CN1938054A - 医疗用粘接剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种医疗用粘接剂，该医疗用粘接剂具有优异的安全性和反应性(固化速度)，粘接持续性优异。本发明所使用的医疗用粘接剂的特征在于，其含有亲水性聚氨酯预聚物(UP)和酚类自由基捕捉剂(PRS)；所述亲水性聚氨酯预聚物(UP)是使含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)和以亲水性多元醇(B1)为必须成分的多元醇成分(B)进行反应而得到的。(PRS)的含量相对于(UP)的重量优选为0.01重量％～3重量％。(B)中的氧化乙烯基的含量相对于(B)中的氧化烯基的重量优选为30重量％～100重量％。(B)优选为二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规共加成物与聚丙二醇的混合物。医疗用粘接剂的异氰酸酯基含量相对于(UP)的重量优选为1重量％～10重量％。本发明的粘接剂对于生物体组织，特别是肺、动脉和心脏等组织的粘接是合适的。

Description

医疗用粘接剂

技术领域

本发明涉及医疗用粘接剂。更具体地说，本发明涉及适于生物体组织的粘接的医疗用粘接剂，特别涉及适用于动脉、心脏、肺等伴随有体内活动的生物体组织的粘接的医疗用粘接剂。此外，本发明还涉及适于作为止血用密封剂的医疗用粘接剂，该止血用密封剂用于对血管、心脏等的出血(外科手术中的喷射性出血等)进行止血。

背景技术

对于医疗用粘接剂，由于要重视对人体的安全性，因而对其原料的选择必须进行特别的考虑。例如，使用不含氟原子的芳香族多异氰酸酯作为多异氰酸酯成分时，残存于聚氨酯预聚物(ゥレタンプレポリマ一)中的未反应的芳香族多异氰酸酯与血液等体液中的水分反应，形成变异原性的可能性较高的芳香族胺。因此，使用芳香族多异氰酸酯作为医疗用粘接剂的原料在安全性方面存在问题。

此外，使用脂肪族多异氰酸酯或脂环式多异氰酸酯作为多异氰酸酯成分时，由于聚氨酯预聚物中的异氰酸酯基的反应性较低，存在在体温附近的温度不能得到实用的固化速度的问题。

因此，作为具有变异原性等的安全性和实用的反应性(固化速度)的医疗用粘接剂，开发了含有含氟亲水性聚氨酯预聚物的医疗用粘接剂，该含氟亲水性聚氨酯预聚物是通过使含氟多异氰酸酯和亲水性聚醚多元醇进行反应而得到的异氰酸酯基末端含氟亲水性聚氨酯预聚物(专利文献1和2)。

含有该异氰酸酯基端接的含氟亲水性聚氨酯预聚物的医疗用粘接剂与血液或淋巴液等体液中的水分反应，生成胺和二氧化碳，该胺进一步与异氰酸酯基端接的含氟亲水性聚氨酯预聚物发生反应而进行高分子量化(聚合)，可以使被粘接体粘接。通过此时所产生的二氧化碳来发泡，从而形成海绵状固化物(水反应固化物)。因而，该固化物(发泡体)的粘接强度和柔软性优异。

专利文献1：特开平1-227762号公报(对应的专利申请：US4994542A等)

专利文献2：国际公开WO03/051952小册子(对应的专利申请：AU2002343788A1等)

发明内容

由于使以往的医疗用粘接剂进行固化而得到的固化物(与水反应而成的发泡的固化物)存在随时间的推移易于老化分解的问题，粘接持续性未必优异。例如，将以往的医疗用粘接剂(含有异氰酸酯基端接的含氟原子亲水性聚氨酯预聚物)涂布于玻璃板上，在水中浸渍而固化，从而得到固化物(发泡片)，在25℃～40℃、在数日内，该固化物(发泡片)的一部分或全部有可能变成粘稠液体(老化分解)，粘接强度可能大幅降低。

即，本发明的目的在于提供粘接持续性优异的医疗用粘接剂。

本发明人发现，粘接剂的固化物老化分解而粘接强度大幅降低的现象在使用不含氟原子的芳香族异氰酸酯{例如，2，4-或2，6-亚甲苯基二异氰酸酯(TDI)、2，4′-或4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)等}作为多异氰酸酯成分时完全看不到，其是仅在使用含氟非芳香族异氰酸酯化合物时所产生的特有现象；进一步进行深入研究后发现，通过使用特定的自由基捕捉剂(酚类自由基捕捉剂)，可以解决上述问题，从而完成本发明。

