.6g，0.52mol)的混合物在无水二氯甲烷(900ml)中的溶液中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，随后缓慢添加草酰氯(50.8ml，0.57mol)并且将该反应体系在RT下搅拌过夜。然后在真空中除去二氯甲烷。将二氯甲烷(2×500ml)加入到粗油中并且在真空中蒸发。将粗的酰基氯溶于二氯甲烷(900ml)，冷却至0℃(冰浴)并且滴加三乙胺(81ml，0.57mol)。然后滴加N-甲基乙醇胺(42.8g，0.57mol)并且在氮气环境中将该混合物温至RT下过夜。然后用盐水(800ml)使该混合物猝灭并且分离各层。然后分离水层并且用二氯甲烷(800ml)洗涤且干燥(MgSO₄)合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到区域异构体的混合物(255.5g)，为深棕色油状物。

通过硅胶柱色谱法(3∶1 EtOAc∶庚烷)纯化100g上述棕色油状物。该步骤得到14g 5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酰胺。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.59-7.25(7H，m，芳族化合物)，3.91-3.57(4H，m，CH₂-CH)，3.11和2.99(3H，2×s，NCH₃)，0.98(9H，s，C(CH₃)₃)，0.21(6H，s，2×CH₃)。

5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲苯磺酰氧基-苯甲酰基)-苯甲酰胺

在RT下将TBAF(10.1ml，1M在THF中的溶液，10.14mmol)加入到5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯甲酰基)-苯甲酰胺(5g，10.14mmol)在THF(60ml)中的搅拌溶液中。然后滴加甲苯磺酰氯(1.9g，10.14mmol)在THF(60ml)中的溶液并且将该混合物加热至回流温度下3小时。再加入10mmol三乙胺，随后再在1小时内加入7mmol TsCl以促使反应完成。在冷却至RT后，用乙酸乙酯(100ml)稀释该混合物，用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到7g橙色油状物。通过硅胶柱色谱法[2∶1 EtOAc∶庚烷]纯化而得到标题化合物(3.14g，58％)，为淡黄色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.74-7.20(11H，m，芳族化合物)，3.86-3.53(4H，m，CH₂CH₂)，3.07和2.97(3H，2×s，NCH₃)，2.47(3H，s，Ar-CH₃)。

2-{(5-溴-2-[羟基-(3-甲苯磺酰氧基-苯基)-甲基]-苄基)-甲氨基}-乙醇

在0℃下将硼烷二甲硫复合物(在THF中2.0M，12.94ml，25.88mmol)滴加到5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲苯磺酰氧基-苯甲酰基)-苯甲酰胺(3.14g，5.88mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中。将该反应混合物在RT下保持搅拌过夜。然后通过添加6M HCl水溶液(20ml)谨慎使粗混合物猝灭且然后加热至回流温度下2小时。在冷却至RT后，在真空中除去THF。加入水(10ml)且然后通过添加氢氧化钠水溶液(50％)碱化该混合物至pH10，且然后用乙酸乙酯提取(2×20mL)。然后干燥(MgSO₄)合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到白色油状物/固体(3.17g)。通过硅胶柱色谱法[5∶1，EtOAc∶庚烷]纯化而得到标题化合物(0.74g，24％)，为无色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.67-6.83(11H，m，芳族化合物)，5.72(1H，s，CHOH)，3.73-3.67(2H，m，CH₂)，3.39-3.27(2H，m，CH₂)，2.63-2.53(2H，m，CH₂)，2.44(3H，s，Ar-CH₃)，2.22(3H，s，NCH₃)。

实施例13

8-溴-5-甲基-1-(3-甲苯磺酰氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-({5-溴-2-[羟基-(3-甲苯磺酰氧基苯基)甲基]苄基}甲氨基)乙醇(0.74g，1.43mmol)与pTSA(0.41g，2.14mmol)在甲苯(20ml)中加热至回流温度下2小时。冷却该反应混合物且然后用乙酸乙酯(10ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)洗涤该混合物。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到0.65g产物，将其不经进一步纯化使用。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.67-6.72(11H，m，芳族化合物)，5.67(1H，s，CH-O)，4.55(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，4.11(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_AH_BCH₂)，3.83(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_AH_BCH₂)，3.60(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，2.79-2.59(2H，m，CH₂CH₂)，2.48和2.46(6H，2×s，2×CH₃)。

实施例14

8-溴-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将氢氧化钾(0.30g，5.33mmol)加入到8-溴-5-甲基-1-(3-甲苯磺酰氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(0.65g，1.3mmol)在MeOH(5ml)和DMF(5ml)中的搅拌溶液中并且将该混合物在60℃下加热3小时。在冷却至RT后，将该粗混合物倾入水(10ml)并且用二氯甲烷(2×10ml)提取该混合物。然后将水层酸化至pH9并且用二氯甲烷(2×10ml)提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到0.42g黄色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化(5％MeOH/DCM)而得到标题化合物(0.20g，44％)，为白色固体。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.34-6.67(7H，m，芳族化合物)，5.60(1H，s，CH-O)，5.17(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，4.20(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_AH_BCH₂)，3.80(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_ACH_BCH₂)，3.53(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，2.75-2.56(2H，m，CH₂CH₂)，2.36(3H，s，NCH₃)。

实施例15

8-氰基-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(100mg，0.29mmol)、Zn(1mg，0.02mmol)、Zn(OAc)₂(7mg，0.034mmol)、Zn(CN)₂(25mg，0.22mmol)、Pd₂(dba)₃(37mg，0.04mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(18mg，0.034mmol)在DMF(3ml)和H₂O(30μl)中加热至140℃下4小时。将黑色反应混合物冷却至RT并且用水(20ml)稀释。通过过滤收集所得棕色沉淀，用水，然后用盐水洗涤。用乙酸乙酯(2×60ml)提取滤液。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为棕色油状物。通过重力硅胶柱色谱法[二氯甲烷]纯化而得到所需产物(25mg，29％)，为黄色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.45-6.70(7H，m，芳族化合物)，5.65(1H，s，CHO)，5.03(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，4.26-4.18(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.81-3.75(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.61(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，2.70-2.53(2H，m，CH₂CH₂)，2.41(3H，s，NCH₃)。

实施例16

8-环丙基-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(100mg，0.29mmol)、环丙基硼酸(33mg，0.36mmol)、K₃PO₄(217mg，1.01mmol)、Pd(OAc)₂(4mg，0.015mmol)和P(环己烷)₃(9mg，0.029mmol)在甲苯(2.5mL)和H₂O(125μl)中加热至100℃下4小时。冷却至RT后，加入水(2.5ml)并且用乙酸乙酯(2×5ml)提取该混合物，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过重力硅胶柱色谱法[二氯甲烷]纯化而得到所需产物(40mg，44％)，为无色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.27-6.69(7H，m，芳族化合物)，5.61(1H，s，CHO)，5.04(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，4.23-4.15(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.83-3.78(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.66(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，2.78-2.58(2H，m，CH₂CH₂)，2.41(3H，s，NCH₃)，1.84-1.78(1H，m，CHCH₂)，0.95-0.90(2H，m，CH₂CH₂)，0.64-0.62(2H，m，CH₂CH₂)。

实施例17

8-溴-5-甲基-1-(3-烯丙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(50mg，0.14mmol)、烯丙基醇(33mg，0.57mmol)、Pd(OAc)₂(1mg，0.0035mmol)、三苯膦(2mg，0.0075mmol)、Ti(OⁱPr)₄(10mg，0.035mmol)、分子筛(4，28mg)在50℃下在苯(1ml)中加热过夜。在冷却至RT后，将黑色反应混合物倾入水(5ml)，用MTBE(2×5ml)提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为棕色油状物。通过重力硅胶柱色谱法[二氯甲烷]纯化而得到所需产物(16mg，30％)，为淡黄色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.38-7.19(3H，m，芳族化合物)，6.90-6.80(4H，m，芳族化合物)，6.09-5.96(1H，m，CH＝CH₂)，5.71(1H，s，CHO)，5.42-5.25(2H，m，CH＝CH₂)，4.76(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，4.51(2H，d，J5，OCH₂)，4.21-4.12(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.88-3.80(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.63(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，2.87-2.77(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.69-2.60(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.47(3H，s，NCH₃)。