即，本发明的医疗用粘接剂的特征在于，其含有亲水性聚氨酯预聚物(UP)和酚类自由基捕捉剂(PRS)；所述亲水性聚氨酯预聚物(UP)是通过使含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)和以亲水性多元醇(B1)作为必须成分的多元醇成分(B)进行反应而得到的。

附图说明

图1是说明用于测定本发明的医疗用粘接剂的饱和吸水量(ml/g)的D/W法吸水速度测定装置的正面截面示意图(引自JIS K7224-1996“高吸水性树脂的吸水速度试验方法”中的解说图1)。

符号说明

1.橡胶塞

2.滴定管

3.试验液

4.测定样品

5.滤纸

6.有小孔(直径；2mm)的支撑板

7.阀

8.阀

具体实施方式

本发明中，作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)，含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)是必须的，作为任意成分，也可以含有不含氟原子的多异氰酸酯(A2)和/或含氟芳香族多异氰酸酯(A3)等。

而且，从变异原性等的安全性或与水的反应性(固化速度)等方面考虑，虽然优选不含有不含氟原子的多异氰酸酯(A2)和含氟芳香族多异氰酸酯(A3)，但是为了调整反应性(固化速度)或粘接强度等，在无反应性或安全性问题的范围内，也可以含有(A2)和/或(A3)。

作为含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)，可以使用碳原子数为5～22(不包括异氰酸酯基的碳原子数。以下相同)的含氟脂肪族二异氰酸酯(A11)、碳原子数为8～19的含氟脂环式二异氰酸酯(A12)和碳原子数为15～66的含氟聚(3元～6元)异氰酸酯(A13)等。

作为碳原子数为5～22的含氟脂肪族二异氰酸酯(A11)，含有OCN-Rf-NCO和OCN-CH₂-Rf-CH₂-NCO所示的基团等。但是，两式中的Rf表示含有或不含有醚键的碳原子数为1～20的全氟亚烷基。

作为OCN-Rf-NCO所示的基团，可以举出二氟亚甲基二异氰酸酯、全氟二亚甲基二异氰酸酯、全氟三亚甲基二异氰酸酯、全氟二十碳烷基二异氰酸酯、二(异氰酸根合全氟乙基)醚和二(异氰酸根合全氟异丙基)醚等。

作为OCN-CH₂-Rf-CH₂-NCO所示的基团，可以举出，二(异氰酸根合甲基)二氟甲烷、二(异氰酸根合甲基)全氟乙烷、二(异氰酸根合甲基)全氟丙烷、二(异氰酸根合甲基)全氟丁烷、二(异氰酸根合甲基)全氟戊烷、二(异氰酸根合甲基)全氟己烷、二(异氰酸根合甲基)全氟二十碳烷和二(异氰酸根合甲基全氟乙基)醚等。

作为碳原子数为8～19的含氟脂环式二异氰酸酯(A12)，可以举出，二异氰酸根合全氟环己烷、二(异氰酸根合甲基)全氟环己烷、二(异氰酸根合甲基)全氟二甲基环己烷、二(异氰酸根合全氟环己基)、二(异氰酸根合全氟环己基)全氟丙烷和二(异氰酸根合甲基全氟环己基)全氟丙烷等。

作为碳原子数为15～66的含氟聚(3元～6元)异氰酸酯(A13)，可以举出上述二异氰酸酯的尿酸酯物(ヌレ一ト体)、三(异氰酸根合全氟苯基)甲烷和三(异氰酸根合四氟环己基)甲烷等。

而且，作为含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)中的异氰酸酯基的位置，从与多元醇成分(B)的反应性以及与血液或体液等的反应性方面考虑，优选为位阻较小的位置，进一步优选为位阻较小的末端位置。

此外，含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)可以是1种或2种以上的混合物。

此外，含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)中，从交联反应等的副反应方面考虑，优选具有2个异氰酸酯基。

含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)中，从变异原性等的安全性方面考虑，优选为含氟脂肪族多异氰酸酯(A11)和含氟脂环式多异氰酸酯(A12)，进一步优选为OCN-CH₂-Rf-CH₂-NCO所示的含氟脂肪族多异氰酸酯，特别优选为二(异氰酸根合甲基)全氟丙烷、二(异氰酸根合甲基)全氟丁烷、二(异氰酸根合甲基)全氟戊烷和二(异氰酸根合甲基)全氟己烷。