实施例18

8-氰基-5-甲基-1-(3-烯丙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-氰基-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(50mg，0.17mmol)、烯丙基醇(49mg，0.68mmol)、Pd(OAc)₂(1mg，0.0035mmol)、三苯膦(2mg，0.0075mmol)、Ti(OⁱPr)₄(20mg，0.07mmol)、分子筛(4，40mg)在50℃下在苯(2ml)中加热过夜。在冷却至RT后，将黑色反应混合物倾入水(5ml)，用MTBE(2×5ml)提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为棕色油状物。通过重力硅胶柱色谱法[二氯甲烷]纯化而得到所需产物(4mg，7％)，为淡黄色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.65-6.81(7H，m，芳族化合物)，6.08-5.97(1H，m，CH＝CH₂)，5.74(1H，s，CHO)，5.42-5.25(2H，m，CH＝CH₂)，4.98(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，4.51(2H，d，J5，OCH₂)，4.31-4.23(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.90-3.82(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.74(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，2.81-2.70(2H，m，CH₂CH₂)，2.51(3H，s，NCH₃)。

实施例19

8-环丙基-5-甲基-1-(3-烯丙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-环丙基-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(90mg，0.29mmol)、烯丙基醇(0.1ml，1.16mmol)、Pd(OAC)₂(1mg，0.0035mmol)、三苯膦(3mg，0.011mmol)、Ti(OⁱPr)₄(0.03mL，0.07mmol)、分子筛(4，64mg)在50℃下在苯(3ml)中加热过夜。在冷却至RT后，将黑色反应混合物倾入水(5ml)，用MTBE(2×5ml)提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为棕色油状物。通过重力硅胶柱色谱法[二氯甲烷]纯化而得到所需产物(3mg，3％)，为淡黄色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.24-6.76(7H，m，芳族化合物)，6.04-5.97(1H，m，CH＝CH₂)，5.41(1H，s，CHO)，5.41-5.24(2H，m，CH＝CH₂)，4.70(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，4.49(2H，d，J5，OCH₂)，4.19-4.11(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.88-3.82(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.71(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，2.92-2.82(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.69-2.66(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.49(3H，s，NCH₃)，1.89-1.83(1H，m，CHCH₂)，0.98-0.90(2H，m，CHCH₂)，0.71-0.65(2H，m，CHCH₂)。

按照类似方式制备下列实施例。

用于格利雅化合物形成的取代的′溴苯基′原料为商购来源或通过已知的有机化学，例如在下列实施例中经合成生产，其中通过中间体胺将硝基转化成溴。

2-甲氧基-6-氨基甲苯

在RT下和氮气环境中将2-甲基-3-硝基茴香醚(20g，0.12mol)悬浮于甲醇(200ml)中。加入Pd/C(5％，2g)并且在氢气环境中将该系统振摇过夜，直到TLC显示一种产物。将该反应混合物通过硅藻土过滤并且用甲醇(3×100ml)洗涤硅藻土且在真空中浓缩滤液。该步骤得到18g红色油状物，将其不经进一步纯化使用。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.01(1H，t，J8，芳族化合物)，6.38(2H，d，J8，芳族化合物)，3.83(3H，s，OCH₃)，2.08(3H，s，CH₃)。

2-甲氧基-4-溴甲苯

将2-甲氧基-6-氨基-甲苯粗品(最大120mmol)悬浮于HBr(48％，48ml)和水(120ml)中并且在冰浴中冷却至0℃。向冷混合物中滴加在水(24ml)中的亚硝酸钠(9.2g)，该体系变成黄色，然后变成棕色。10分钟后，通过添加脲(0.08g)破坏过量的亚硝酸盐并且将该混合物快速过滤入冷(0℃)丙酮(480ml)而得到亮黄色溶液。然后分部分加入CuBr(99.999％，18.89g，131mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌3小时。观察到有气体放出。将该混合物温至环境温度且然后在真空中浓缩。然后加入二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物。分离有机层，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩而得到产物(23.1g，96％)，为红色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.18-6.77(3H，m，芳族化合物)，3.83(3H，s，OCH₃)，2.32(3H，s，CH₃)。

5-溴-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-苯甲酸和4-溴-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-苯甲酸

在氮气环境中将在干THF(35ml)中的2-甲氧基-4-溴-甲苯(23.1g，115mmol)滴加到镁屑(2.77g，115mmol)和碘晶体在干THF(40ml)中的搅拌混悬液中。在添加时，该反应混合物达到回流。在冷却至RT后，向搅拌的4-溴邻苯二甲酸酐(26.1g，115mmol)在干THF(45ml)中的搅拌溶液中滴加这种格利雅溶液并且将所得混合物加热至回流温度过夜。冷却后，用饱和氯化铵水溶液使反应猝灭并且用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO₄)有机层，过滤并且在真空中浓缩而得到酮基-酸的粗混合物(34g)，为棕色固体。将该物质直接进行下一步。

5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺

在RT下将5-溴-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-苯甲酸和4-溴-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-苯甲酸(34g，98.5mmol)的粗混合物溶于二氯甲烷(200ml)。滴加DMF(1ml)，随后滴加草酰氯(9.67ml，13.98g，108.35mmol)并且将该反应体系在RT下搅拌过夜。然后在真空中浓缩该反应混合物并且与二氯甲烷(2×200ml)共蒸发而得到粗的酰基氯。将该物质溶于二氯甲烷(200ml)，冷却至0℃并且滴加三乙胺(15.35ml，11.22g，108.35mmol)，随后加入N-甲基乙醇胺且将该混合物温至RT下过夜。然后用盐水使反应猝灭并且用二氯甲烷提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗酰胺，为区域异构体混合物。通过硅胶柱色谱法[4∶1 EtOAc/庚烷]分离5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺(10g，25％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.55-6.91(6H，m，芳族化合物)，3.98-3.69(7H，m，OCH₃和CH₂CH₂)，3.15和2.99(3H，2×s，NCH₃)，2.20和2.17(3H，2×s，CH₃)。

2-{(5-溴-2-[羟基-(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]苄基}甲氨基)乙醇

在RT下和氮气环境中将硼烷-二甲硫复合物(2.0M，55ml，0.11mol)滴加到5-溴-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺(10g，0.025mol)在无水THF(80ml)中的搅拌溶液中并且将该体系搅拌过夜。通过谨慎添加6M HCl(80ml)使反应猝灭并且将所得混合物加热至回流温度下2小时。在冷却至RT后，在真空中除去THF并且使该混合物分配在水(40ml)与MTBE(80ml)之间。分离水相，用2M NaOH水溶液碱化并且提取入乙酸乙酯(3×90ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到所需胺，为粘性油状物，其缓慢结晶(6.2g，63％)。将该物质不经进一步纯化用于下一步。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.41-7.25(4H，m，芳族化合物)，6.89(1H，d，J8，芳族化合物)，6.61(1H，d，J8，芳族化合物)，6.10(1H，s，CHOH)，4.33(1H，d，J13，CH_AH_BN)，3.84(3H，s，OCH₃)，3.84-3.62(2H，m，CH₂)，3.26(1H，d，J13，CH_AH_BN)，2.77-2.73(2H，m，CH₂)，2.33(3H，s，NCH₃)，1.83(3H，s，CH₃)。

实施例20

8-溴-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-({5-溴-2-[羟基-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-甲基]-苄基}-甲氨基)-乙醇(5g，12.6mmol)与pTSA(3.65g，18.95mmol)在甲苯(250ml)中加热至回流温度下4小时。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(200ml)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤。用乙酸乙酯(3×200ml)提取水层并且用硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法[DCM]纯化而得到靶产物，为淡黄色油状物(2.8g，59％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.42-6.70(6H，m，芳族化合物)，5.97(1H，s，CHO)，4.69(1H，d，J13，CH_AH_BN)，4.14-4.05(1H，m，CH_AH_B)，3.89-3.73(5H，m，CH_AH_B，OCH₃，和CH_AH_BN)，2.92-2.82(1H，m，CH_AH_B)，2.69-2.59(1H，m，CH_AH_B)，2.45(3H，s，CH₃N)，2.15(3H，s，CH₃)。

实施例21

8-氰基-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(250mg，0.66mmol)、Zn(4mg，0.04mmol)、Zn(OAc)₂(14mg，0.07mmol)、Zn(CN)₂(50mg，0.44mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(36mg，0.07mmol)和Pd₂(dba)₃(74mg，0.08mmol)在脱气的DMF(3ml)和H₂O(30μl)中加热至140℃下过夜。将该混合物冷却至RT并且加入水(10ml)，产生棕色沉淀。通过过滤收集沉淀并且用水和盐水洗涤。然后用乙酸乙酯(3×20mL)提取滤液。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到100mg粗产物。通过重力硅胶柱色谱法[DCM]纯化而得到靶产物，为黄色油状物(70mg，33％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.60(1H，d，J1.5，芳族化合物)，7.48(1H，dd，J1.5和8，芳族化合物)，7.12-7.01(2H，m，芳族化合物)，6.82(1H，d，J8，芳族化合物)，6.46(1H，d，J8，芳族化合物)，5.97(1H，s，CHO)，5.02(1H，d，J13，CH_AH_BN)，4.30-4.24(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.96-3.80(2H，m，CH_AH_BN和CH_AH_BCH₂)，3.82(3H，s，OCH₃)，2.96-2.85(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.76-2.65(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.53(3H，s，NCH₃)，2.20(3H，s，CH₃)。

实施例22

8-环丙基-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(295mg，0.71mmol)、环丙基硼酸(89mg，0.96mmol)、P(环己烷)3(24mg，0.08mmol)、K₃PO₄(586mg，2.73mmol)和Pd(OAc)₂(10.4mg，0.04mmol)在100℃下在甲苯(7ml)和水(336μl)中加热过夜。冷却该反应混合物且然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。用水(30ml)洗涤有机混合物并且将水相提取入乙酸乙酯(3×20ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到0.29g粗产物。通过重力硅胶柱色谱法[DCM]纯化而得到靶产物(100mg，38％)，为黄色油状物/固体。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.11(1H，t，J8，芳族化合物)，6.97(1H，d，J1.5，芳族化合物)，6.88-6.71(4H，m，芳族化合物)，5.98(1H，s，CHO)，4.63(1H，d，J13，CH_AH_BN)，4.18-4.06(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.89-3.82(5H，m，CH_AH_BCH₂，CH_AH_BCH₂和OCH₃)，2.98-2.88(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.72-2.64(1H，m，CH₂CH_AH_B)，2.50(3H，s，NCH₃)，2.16(3H，s，CH₃)，1.91-1.84(1H，m，CHCH₂)，0.99-0.91(2H，m，CH₂CH₂)，0.73-0.66(2H，m，CH₂CH₂)。

实施例23

8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-({5-溴-2-[羟基-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-甲基]-苄基}-甲氨基)-乙醇(879mg，2.23mmol)与pTSA(635mg，3.34mmol)在甲苯(9ml)中加热至回流温度下3小时。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(50ml)稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液(60ml)洗涤。将水层提取入乙酸乙酯(3×50ml)并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过重力硅胶柱色谱法[EtOAc]纯化而得到靶产物，为淡黄色油状物(23g，28％)。从柱上得到第二批不纯的产物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.18(3H，s，CH₃)，2.48(3H，s，NCH₃)，2.66(1H，ddd，J14.2，5.6，2.7，CH₂CH₂之一)，2.84(1H，ddd，J14.2，8.2，2.1，CH₂CH₂之一)，3.67(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.80(3H，s，OCH₃)，3.86(1H，ddd，J12.7，5.6，2.1，CH₂CH₂之一)，4.18(1H，ddd，J12.8，8.2，2.7，CH₂CH₂之一)，4.80(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.71(1H，s，CHOR)，6.68(1H，dd，J7.6，1.2，Ar H之一)，6.76(1H，bs，Ar H之一)，6.89(1H，d，J8.2，Ar H)，7.06(1H，d，J7.6，Ar H之一)，7.32(1H，dd，J8.2，1.8，Ar H之一)，7.39(1H，d，J1.8，Ar H之一)。

实施例24

8-氰基-5-甲基-I-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苄基]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(154mg，0.41mmol)、Zn(2mg，0.03mmol)、Zn(OAc)₂(10mg，0.05mmol)、Zn(CN)₂(29mg，0.25mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(30mg，0.05mmol)和Pd₂(dba)₃(55mg，0.06mmol)在DMF(3ml)和H₂O(30μl)中加热至140℃下过夜。将该混合物冷却至RT并且加入水(30ml)，产生棕色沉淀。通过过滤收集沉淀并且用水和乙酸乙酯洗涤。然后用盐水(2×40mL)洗涤滤液并且用乙酸乙酯(3×20ml)提取合并的水相。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到靶产物，为棕色油状物(75mg，57％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.17(3H，s，CH₃)，2.46(3H，s，NCH₃)，2.65(1H，ddd，J14.3，5.1，3.0，CH₂CH₂之一)，2.78(1H，ddd，J14.3，8.6，2.5，CH₂CH₂之一)，3.71(1H，d，J13.0，ArCH₂NR₂之一)，3.79(3H，s，OCH₃)，3.84(1H，ddd，J12.8，5.1，2.5，CH₂CH₂之一)，4.26(1H，ddd，J12.8，8.6，3.0，CH₂CH₂之一)，4.99(1H，d，J13.0，ArCH₂NR₂之一)，5.73(1H，CHOR)，6.63(1H，d，J1.5，Ar H)，6.72(1H，s，Ar H)，7.06(1H，d，J7.6，Ar H)，7.14(1H，d，J8.2，Ar H)，7.47(1H，dd，J8.2，1.8，Ar H)，7.53(1H，d，J1.5，Ar H)。

实施例25

5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛-8-甲酰胺

将8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(1.1g，3.56mmol)与氢氧化钾(0.29mg，5.34mmol)在tBuOH(24ml)中加热至回流温度下2小时。此后，将该反应混合物冷却至RT。然后用盐水(50ml)洗涤该混合物并且提取入二氯甲烷(3×50ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗酰胺，为浅棕色固体。通过硅胶柱色谱法[1％在DCM中的MeOH-12％在DCM中的MeOH]纯化而得到标题化合物(385mg，32％)。

δ(CDCl₃；250MHz)2.16(3H，s，CH₃)，2.47(3H，s，NCH₃)，2.52-2.62(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，2.75-2.88(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，3.77(4H，s，OCH₃和ArCH₂之一)，3.81-3.92(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，4.15-4.28(1H，m(难拆分的ddd)，CH₂CH₂之一)，4.89(1H，d，J12.8，ArCH₂之一)，5.77(1H，s，CHOR)，6.76-6.75(3H，m，芳族 H)，7.03-7.12(2H，m，芳族 H)，7.59-7.68(2H，m，芳族 H)。