作为不含氟原子的多异氰酸酯(A2)，可以使用碳原子数为1～22的不含氟原子的脂肪族多异氰酸酯(A21)、碳原子数为6～19的不含氟原子的脂环式多异氰酸酯(A22)、不含氟原子的碳原子数为8～16的芳香脂肪族多异氰酸酯(A23)、碳原子数为6～19的不含氟原子的芳香族多异氰酸酯(A24)和它们的改性物(A25)等。

作为不含氟原子的脂肪族多异氰酸酯(A21)，可以举出，四亚甲基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、2，2，4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯等。

作为不含氟原子的脂环式多异氰酸酯(A22)，可以举出异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、二环己基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(氢化MDI)、环己烯二异氰酸酯和甲基环己烯二异氰酸酯(氢化TDI)等。

作为不含氟原子的芳香脂肪族多异氰酸酯(A23)，可以举出间或对亚二甲苯基二异氰酸酯(XDI)和α，α，α′，α′-四甲基亚二甲苯基二异氰酸酯(TMXDI)等。

作为不含氟原子的芳香族多异氰酸酯(A24)，可以举出1，3-或1，4-亚苯基二异氰酸酯(PDI)、2，4-或2，6-亚甲苯基二异氰酸酯(TDI)、2，4′-或4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)和粗制MDI等。

此外，作为它们的改性物(A25)，可以举出改性HDI(氨酯改性HDI、碳化二亚胺改性HDI和三烃基磷酸酯改性HDI等)、改性MDI(氨酯改性MDI、碳化二亚胺改性MDI)和改性TDI(氨酯改性TDI、碳化二亚胺改性TDI)等。

而且，作为不含氟原子的多异氰酸酯(A2)，可以是1种或2种以上的混合物。

这些多异氰酸酯(A2)中，从反应性方面考虑，优选为不含氟原子的芳香族多异氰酸酯(A24)，进一步优选为MDI和TDI。使用不含氟原子的多异氰酸酯(A2)时，从变异原性等的安全性方面考虑，(A2)的含量(重量％)相对于含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)的重量优选为0.1～20，进一步优选为0.2～10，特别优选为0.3～5。

作为含氟芳香族多异氰酸酯(A3)，可以使用下述物质：在不含氟原子的芳香族多异氰酸酯(A24)中，使芳香环的氢原子的一部分或全部被氟原子取代而得到的含氟芳香族多异氰酸酯(A31)；使该芳香环的氢原子的一部分或全部被氟代烷基和/或氟代亚烷基取代而得到的含氟芳香族多异氰酸酯(A32)；将该芳香环的氢原子的一部分或全部被氟原子以及氟代烷基和/或氟代亚烷基取代而得到的含氟芳香族多异氰酸酯(A33)等。

作为含氟芳香族多异氰酸酯(A31)，可以举出1，3-或1，4-全氟亚苯基二异氰酸酯、1，3，5，6-或1，3，4，5-四氟-2，4-或2，6-亚甲苯基二异氰酸酯、四氟-2，4′-或4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯等。

作为含氟芳香族多异氰酸酯(A32)，可以举出三氟甲基亚苯基-1，3-或1，4-全氟二异氰酸酯和2，4′-或4，4′-二苯基二氟甲烷二异氰酸酯等。

作为含氟芳香族多异氰酸酯(A33)，可以举出2，4-或2，6-全氟代亚甲苯基二异氰酸酯以及2，4′-或4，4′-全氟二苯基甲烷二异氰酸酯等。

而且，含氟芳香族多异氰酸酯(A3)可以是1种或2种以上的混合物。

这些多异氰酸酯(A3)中，从反应性方面等考虑，优选为至少芳香环的氢原子的一部分或全部被氟原子取代而得到的含氟芳香族多异氰酸酯(A31)和含氟芳香族多异氰酸酯(A33)，进一步优选为含氟芳香族多异氰酸酯(A33)。

使用含氟多异氰酸酯(A3)时，从变异原性等的安全性方面考虑，(A3)的含量(重量％)相对于含氟非芳香族多异氰酸酯(A1)的重量优选为0.1～5，进一步优选为0.2～3，特别优选为0.3～2。

作为多元醇成分(B)，虽然亲水性多元醇(B1)是必须的，但是也可以含有亲水性较低的其它多元醇(B2)。

作为亲水性多元醇(B1)，可以使用含有氧化乙烯基的聚醚多元醇(B1-1)和以含有氧化乙烯基的聚醚多元醇(B1-1)为必须结构单元而形成的聚酯多元醇(B1-2)等；所述含有氧化乙烯基的聚醚多元醇(B1-1)包含含有氧化乙烯基且氧化乙烯基的含量相对于氧化烯基的重量为至少30重量％的多元醇。

作为氧化烯基，可以举出碳原子数为2～8的氧化烯基(氧化乙烯、氧化丙烯、氧化丁烯和氧化苯基乙烯等)等。

作为含有氧化乙烯基的聚醚多元醇(B1-1)，可以使用具有至少2个活性氢的化合物与氧化乙烯的加成物、或与氧化乙烯和碳原子数为3～8的氧化烯(1，2-或1，3-氧化丙烯；1，2-、1，3-、2，3-或1，4-氧化丁烯和氧化苯乙烯等)的共加成物等。对于共加成物，其加成形式可以是无规、嵌段和它们的组合的任意一种形式，但优选为无规加成。

此外，作为碳原子数为3～8的氧化烯，优选为1，2-氧化丙烯。

作为具有至少2个活性氢的化合物，可以使用水、二元醇、3元～8元的多元醇、二羧酸、3元～4元的多元羧酸、单胺、多元胺和多元硫醇等。

而且，使用具有2个活性氢的化合物时，得到2元的亲水性多元醇，使用具有至少3个活性氢的化合物时，得到3元或更多元的亲水性多元醇。

作为二元醇，可以使用碳原子数为2～30的烷撑二醇(乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、辛二醇、癸二醇、十二烷二醇、十四烷二醇、新戊二醇和2，2-二乙基-1，3-丙二醇等)；碳原子数为6～24的脂环式二醇(1，4-环己烷二甲醇和氢化双酚A等)；碳原子数为15～30的双酚(双酚A、双酚F和双酚S等)；二羟基苯(邻苯二酚和对苯二酚等)等。

作为3元～8元的多元醇，可以使用碳原子数为3～8的脂肪族多元醇(甘油、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、季戊四醇、脱水山梨醇、双甘油和山梨醇等)等。

作为二元羧酸，可以使用：碳原子数为4～32的烷烃二羧酸(琥珀酸、己二酸、癸二酸、十二碳烯基琥珀酸、壬二酸、癸二酸、十二烷基二羧酸、十八烷基二羧酸、十二烷基琥珀酸和十八烷基琥珀酸等)；碳原子数为4～32的烯烃二羧酸(马来酸、富马酸、柠康酸、中康酸(measaconic acid)、二聚酸、十二碳烯基琥珀酸和十五碳烯基琥珀酸等)；碳原子数为8～20的芳香族二羧酸(酞酸、异酞酸、对酞酸和萘二羧酸等)等。除此之外，还可以使用二羧酸的酸酐(马来酸酐和酞酸酐等)和低级烷基(碳原子数为1～4)酯(甲酯、乙酯、异丙酯和叔丁酯等)等。

作为3元～4元的多元羧酸，可以使用碳原子数为9～20的芳香族多元羧酸(偏苯三酸、苯均四酸等)等。除此之外，还可以使用多元羧酸的酸酐(偏苯三酸酐、苯均四酸酐等)和低级烷基(碳原子数为1～4)酯(甲酯、乙酯和异丙酯等)等。

作为单胺，可以使用氨；碳原子数为1～20的脂肪族伯胺{碳原子数为1～20的烷基胺(甲基胺、乙基胺、丙基胺、己基胺、十二烷基胺和二十烷基胺等)等}；碳原子数为4～15的脂环式胺(哌啶、氨基环己烷、异佛尔酮单胺和4-亚甲基二环己烷单胺)；碳原子数为6～15的含有芳香环的脂肪族胺(苯胺等)等。

作为多元胺，可以使用碳原子数为2～18的脂肪族多元胺{碳原子数为2～12的烷撑二胺(乙二胺、丙二胺、三亚甲基二胺、六亚甲基二胺、N，N′-二乙基乙二胺和亚十一烷基二胺等)和聚亚烷基(碳原子数为2～6)多元胺(二亚乙基三胺、二亚丙基三胺、三亚乙基四胺和五亚乙基六胺等)等}；碳原子数为4～15的脂环式多元胺(1，3-二氨基环己烷、异佛尔酮二胺和4，4′-亚甲基二环己烷二胺)；碳原子数为4～15的杂环多元胺(哌嗪、N-氨基乙基哌嗪和1，4-二氨基乙基哌嗪、N-氨基乙基吡啶等)等。