实施例26

8-环丙基-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(154mg，0.41mmol)、环丙基硼酸(46mg，0.53mmol)、P(环己烷)3(11mg，0.041mmol)、K₃PO₄(304mg，1.43mmol)和Pd(OAc)₂(5mg，0.02mmol)在100℃下在甲苯(3ml)和水(150μl)中加热3小时15分钟。冷却该反应混合物且然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。用水(30ml)洗涤有机混合物并且将水相提取入乙酸乙酯(3×20ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到靶产物并且回收原料。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.64-0.71(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.89-0.97(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，1.80-1.89(1H，m，环丙基CH)，2.16(3H，s，CH₃)，2.48(3H，s，NCH₃)，2.63(1H，ddd，J14.2，5.6，2.6，CH₂CH₂之一)，2.85(1H，ddd，J14.2，8.4，2.3，CH₂CH₂之一)，3.70(1H，d，J12.7，ArCH₂NR₂之一)，3.78(3H，s，OCH₃)，3.84(1H，ddd，J12.5，5.6，2.3，CH₂CH₂之一)，4.17(1H，ddd，J12.5，8.4，2.6，CH₂CH₂之一)，4.70(1H，d，J12.7，ArCH₂NR₂之一)，5.73(1H，s，CHOR)，6.69(1H，dd，J7.6，1.2，Ar H之一)，6.79(1H，s，Ar H)，6.86(2H，d，J1.2，Ar H)，6.94(1H，s，Ar H)，7.03(1H，d，J7.6，Ar H)。

实施例27

9-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-stark条件下将2-{[2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-基-羟甲基)-4-溴苄基]-甲氨基}-乙醇(148mg，0.38mmol)与pTSA(107mg，0.56mmol)在甲苯(3ml)中加热至回流温度下3小时。然后冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO₄)有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[3％MeOH/EtOAc-10％MeOH/EtOAc]纯化而得到产物(89mg，62％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.43(3H，s，CH₃)，2.60(1H，ddd，J14.2，5.3，2.9，CH₂CH₂之一)，2.78(1H，ddd，J14.2，8.7，2.4，CH₂CH₂之一)，3.61(1H，d，J12.7，ArCH₂N之一)，3.81(1H，ddd，J12.5，5.3，2.4，CH₂CH₂之一)，4.20(1H，ddd，J12.5，8.7，2.9，CH₂CH₂之一)，4.84(1H，d，J12.7，ArCH₂N之一)，5.61(1H，s，CHOR)，5.93(2H，s，ROCH₂OR)，6.71-6.75(3H，m，Ar H)，7.07-7.14(2H，m，Ar H)，7.36(1H，dd，J8.0，4.0，Ar H)。

实施例28

9-氰基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将9-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(89mg，0.23mmol)、Zn(1mg，0.012mmol)、Zn(CN)₂(16mg，0.138mmol)、Zn(OAc)₂(2mg，0.011mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(18mg，0.05mmol)和Pd₂(dba)₃(11mg，0.06mmol)在DMF(2ml)和H₂O(20μl)中的溶液在真空中脱气15分钟且然后在140℃下加热过夜。然后冷却该混合物并且加入水。将有机层提取入乙酸乙酯且然后用盐水洗涤以除去DMF。干燥(MgSO₄)合并的有机洗涤物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物(21mg，27％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.45(3H，s，NCH₃)，2.63(1H，ddd，J14.3，5.2，2.8，CH₂CH₂之一)，2.76(1H，ddd，J14.3，8.4，2.4，CH₂CH₂之一)，3.70(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.81(1H，ddd，J12.6，5.2，2.4，CH₂CH₂之一)，4.20(1H，ddd，J12.6，8.4，2.8，CH₂CH₂之一)，4.90(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.69(1H，s，CHOR)，5.94(2H，s，ROCH₂0R)，6.69-6.78(3H，m，Ar H)，7.27-7.33(2H，m，Ar H)，7.51(1H，dd，J7.9，1.5，Ar H)。

实施例29

9-环丙基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将9-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(280mg，0.75mmol)、环丙基硼酸(84mg，0.97mmol)、K₃PO₄(555mg，2.61mmol)、Pd(OAC)₂(8.4mg，0.04mmol)和P(环己烷)3(21mg，0.075mmol)在甲苯(5ml)和H₂O(250μl)中的混合物在100℃下加热3小时，在此过程中，该体系变成黑色。冷却后，加入水(12ml)并且将有机层提取入乙酸乙酯。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法[EtOAc](反复)纯化而得到产物(56mg，22％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.58-0.63(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.86-0.94(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，1.75-1.84(1H，m，环丙基CH)，2.44(3H，s，CH₃)，2.55-2.63(1H，m，CH₂CH₂之一)，2.75-2.84(1H，m，CH₂CH₂之一)，3.62(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，3.81(1H，ddd，J12.5，5.6，2.4，CH₂CH₂之一)，4.14-4.22(1H，m，CH₂CH₂之一)，4.79(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，6.63(1H，s，CHOR)，5.91(2H，s，ROCH₂OR)，6.74和6.75(4H，2×s，Ar H)，6.87(1H，dd，J7.6，1.9，Ar H)，7.10(1H，d，J7.9)。

实施例30

8-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-{[2-(苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-羟基甲基)-5-溴苄基]-甲氨基}-乙醇(715mg，1.82mmol)和pTSA(519mg，2.73mmol)在甲苯(8ml)中加热至回流温度下2小时。一旦冷却至RT，则用乙酸乙酯稀释该反应混合物并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO₄)合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法[100％EtOAc-5％MeOH/EtOAc]纯化而得到产物214mg，(31％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.45(3H，s，CH₃)，2.61(1H，ddd，J14.1，5.8，2.8，CH₂CH₂之一)，2.79(1H，ddd，J14.1，8.2，2.2，CH₂CH₂之一)，3.58(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.81(1H，ddd，J12.5，5.8，2.2，CH₂CH₂之一)，4.78(1H，ddd，J12.5，8.2，2.8，CH₂CH₂之一)，4.80(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.64(1H，s，CHOR)，5.91(2H，s，ROCH₂OR)，6.70-6.77(3H，m，Ar H)，6.87(1H，d，J8.3，Ar H)，7.29-7.37(2H，m，Ar H)。

实施例31

8-氰基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(99mg，0.26mmol)、Zn(1mg，0.015mmol)、Zn(OAc)₂(6mg，0.033mmol)、Zn(CN)₂(18mg，0.156mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(18mg，0.054mmol)和Pd₂(dba)₃(33mg，0.036mmol)脱气且然后在140℃下加热过夜。冷却该反应混合物并且加入水。用乙酸乙酯将有机层提取三次并且用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗靶物，为黑色油状物。通过硅胶柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物21mg，(25％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.46(3H，s，CH₃)，2.63(1H，ddd，J14.3，5.4，3.1，CH₂CH₂之一)，2.75(1H，ddd，J14.3，8.3，2.6，CH₂CH₂之一)，3.64(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.81(1H，ddd，J12.7，5.4，2.6，CH₂CH₂之一)，4.24(1H，ddd，J12.7，8.3，3.1，CH₂CH₂之一)，4.97(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.68(1H，CHOR)，5.93(2H，s，ROCH₂OR)，6.69-6.78(3H，m，Ar H)，7.12(1H，d，J7.9，Ar H)，7.45-7.52(2H，m，Ar H)。

实施例32

8-环丙基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(90mg，0.24mmol)、环丙基硼酸(26.8mg，0.312mmol)，K₃PO₄(178mg，0.84mmol)、Pd(OAc)₂(3mg，0.012mmol)和P(环己烷)3(7mg，0.024mmol)在甲苯(2ml)和H₂O(100μl)中加热至100℃下3小时。冷却该反应混合物，用水稀释并且用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法[100％EtOAc-5％MeOH/EtOAc]纯化而得到8-环丙基-(3，4-亚甲二氧基)-奈福泮49mg，(61％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.67-0.72(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.91-0.99(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，2.48(3H，s，CH₃)，2.61(1H，ddd，J14.2，5.7，2.6，CH₂CH₂之一)，2.83(1H，ddd，J14.2，8.4，2.5，CH₂CH₂之一)，3.64(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.83(1H，ddd，J12.5，5.7，2.5，CH₂CH₂之一)，4.42(1H，ddd，J12.5，8.4，2.6，CH₂CH₂之一)，4.74(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.67(1H，s，CHOH)，5.91(2H，s，ROCH₂OR)，6.75(3H，s，Ar H)，6.88-6.9(3H，m，Ar H)