作为多元硫醇，可以使用碳原子数为2～24的二元硫醇(乙二硫醇、1，4-丁二硫醇和1，6-己二硫醇等)；3元～6元的碳原子数为5～3000的多元硫醇[商品名：カプキュァ3800(日本环氧树脂公司制)和聚乙烯硫醇等]等。

除了这些具有至少2个活性氢的化合物之外，还可以使用氨基酸、氧代羧酸和氨基醇等。

这些具有至少2个活性氢的化合物，可以是1种或2种以上的混合物。

这些具有至少2个活性氢的化合物中，优选为水和二元醇，进一步优选为水和烷撑二醇，特别优选为水和碳原子数为2～4的烷撑二醇。

作为含有氧化乙烯基的聚醚多元醇(B1-1)的优选例子，可以举出：二元醇与氧化乙烯的加成物(乙二醇与氧化乙烯加成物以及丙二醇与氧化乙烯加成物等)、二元醇与氧化乙烯和碳原子数为3～8的氧化烯的共加成物(乙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规或嵌段共加成物、以及乙二醇与氧化乙烯和氧化丁烯的无规或嵌段共加成物等)等。

其中，从与水的反应性增大、粘接强度等更优异的方面考虑，优选为二元醇与氧化乙烯的加成物、二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯的共加成物，特别优选为二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯的共加成物。

这些聚醚多元醇(B1-1)可以是1种或至少2种的混合物。

聚醚多元醇(B1-1)的羟基当量(每1个羟基的数均分子量)优选为50～5000，进一步优选为100～4000，特别优选为200～3000。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

而且，羟基当量根据JIS K1557-1970“6.4羟基值”来测定。

作为以聚醚多元醇(B1-1)为必须结构单元的聚酯多元醇(B1-2)，可以使用聚醚多元醇(B1-1)与上述二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯的聚酯等。这些聚酯的末端为羟基。

而且，作为二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯的一部分，也可以使用多元羧酸、多元羧酸酐和多元羧酸低级烷基醚等，使用它们时，它们的用量(摩尔％)相对于全部的羧酸、羧酸酐和羧酸低级烷基酯的合计摩尔数优选为0.1～10，进一步优选为0.1～5，特别优选为0.1～2。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

作为聚酯多元醇(B1-2)的优选例子，可以举出：二元醇与氧化乙烯的加成物(乙二醇与氧化乙烯的加成物、丙二醇与氧化乙烯的加成物等)与二元羧酸(己二酸、癸二酸、马来酸、酞酸等)、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯(二元羧酸的甲基、乙基酯等)的聚酯二醇；以及二元醇与氧化乙烯和碳原子数为3～8的氧化烯的共加成物(乙二醇与氧化乙烯和1，2-或1，3-氧化丙烯的无规或嵌段共加成物、丙二醇与氧化乙烯和1，4-氧化丁烯的无规或嵌段共加成物)与二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯的聚酯二醇等。

其中，从粘接强度方面考虑，优选为二元醇与氧化乙烯的加成物与二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯的聚酯二醇；以及二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯的共加成物与二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯的聚酯二醇，进一步优选为二元醇与氧化乙烯的加成物与二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯的聚酯二醇。

这些聚酯多元醇(B1-2)可以是1种或至少2种的混合物。

聚酯多元醇(B1-2)的羟基当量优选为50～5000，进一步优选为100～4000，特别优选为200～3000。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

亲水性多元醇(B1)中的氧化乙烯基的含量(重量％)相对于氧化乙烯基和碳原子数为3～8的氧化烯基的合计重量为30～100，优选为40～95，进一步优选为50～90。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

亲水性多元醇(B1)的羟基当量优选为50～5000，进一步优选为100～4000，特别优选为200～3000。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

作为亲水性聚酯(B1)，优选使用数均分子量(Mn)为2000～6000且氧化乙烯基的含量为60重量％～95重量％的水、乙二醇和/或丙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规共加成物。

作为亲水性较低的其它的多元醇(B2)，可以使用聚醚多元醇(B2-1)、以该聚醚多元醇(B2-1)为必须结构单元的聚酯多元醇(B2-2)、不含氧化乙烯基和碳原子数为3～8的氧化烯基的聚酯多元醇(B2-3)等；所述聚醚多元醇(B2-1)除了包括二元醇和3元～6元的多元醇之外，还包括含有氧化烯基且氧化乙烯基的含量相对于氧化烯基的重量小于30重量％的多元醇。

作为聚醚多元醇(B2-1)，可以使用具有至少2个活性氢的化合物与碳原子数为3～8的氧化烯的(共)加成物、以及与氧化乙烯和碳原子数为3～8的氧化烯的共加成物等。但是，氧化乙烯基的含量相对于氧化乙烯基和氧化烯基的合计重量小于30重量％。

作为聚醚多元醇(B2-1)的优选例子，可以举出，聚丙二醇(丙二醇的1，2-或1，3-氧化丙烯加成物)、聚烷撑二醇与氧化乙烯的加成物(例如乙二醇或丙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段加成物，氧化乙烯的含量为5重量％～45重量％等)、氧化丙烯和氧化乙烯的无规共聚物(例如乙二醇或丙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规加成物，氧化乙烯的含量为10重量％～25重量％等)、聚四亚甲基二醇(1，4-丁二醇的1，2-、1，3-、2，3-或1，4-氧化丁烯加成物)、以及1，4-氧化丁烯和氧化乙烯的共聚物(例如乙二醇或丁二醇的氧化乙烯为10重量％～25重量％和1，4-氧化丁烯为75重量％～90重量％的嵌段或无规加成物，氧化乙烯的含量为10重量％～25重量％等)等。

其中，从亲水性方面考虑，优选为聚丙二醇与氧化乙烯的加成物(氧化乙烯的含量为5重量％～小于30重量％)，进一步优选为聚丙二醇与氧化乙烯的加成物(氧化乙烯的含量为15重量％～小于30重量％)。

这些聚醚多元醇(B2-1)可以是1种或2种以上的混合物。

聚醚多元醇(B2-1)的羟基当量与聚醚多元醇(B1-1)相等。

作为以聚醚多元醇(B2-1)为必须结构单元的聚酯多元醇(B2-2)，可以使用由聚醚多元醇(B2-1)与二元羧酸、二元羧酸酐或二元羧酸低级烷基酯衍生而来的聚酯多元醇等。

作为聚酯多元醇(B2-2)的优选例子，可以举出，由聚丙二醇(丙二醇的1，2-或1，3-氧化丙烯加成物)、聚烷撑二醇与氧化乙烯的加成物(例如乙二醇或丙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段加成物，氧化乙烯的含量为5重量％～45重量％等)、氧化丙烯和氧化乙烯的无规共聚物(例如乙二醇或丙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规加成物，氧化乙烯的含量为10重量％～25重量％等)、聚四亚甲基二醇(1，4-丁二醇的1，2-、1，3-、2，3-或1，4-氧化丁烯加成物)和/或1，4-氧化丁烯和氧化乙烯的共聚物(是乙二醇或丁二醇的氧化乙烯为10重量％～25％重量和1，4-氧化丁烯为75重量％～90重量％的嵌段或无规加成物，氧化乙烯的含量为10重量％～25重量％等)与二元羧酸(己二酸、癸二酸、马来酸、酞酸等)、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯(二元羧酸的甲基、乙基酯等)衍生而来的聚酯多元醇等。

这些聚酯多元醇(B2-2)可以是1种或2种以上的混合物。

聚酯多元醇(B2-2)的羟基当量与聚酯多元醇(B1-2)相等。

作为不含氧化乙烯基和碳原子数为3～8的氧化烯基的聚酯多元醇(B2-3)，可以使用由二元醇和/或3元～6元的多元醇与上述二元羧酸、二元羧酸酐和/或二元羧酸低级烷基酯衍生而来的聚酯、通过己内酯的开环聚合衍生而来的聚酯等。

作为聚酯多元醇(B2-3)的优选例子，可以举出由丁二醇和己二酸衍生而来的聚酯二醇；由乙二醇和己二酸衍生而来的聚酯二醇；由六亚甲基二醇和己二酸衍生而来的聚酯二醇；由乙二醇、丁二醇和己二酸衍生而来的聚酯二醇；由乙二醇和癸二酸衍生而来的聚酯二醇；由环己二醇和酞酸衍生而来的聚酯二醇；以及通过己内酯的开环衍生而来的聚己内酯等。