实施例33

8-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-({5-溴-2-[羟基-(3-乙氧基-苯基)-甲基]-苄基}-甲氨基)-乙醇(1.06g，2.69mmol)与pTSA(0.78g，4.03mmol)在甲苯(40ml)中加热至回流温度下2.5小时。冷却该反应混合物且然后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)洗涤该混合物并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到0.94g粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物(0.60g，59％)，为无色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.37-6.87(7H，m，芳族化合物)，5.71(1H，s，CH-O)，4.77(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，4.14(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_AH_BCH₂)，4.00(2H，q，J7，CH₂CH₃)，3.84(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_AH_BCH₂)，3.62(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，2.85-2.79(1H，m，CH_AH_BCH₂)，2.68-2.60(1H，m，CH_AH_BCH₂)，2.46(3H，s，NCH₃)，1.39(3H，t，J7，CH₂CH₃)。

实施例34

8-氰基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(250mg，0.65mmol)、Zn(3mg，0.05mmol)、Zn(OAc)₂(15mg，0.077mmol)、Zn(CN)₂(46mg，0.4mmol)、Pd₂(dba)₃(93mg，0.1mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(43mg，0.077mmol)在DMF(5ml)和H₂O(100μl)中加热至140℃下4小时。将黑色反应混合物冷却至RT并且用水稀释。通过过滤收集所得棕色沉淀并且用水，然后用盐水洗涤。用乙酸乙酯(2×60ml)提取滤液。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为棕色油状物。通过硅胶重力柱色谱法[DCM]纯化而得到纯净的产物(56mg，27％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.50-6.78(7H，m，芳族化合物)，5.72(1H，s，CHO)，4.96(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，4.39-4.19(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.98(2H，q，J7，CH₂CH₃)，3.85-3.79(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.67(1H，d，J13，ArCH_AH_B-N)，2.82-2.58(2H，m，CH₂CH₂)，2.43(3H，s，NCH₃)，1.38(3H，t，J7，CH₂CH₃)。

实施例35

8-环丙基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(100mg，0.26mmol)、环丙基硼酸(29mg，0.33mmol)、K₃PO₄(193mg，0.91mmol)、Pd(OAC)₂(3mg，0.013mmol)和P(环己烷)3(8mg，0.026mmol)在甲苯(2ml)和H₂O(100μl)中加热至100℃下4小时。冷却至RT后，加入水(2ml)并且用乙酸乙酯提取该混合物，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶重力柱色谱法[DCM]纯化而得到纯净的产物(20mg，23％)，为无色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.26-6.76(7H，m，芳族化合物)，5.71(1H，s，CHO)，4.75(1H，d，J12.5，ArCH_AH_B-N)4.22-4.12(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.99(2H，q，J7，CH₂CH₃)，3.88-3.79(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.81(1H，d，J12.5，ArCH_AH_B-N)，2.90-2.61(2H，m，CH₂CH₂)，2.50(3H，s，NCH₃)，1.89-1.82(1H，m，CHCH₂)，1.39(3H，t，J7，CH₂CH₃)，0.96-0.92(2H，m，CH₂CH₂)，0.70-0.67(2H，m，CH₂CH₂)。

实施例36

9-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-({4-溴-2-[羟基-(3-乙氧基-苯基)-甲基]-苄基}-甲氨基)-乙醇(1.20g，3.04mmol)与pTSA(0.88g，4.57mmol)在甲苯(50ml)中加热至回流温度下4小时。冷却该反应混合物且然后用乙酸乙酯(25ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)洗涤该混合物并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到1.4g粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物(0.59g，51％)，为无色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.37-6.76(7H，m，芳族化合物)，5.67(1H，s，CH-O)，4.79(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，4.16(1H，ddd，J13.8和2.5，CH_AH_BCH₂)，4.01(2H，q，J7，CH₂CH₃)，3.81(1H，ddd，J13，8和2.5，CH_AH_BCH₂)，3.63(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，2.84-2.78(1H，m，CH_AH_BCH₂)，2.66-2.63(1H，m，CH_AH_BCH₂)，2.44(3H，s，NCH₃)，1.40(3H，t，J7，CH₂CH₃)。

实施例37

9-氰基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将9-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(150mg，0.39mmol)、Zn(2mg，0.03mmol)、Zn(OAc)₂(9mg，0.046mmol)、Zn(CN)₂(28mg，0.24mmol)、Pd₂(dba)₃(56mg，0.06mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(25mg，0.046mmol)在DMF(3ml)和H₂O(30μl)中加热至140℃下过夜。将黑色反应混合物冷却至RT并且用水稀释。通过过滤收集所得棕色沉淀并且用水，然后用盐水洗涤。用乙酸乙酯(2×80ml)提取滤液。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[DCM]纯化而得到纯净的产物(12mg，10％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.53-6.80(7H，m，芳族化合物)，5.75(1H，s，CHO)，4.87(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，4.29-4.14(1H，m，CH_AH_BCH₂)，4.01(2H，q，J7，CH₂CH₃)，3.88-3.78(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.73(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，2.82-2.71(1H，m，CH_AH_B-CH₂)，2.68-2.59(1H，m，CH_AH_BCH₂)，2.46(3H，s，N-CH₃)，1.39(3H，t，J7，CH₂CH₃)。

实施例38

9-环丙基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将9-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(140mg，0.36mmol)、环丙基硼酸(41mg，0.45mmol)、K₃PO₄(269mg，1.26mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.02mmol)和P(环己烷)₃(11mg，0.04mmol)在甲苯(3ml)和H₂O(150μl)中加热至100℃下4小时。冷却至RT后，加入水(2ml)并且用乙酸乙酯提取该混合物，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶重力柱色谱法[DCM]纯化而得到产物(61mg，50％)，为无色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)7.25-6.76(7H，m，芳族化合物)，5.69(1H，s，CHO)，4.79(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，4.23-4.16(1H，m，CH_AH_BCH₂)，4.01(2H，q，J7，CH₂CH₃)，3.89-3.81(1H，m，CH_AH_BCH₂)，3.70(1H，d，J13，ArCH_AH_BN)，2.88-2.78(1H，m，CH_AH_B-CH₂)，2.68-2.60(1H，m，CH，CH_AH_BCH₂)，2.48(3H，s，N-CH₃)，1.83-1.72(1H，m，CHCH₂)，1.39(3H，t，J7，CH₂CH₃)，0.92-0.88(2H，m，CH₂CH₂)，0.62-0.58(2H，m，CH₂CH₂)。

实施例39

8-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在Dean-Stark条件下将2-({5-溴-2-[羟基-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-苄基}-甲氨基)-乙醇(635mg，1.47mmol)与pTSA(420mg，2.21mmol)在甲苯(6ml)中加热至回流2小时。冷却该反应混合物且然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤该混合物并且提取入乙酸乙酯。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗环化产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到靶产物(116mg，19％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.47(3H，s，CH₃)，2.67(1H，ddd，J14.3，6.1，2.5，CH₂CH₂之一)，2.84(1H，ddd，J14.3，7.8，2.2，CH₂CH₂之一)，3.67(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.86(1H，ddd，J12.8，6.1，2.2，CH₂CH₂之一)，4.13(1H，ddd，J12.8，7.8，2.5，CH₂CH₂之一)，4.61(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.79(1H，s，CHOR)，6.85(1H，d，J8.2，Ar H)，7.11-7.19(3H，m，Ar H)，7.31-7.36(3H，m，Ar H)。