这些聚酯多元醇(B2-3)可以是1种或至少2种的混合物。

每1个聚酯多元醇(B2-3)的羟基的数均分子量(羟基当量)与聚酯多元醇(B1-2)相等。

这些亲水性较低的其它的多元醇(B2)中，从粘接强度等方面考虑，优选为氧化乙烯基的含量小于30重量％的聚醚多元醇(B2-1)，进一步优选为聚丙二醇以及聚丙二醇与5重量％～15重量％氧化乙烯的加成物，特别优选为聚丙二醇。

这些亲水性较低的其它的多元醇(B2)的羟基当量优选为50～5000，进一步优选为100～3000，特别优选为200～2000。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

使用亲水性较低的其它的多元醇(B2)时，亲水性多元醇(B1)的含量(重量％)相对于多元醇成分(B)的重量优选为30～99，进一步优选为50～98，特别优选为80～95。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

使用亲水性较低的多元醇(B2)时，多元醇(B2)的含量(重量％)相对于多元醇成分(B)的重量优选为1～70，进一步优选为2～50，特别优选为5～20。

另外，此时，多元醇成分(B)全体中的氧化乙烯基的含量(重量％)相对于(B)中的氧化烯基的重量优选为30～100，进一步优选为35～98，特别优选为40～95，最优选为50～90。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

此外，多元醇成分(B)全体的平均的羟基当量优选为50～5000，进一步优选为100～4000，特别优选为200～3000。若在该范围内，则粘接强度等更优异。

并用亲水性较低的其它的多元醇(B2)时，作为亲水性多元醇(B1)，优选为二元醇与氧化乙烯的加成物(乙二醇与氧化乙烯加成物以及丙二醇与氧化乙烯的加成物等)、以及二元醇与氧化乙烯和碳原子数为3～8的氧化烯的共加成物(乙二醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规或嵌段共加成物、以及乙二醇与氧化乙烯和氧化丁烯的无规或嵌段共加成物等)等，进一步优选为二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯共加成物，特别优选为二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规共加成物。

此时，作为亲水性较低的其它的多元醇(B2)，优选为除了二元醇和3元～6元的多元醇之外，氧化乙烯基的含量相对于氧化烯基的重量小于30重量％的聚醚多元醇，进一步优选为含有氧化丙烯基且氧化乙烯基的含量相对于氧化乙烯基和氧化丙烯基的合计重量小于30重量％的聚醚多元醇，特别优选为聚丙二醇。

多元醇成分(B)中的碱金属和碱土类金属的含量(mmol/kg)相对于(B)的重量优选为0或小于0.07，进一步优选为0或小于0.04，特别优选为0或小于0.02，最优选为0或小于0.01。若在该范围内，则容易防止含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)与多元醇成分(B)的反应中的异常反应。

而且，多元醇成分(B)中的碱金属和碱土类金属的含量可以通过如下方法等来求得：将(B)的30重量％甲醇溶液、或将10g的(B)在白金皿中进行加热灰化后溶解于10g水中所得到的水溶液用离子色谱法进行分析的方法；或将30g的(B)溶解于100ml甲醇中，用1/100当量盐酸水溶液对所得到的溶液进行滴定的方法等。

碱金属和碱土类金属主要作为合成聚醚多元醇时的催化剂而混入。作为该催化剂，可以举出氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化铍和氢氧化镁等)、醇盐(甲醇锂、乙醇钠、丁醇钾和己醇镁等)和金属单质(钾、钠、锂、镁和钙等)等。这些催化剂在(B)中的残存量大多为0.1mmol/kg～0.3mmol/kg。为了使(B)中的碱金属和碱土类金属的含量在上述范围内，可以使用碱金属和碱土类金属的含量较少的聚醚多元醇等。

碱金属和碱土类金属的含量较少的聚醚多元醇可以通过如下方法等来得到：在上述催化剂的存在下，将氧化烯加成聚合至具有活性氢的化合物上来得到粗聚醚多元醇后，除去碱金属和碱土类金属的方法；以及特开平8-104741号公报(相对应的专利申请：US5482908A和US5536883A等)中所公开的在复合金属氰化物配位化合物(六氰基钴酸锌与聚醚的配位化合物催化剂等)、有机硼化合物[三氟硼和三(五氟苯基)硼烷等]、以及过渡金属配位化合物催化剂等不含碱金属和碱土类金属的催化剂的存在下，加成聚合氧化烯的方法等。作为从粗聚醚多元醇中除去碱金属和碱土类金属的方法，可以举出用吸附剂处理的方法和用离子交换剂来进行处理的方法等。