实施例40

8-氰基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(116mg，0.28mmol)、Zn(1mg，0.02mmol)、Zn(OAc)₂(7mg，0.038mmol)、Zn(CN)₂(20mg，0.17mmol)、Pd₂(dba)₃(40mg，0.04mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(20mg，0.036mmol)在DMF(3ml)和H₂O(30μl)中加热至140℃下过夜。将黑色反应混合物冷却并且用水稀释。通过过滤收集所得棕色沉淀并且用乙酸乙酯洗涤。用盐水(2×60ml)洗涤滤液且然后用乙酸乙酯(2×80ml)洗涤合并的水相。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[1∶1乙酸乙酯/庚烷)纯化而得到所需产物(9mg，9％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.50(3H，s，CH₃)，2.61-2.87(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，3.76(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，3.87(1H，ddd，J12.7，5.4，2.5，CH₂CH₂之一)，4.25(1H，ddd，J12.7，8,4，3.1，CH₂CH₂之一)，4.86(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，5.82(1H，s，CHOR)，7.11-7.16(4H，m，Ar H)，7.33-7.39(1H，m，Ar H)，7.52(1H，dd，J7.9，1.8，Ar H)，7.57(1H，bs，Ar H)。

实施例41

8-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(160mg，0.39mmol)、环丙基硼酸(43mg，0.5mmol)、K₃PO₄(288mg，1.36mmol)、Pd(OAc)₂(4mg，0.019mmol)和P(环己烷)3(11mg，0.039mmol)在甲苯(2ml)和H₂O(100μl)中加热至100℃下4小时。该反应混合物此刻变成黑色，将其冷却至RT。加入水(50ml)并且将该混合物提取入乙酸乙酯(3×80ml)。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗环丙基类似物。通过硅胶柱色谱法[1∶1 EtOAc/庚烷，然后100％EtOAc]纯化而得到8-环丙基-(间-三氟甲氧基)-奈福泮。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.67-0.74(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.89-1.00(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，1.82-1.93(1H，m，环丙基CH)，2.51(3H，s，CH₃)，2.68(1H，ddd，J14.2，5.7，2.5，CH₂CH₂之一)，2.89(1H，ddd，J14.2，8.2，2.0，CH₂CH₂之一)，3.74(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，3.87(1H，ddd，J12.7，5.7，2.0，CH₂CH₂之一)，4.13(1H，ddd，J12.7，8.2，2.5，CH₂CH₂之一)，4.58(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，5.81(1H，s，CHOR)，6.84-6.97(3H，m，Ar H)，7.09-7.20(3H，m，Ar H)，7.29-7.37(1H，m，Ar H)。

实施例42

9-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

使用Dean-Stark条件将2-({4-溴-2-[羟基-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-苄基}-甲氨基)-乙醇粗品(1.159g，2.69mmol)与pTSA(768mg，4.04mmol)在二甲苯(12ml)中加热至回流4小时45分钟。冷却该反应混合物且然后用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。将有机层提取入乙酸乙酯(2×100ml)并且干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为与原料的2∶1混合物。通过硅胶柱色谱法纯化而得到靶产物(189mg，17％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.44(3H，s，CH₃)，2.64(1H，ddd，J15.0，5.0，2.5，CH₂CH₂之一)，2.81(1H，ddd，J15.0，7.5，2.5，CH₂CH₂之一)，3.67(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)3.84(1H，ddd，J12.5，5.0，2.5，CH₂CH₂之一)，4.14(1H，ddd，J12.5，5.0，2.5，CH₂CH₂之一)，4.65(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，5.75(1H，s，CHOR)，7.09-7.19(5H，m，Ar H)，7.34(1H，d，J8.0，Ar H之一)，7.40(1H，dd，J8.0，1.9，Ar H之一)。

实施例43

9-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将9-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(95mg，0.28mmol)、K₃PO₄(205mg，0.97mmol)、环丙基硼酸(31mg，0.36mmol)、P(环己烷)3(8mg，0.028mmol)和Pd(OAc)₂(3mg，0.014mmol)在100℃下在甲苯(2ml)和水(100μl)中加热。约20分钟后，该反应混合物变成黑色。在3小时结束时，将该混合物冷却至RT并且加入水(30ml)。将有机层提取入乙酸乙酯(2×30ml)并且干燥(MgSO₄)合并的提取物，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.58-0.63(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.90-0.94(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，1.73-1.79(1H，m，环丙基CH)，2.45(3H，s，CH₃)，2.68(1H，ddd，J15.0，5.0，2.5，CH₂CH₂之一)，2.87(1H，ddd，J15.0，7.5，2.5，CH₂CH₂之一)，3.75(1H，d，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，3.88(1H，ddd，J12.5，5.0，2.5，CH₂CH₂之一)，4.19(1H，ddd，J12.5，7.5，2.5，CH₂CH₂之一)，4.67(1H，J12.5，ArCH₂NR₂之一)，5.75(1H，s，CHOR)，6.72(1H，d，J2.5，Ar H之一)，6.93(1H，dd，J7.5，2.5，Ar H)，7.10-7.19(4H，m，Ar H)，7.29-7.38(1H，Ar H)。

实施例44

9-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在RT下将2-[(4-溴-2-(羟基-邻-甲苯基甲基)-苄基)-甲氨基]-乙醇(790mg，2.18mmol)溶于甲苯(8ml)。加入pTSA(623mg，3.27mmol)并且在Dean-Stark条件下将所得混合物加热至回流温度下1.5小时。一旦冷却至RT，则用乙酸乙酯稀释该混合物并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO₄)有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗物质，为油状物。通过硅胶重力柱色谱法[20％EtOAc/庚烷-30％EtOAc]纯化而得到产物(357mg，校准的产率55％)

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.31(3H，s，ArCH₃)，2.44(3H，s，NCH₃)，2.63(1H，ddd，J14.4，5.3，2.4，CH₂CH₂之一)，2.86(1H，ddd，J14.4，8.9，2.1，CH₂CH₂之一)，3.76(1H，d，J13.0，ArCH₂NR₂之一)，3.85(1H，ddd，J12.7，5.3，2.1，CH₂CH₂之一)，4.12(1H，ddd，J12.7，8.9，2.4，CH₂CH₂之一)，4.68(1H，d，J13.0，ArCH₂NR₂之一)，5.95(1H，s，CHOR)，7.02-7.22(6H，m，Ar H)，7.38(1H，dd，J8.2，2.1，Ar H)。

实施例45

9-氰基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在氮气环境中将9-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(156mg，0.45mmol)、Zn粉(2mg，0.03mmol)、Zn(CN)₂(32mg，0.27mmol)、Zn(OAc)₂(10mg，0.054mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(30mg，0.054mmol)和Pd₂(dba)₃(55mg，0.06mmol)在DMF(3ml)和水(30μl)中加热至140℃下过夜。冷却后，加入水并且通过抽滤收集所得黑色/棕色沉淀并且用乙酸乙酯充分洗涤。用盐水洗涤滤液并且提取入乙酸乙酯。干燥(MgSO₄)合并的有机提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到粗物质，为极深棕色油状物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物(79mg，60％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.28(3H，s，ArCH₃)，2.45(3H，s，ArCH₃)，2.65(1H，ddd，J14.4，5.5，2.4，CH₂CH₂之一)，2.85(3H，ddd，J14.4，8.9，2.1，CH₂CH₂之一)，3.82-3.90(2H，m，CH₂CH₂之一和ArCH₂NR₂之一)，4.07-4.17(1H，m，CH₂CH₂之一)，4.74(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，6.02(1H，s，CHOR)，7.05(1H，d，J6.7，Ar H)，7.14-7.27(4H，m，Ar H)，7.34(1H，d，J7.9，Ar H)，7.54(1H，dd，J7.9，1.7，Ar H)。

实施例46

9-环丙基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在RT下将9-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(188mg，0.55mmol)溶于甲苯(4ml)和水(200l)。加入环丙基硼酸(61mg，0.71mmol)、K₃PO₄(409mg，1.93mmol)、Pd(OAC)₂(6mg，0.03mmol)和P(环己烷)3(15.4mg，0.055mmol)。将该混合物加热至100℃下总计3小时，在此过程中，该反应混合物变成黑色。冷却至RT后，用水稀释该混合物并且提取入乙酸乙酯。干燥有机相(MgSO₄)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到产物(129mg，81％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.54-0.60(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，0.86-0.89(2H，m，环丙基CH₂CH₂中的两个)，1.69-1.80(1H，m，环丙基CH)，2.34(3H，s，ArCH₃)，2.45(3H，s，ArCH₃)，2.62(1H，ddd，J14.3，5.5，2.4，CH₂CH₂之一)，2.87(1H，ddd，J14.3，8.5，2.1，CH₂CH₂之一)，3.75(1H，d，J13.0，ArCH₂NR₂之一)，3.85(1H，ddd，J12.7，5.5，2.1，CH₂CH₂之一)，4.11(1H，ddd，J12.7，8.5，2.4，CH₂CH₂之一)，4.64(1H，d，J13.0，ArCH₂NR₂之一)，5.96(1H，s，CHOR)，6.62(1H，d，J1.8，Ar H)，6.89(1H，dd，J7.9，1.8，Ar H)，7.05-7.20(5H，Ar H)。

实施例47

8-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在RT下将2[(5-溴-2-(羟基-邻-甲苯基甲基)-苄基)甲氨基]-乙醇(777mg，2.16mmol)溶于甲苯(8ml)。加入pTSA(616mg，3.24mmol)并且在Dean-Stark条件下将所得混合物在回流温度下加热4小时。将该反应体系冷却至RT且然后用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO₄)有机洗涤物，过滤并且在真空中浓缩而得到不纯产物。通过硅胶重力柱色谱法[1∶1 EtOAc/庚烷-100％EtOAc]纯化而得到所需产物(504mg，64％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.29(3H，s，ArCH₃)，2.46(3H，s，NCH₃)，2.66(1H，ddd，J14.4，5.6，2.4，CH₂CH₂之一)，2.89(1H，ddd，J14.4，8.5，2.1，CH₂CH₂之一)，3.77(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，3.86(1H，ddd，J12.7，5.6，2.1，CH₂CH₂之一)；4.09(1H，ddd，J12.7，8.5，2.4，CH₂CH₂之一)，4.64(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，5.97(1H，s，CHOR)，6.74(1H，d，J8.2，Ar H)，7.07-7.20(4H，m，Ar H)，7.29(1H，dd，J8.6，2.1，Ar H)，7.41(1H，d，J2.1，Ar H)。

实施例48

8-氰基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(207mg，0.60mmol)、Zn(2mg，0.03mmol)、Zn(OAC)₂(13mg，0.071mmol)、Zn(CN)₂(42mg，0.36mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(40mg，0.072mmol)和Pd₂(dba)₃(75mg，0.082mmol)在DMF(5ml)和H₂O(50μl)中加热至140℃下过夜。冷却黑色反应混合物并且加入水，产生棕色沉淀。用乙酸乙酯洗涤该沉淀并且用盐水洗涤滤液以除去DMF。干燥(MgSO₄)有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到所需产物(39g，22％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.33(3H，s，ArCH₃)，2.46(3H，s，NCH₃)，2.64(1H，ddd，J14.9，5.1，2.6，CH₂CH₂之一)，2.77(1H，ddd，J14.9，8.9，2.4，CH₂CH₂之一)，3.78(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，3.86(1H，ddd，J12.7，5.1，2.4，CH₂CH₂之一)，4.18(1H，ddd，J12.7，8.9，2.6，CH₂CH₂之一)，4.89(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，5.99(1H，s，CHOR)，6.91-6.98(2H，m，Ar H)，7.12-7.22(3H，Ar H)，7.46(1H，dd，J7.9，1.8，Ar H)，7.55(1H，d，J1.5，Ar H)。

实施例49

8-环丙基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在RT下将8-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(205mg，0.60mmol)溶于甲苯(4ml)和H₂O(200μl)。加入环丙基硼酸(67mg，0.77mmol)、K₃PO₄(446mg，2.1mmol)、Pd(OAc)₂(7mg，0.03mmol)和P(环己烷)3(17mg，0.06mmol)并且将所得混合物在100℃下加热3小时。然后将该混合物冷却至RT，此后使该混合物分配在水与乙酸乙酯之间。干燥(MgSO₄)有机相，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶重力柱色谱法[EtOAc]纯化而得到所需靶物(117g，64％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)0.67-0.74(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，0.92-1.0(2H，m，CH₂CH₂中的两个)，1.83-1.93(1H，m，环丙基CH)，2.28(3H，s，ArCH₃)，2.48(3H，s，NCH₃)，2.66(1H，ddd，J14.4，5.6，2.3，CH₂CH₂之一)，2.95(1H，ddd，J14.4，8.5，2.1，CH₂CH₂之一)，3.81(1H，d，J12.8，ArCH₂之一)，3.87(1H，ddd，J12.8，5.6，2.1，CH₂CH₂之一)，4.08(1H，ddd，J12.8，8.5，2.3，CH₂CH₂之一)，4.56(1H，d，J12.8，ArCH₂NR₂之一)，5.98(1H，s，CHOR)，6.73(1H，d，J7.9，Ar H)，6.85(1H，dd，J7.9，1.8，Ar H)，6.97(1H，d，J1.8，Ar H)，7.14-7.18(4H，m，Ar H)。

实施例50

9-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

在RT下将2-{[4-溴-2-(羟基吡啶-3-基-甲基)-苄基]-甲氨基}-乙醇(100mg，0.29mmol)溶于二甲苯(2mL)。加入pTSA(434mg，2.28mmol)并且将所得混合物在120℃下在开放容器内加热至所有溶剂和水已经蒸发为止。从加热环境中取出反应容器并且使其冷却。加入乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)以便分配胶质混合物。分离有机相并且将水相提取入乙酸乙酯(2×20ml)。干燥(MgSO₄)合并的提取物，过滤并且在真空中浓缩而得到环化产物，为淡棕色油状物。通过使用具有阶式梯度的硅胶柱色谱法[100％EtOAc-3％/5％/10％MeOH/EtOAc)]纯化而得到产物(23mg，24％)。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.46(3H，s，NCH₃)，2.66(1H，ddd，J14.4，5.5，2.8，CH₂CH₂之一)，2.83(1H，ddd，J14.4，8.2，2.1，CH₂CH₂之一)，3.67(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，3.86(1H，ddd，J12.7，5.5，2.1，CH₂CH₂之一)，4.19(1H，ddd，J12.7，8.2，2.8，CH₂CH₂之一)，4.73(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，5.77(1H，s，CHOR)，7.11-7.14(2H，m，芳族 H)，7.24-7.29(1H，m，芳族 H)，7.39(1H，dd，J7.9，1.8，芳族 H)，7.56(1H，d，J7.9，芳族 H)，8.53-8.57(2H，m，芳族 H)。

实施例51

8-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将2-{[5-溴-2-(羟基吡啶-3-基-甲基)-苄基]-甲氨基}-乙醇(84mg，0.24mmol)溶于二甲苯(2ml)。加入pTSA(364mg，1.9mmol)并且将该混合物在开放容器内加热至回流温度以使溶剂和水蒸发。当该混合物已经浓缩至深色树胶时，从加热环境中取出容器并且使其冷却。使残余物分配在乙酸乙酯(20ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间。用乙酸乙酯(2×20ml)进一步提取水相并且干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并且蒸发至干而得到粗产物。通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯]纯化而得到靶化合物，为油状物/固体。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.46(3H，s，CH₃)，2.58(1H，ddd，J14.3，6.1，2.6，CH₂CH₂之一)，2.83(1H，ddd，J14.3，7.9，2.1，CH₂CH₂之一)，3.63(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，3.86(1H，ddd，J12.6，6.1，2.1，CH₂CH₂之一)，4.16(1H，ddd，J12.6，7.9，2.6，CH₂CH₂之一)，4.68(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，5.80(1H，s，CHOR)，6.84(1H，d，J8.3，芳族 H)，7.21-7.27(2H，m，芳族 H)，7.32-7.40(2H，m，芳族 H)，7.55(1H，dd，J7.8，1.6，芳族 H)，8.52(1H，dd，J4.6，1.6，芳族 H)，8.54(1H，d，J8.6，芳族 H)。

实施例52

8-氰基-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛

将8-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛(50mg，0.15mmol)、Zn(1mg，0.01mmol)、Zn(OAc)₂(4mg，0.02mmol)、Zn(CN)₂(13mg，0.11mmol)、Pd₂(dba)₃(18mg，0.02mmol)和1，1′-双(二苯膦)二茂铁(9mg，0.02mmol)在DMF(2ml)和H₂O(20μl)中加热至140℃下过夜。冷却黑色反应混合物并且用水(20ml)稀释。通过过滤收集所得棕色沉淀并且用水，然后用盐水洗涤。用乙酸乙酯(2×50ml)提取滤液。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并且蒸发至干而得到粗产物，为棕色油状物。通过硅胶柱色谱法[二氯甲烷]纯化而得到所需产物(10mg，24％)，为黄色油状物。

δ_H(CDCl₃；250MHz)2.47(3H，s，CH₃)，2.58-2.84(2H，m，CH₂CH₂)，3.68(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，3.82-3.90(1H，m，CH₂CH₂)，4.19-4.29(1H，m，CH₂CH₂之一)，4.88(1H，d，J13.1，ArCH₂NR₂之一)，5.84(1H，s，CHOR)，7.11(1H，d，J8.3，芳族 H)，7.22-7.30(2H，m，芳族 H)，7.49-7.55(3H，m，芳族 H)，8.52(1H，dd，J4.6，1.6，芳族 H)，8.55(1H，d，J8.6，芳族 H)。

生物测定

按照Perovic等(1995)在Arzneim-Forsch.Drug Res.，45：1145中所述的方法进行本测定。

抑制去甲肾上腺素再摄取活性的测定

在37℃下在缓冲液中将突触小体(100μg)与0.1μCi[³H]去甲肾上腺素在没有(对照组)或有测试化合物或参比化合物存在下温育20分钟，所述的缓冲液含有118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO₄、1.2mM NaH₂PO₄、25mM NaHCO₃、11mM葡萄糖、10μM EGTA和50μM抗坏血酸(pH7.4)。通过在0℃和有10μM普罗替林存在下将相同混合物温育20分钟以阻断摄取来测定基础控制活性。在温育后，在真空中通过玻璃纤维滤器(GF/B，Packard)快速过滤样品并且使用96-样品细胞收集器(Unifilter，Packard)用冰冷的温育缓冲液冲洗两次以便消除游离的[³H]去甲肾上腺素。干燥滤器并且用闪烁计数器(Topcount，Packard)，使用闪烁混合物(Microscint 0，Packard)测定保留的放射性。

将结果表示为控制[³H]去甲肾上腺素摄取的抑制百分比。标准抑制参比化合物为普罗替林，在每一实验中以几种浓度测试它以便获得可从中计算其IC₅₀值的抑制曲线。

抑制5-羟色胺再摄取活性的测定

在37℃下在缓冲液中将突触小体(100μg)与0.1μCi[³H]5-羟色胺在没有(对照组)或有测试化合物或参比化合物存在下温育15分钟，所述的缓冲液含有118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO₄、1.2mMNaH₂PO₄、25mM NaHCO₃、11mM葡萄糖、10μM EGTA和50μM抗坏血酸(pH7.4)。通过在4℃和有10μM丙米嗪存在下将相同混合物温育20分钟以阻断摄取来测定基础控制活性。在温育后，在真空中通过玻璃纤维滤器(GF/B，Packard)快速过滤样品并且使用96-样品细胞收集器(Unifilter，Packard)用冰冷的温育缓冲液冲洗两次以便消除游离的[3H]5-羟色胺。干燥滤器并且用闪烁计数器(Topcount，Packard)，使用闪烁混合物(Microscint 0，Packard)测定保留的放射性。

将结果表示为控制[³H]5-羟色胺摄取的抑制百分比。标准抑制参比化合物为丙米嗪，在每一实验中以几种浓度测试它以便获得可从中计算其IC₅₀值的抑制曲线。

Claims (14)

1.通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐：

其中R₁为H、可选地被F取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基或C₂-C₄链烯基；

A为O、CH₂或S(O)_n，其中n为0-2；

W、X、Y和Z之一为N、CH或CR₃，且其它的为CH；

R₂为可选地含有一个或多个选自O、N和S(O)_n的杂原子并且可选地被R₃取代的C₅-C₆杂芳基、C₅-C₁₀环烷基或环烯基，其中n为0-2；或可选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF₃、C₁-C₆烷基和OR₁的取代基取代的苯基；或与可以为碳环、杂环(含有1-2个选自O、N和S的杂原子)、芳族或杂芳族(含有1-2个选自O和N的杂原子)的5或6元环稠合的苯基；

R₃选自卤素；CF₃；CN；OR₅；SO₂N(R₅)₂；COR₅；CO₂R₅；CON(R₅)₂；NR₁COR₄；NR₁SO₂R₄；NR₁CO₂R₄；NR₁CON(R₅)₂；被R₃取代的OC₁-C₆烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₁-C₆烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₃-C₆环烷基；可选地被未被取代的R₃取代的C₂-C₆链烯基；可选地被未被取代的R₃取代的C₂-C₆炔基；可选地被未被取代的R₃取代的芳基；和含有1-4个选自N和O的杂原子的5或6元芳族杂环；

R₄为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、芳基和杂芳基；且

R₅为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基并且与另一个R₅相同或不同。

2.权利要求1的化合物，其中R₂为可选取代的杂芳基、环烷基或环烯基。

3.权利要求1的化合物，其中R₂为可选取代的苯基。

4.权利要求1的化合物，选自：

5-苄基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-烯丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-环丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-甲基环丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-异丙基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-(4-吡啶基)-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-(5-嘧啶)-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛-8-甲酰胺；

10-氟-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

7-氟-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-甲苯磺酰氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(3-羟基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-烯丙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(3-烯丙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(3-烯丙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(2-甲基-3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛-8-甲酰胺；

8-环丙基-5-甲基-1-(3-甲氧基-4-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-氰基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-环丙基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-溴-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-氰基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-环丙基-5-甲基-1-(3-乙氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-溴-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-环丙基-5-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-氰基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-环丙基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-氰基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-环丙基-5-甲基-1-(2-甲基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

9-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；

8-溴-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛；和

8-氰基-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-唑辛。

5.任一上述权利要求的化合物，为单一(+)或(-)对映体形式。

6.用于治疗的药物组合物，包含任一上述权利要求的化合物和药物上可接受的稀释剂或载体。

7.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗或预防与单胺再摄取相关的疾病的药物中的应用。

8.权利要求7的应用，其中所述的疾病选自抑郁症、创伤后精神紧张性障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、月经前期综合征、物质滥用、排尿障碍和性功能障碍。

9.权利要求7的应用，其中所述的疾病为急性、慢性或神经性疼痛、痛经或偏头痛。

10.权利要求9的应用，其中还使用阿片制剂治疗所治疗的对象。

11.权利要求9的应用，其中还使用痛觉缺失诱导物治疗所治疗的对象，所述的痛觉缺失诱导物选自对乙酰氨基酚、非甾族抗炎药、麻醉性镇痛药、局部麻醉药、NMDA拮抗剂、精神安定药、抗惊厥药、抗痉挛药、抗抑郁药和肌肉松弛药。

12.权利要求7的应用，其中所述的疾病为呕吐。

13.权利要求12的应用，其中所述的呕吐为急性、迟发性、术后、晚期或预料中的呕吐。

14.权利要求12或权利要求13的应用，其中所述的呕吐由化疗、放射、毒素、妊娠、前庭病症、运动、术后疾病、手术、胃肠梗阻、胃肠蠕动减少、内脏痛、偏头痛或阿片样止痛药诱导。