作为吸附剂，可以举出硅酸盐(硅酸镁、滑石、皂石、硬脂酸盐、硅酸钙、氧化铝硅酸镁和氧化铝硅酸钠等)、粘土(活性白土和酸性白土等)、水滑石、硅胶、硅藻土和活性氧化铝等。这些吸附剂中，优选为硅酸盐，进一步优选为硅酸镁。

作为离子交换剂，可以举出强阳离子交换树脂、弱阳离子交换树脂和螯合树脂等。作为用离子交换剂进行处理的方法，可以举出如下方法：在粗聚醚多元醇中加入水后，将所得物与离子交换剂混合搅拌，然后通过过滤来除去离子交换剂的方法；或使上述混合物通过填充有离子交换剂的柱中的方法等。

滤过时，使用滤纸、滤布或玻璃过滤器等过滤装置。

亲水性聚氨酯预聚物(UP)可以通过使含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)与以亲水性多元醇成分(B1)为必须成分的多元醇成分(B)进行反应(预聚物反应)来得到。

作为多异氰酸酯成分(A)和多元醇成分(B)的使用量比，优选为(A)的异氰酸酯基和(B)的羟基的当量比(NCO基/OH基)为1.5～3的使用量比，进一步优选为1.8～2.3、特别优选为1.9～2.1的使用量比。使用量比若在该范围内，则粘度比较低，作为粘接剂更容易操作，此外粘接强度也更优异。

亲水性聚氨酯预聚物(UP)优选具有如下结构：在分子内具有至少1个(优选为2个)异氰酸酯基、且不具有活性氢。

此外，作为亲水性聚氨酯预聚物(UP)中的异氰酸酯基的位置，从与血液或体液等的反应性等方面考虑，优选为位阻较小的位置，进一步优选为位阻较小的末端位置。

此外，医疗用粘接剂中的异氰酸酯基含量(重量％){在医疗用粘接剂全体的重量中异氰酸酯基所占的重量比率}优选为1～10，进一步优选为1.2～8，特别优选为1.5～6。若在该范围内，则粘接强度更优异。

异氰酸酯基含量可以通过在样品中加入过量的二正丁基胺溶液并与样品进行反应，对未反应的二正丁基胺用盐酸标准溶液通过反滴定的方法来测定，例如，根据JIS K7301-1995、6.3异氰酸酯基含量来测定。

亲水性聚氨酯预聚物(UP)中的氧化乙烯基的含量(重量％)相对于(UP)中的氧化烯基的重量优选为30～100，进一步优选为50～98，特别优选为60～95，最优选为70～90，若在该范围内，则粘接强度(特别是初期粘接强度)更优异。

亲水性聚氨酯预聚物(UP)的数均分子量(Mn)优选为500～30000，进一步优选为800～20000，特别优选为1000～10000，最优选为1200～8000。若在该范围内，则粘接强度更优异。

而且，数均分子量(Mn)以聚氧乙二醇为标准物质通过凝胶渗透色谱(GPC)来测定。

作为制造该亲水性聚氨酯预聚物(UP)的方法，可以用以往公知的方法(国际公开(WO03/051952小册子(以参照的方式将美国专利申请10/499331的公开内容并入该申请中)等)，可以举出例如使含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)和多元醇成分(B)在50℃～100℃反应1小时～10小时的方法等。在此情况下，作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)和多元醇成分(B)的投入方法，可以为最初预先加入的方法或缓慢滴加的方法。

含氟非芳香族多异氰酸酯(A)由于非常容易与水反应，所以需要预先尽力除去反应装置或原材料中的水分。特别是优选对容易含水的多元醇成分(B)进行脱水处理。作为脱水处理，可以适用在50℃～150℃、0.001hPa～大气压的条件下根据需要通入惰性气体(氮气等)，同时进行0.5小时～10小时脱水的方法等。

作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)和多元醇成分(B)的混合方法，可以是(1)一次混合的方法；(2)将(B)缓慢地滴于(A)中的方法；(3)缓慢地滴加(A)和(B)的方法；(4)将(A)和(B)的一部分混合来进行反应后，将残余的(B)进行滴加或一次混合的方法等的任意一种方法。其中，从反应操作的简便性等方面考虑，优选为(1)的方法和(2)的方法，进一步优选为(1)的方法。

反应也可以在催化剂(二丁基氧化锡、二丁基二月桂酸锡等有机金属化合物；乙酸锆等有机酸金属盐等)存在下进行。

本发明的医疗用粘接剂中，进一步含有酚类自由基捕捉剂(PRS)。若含有(PRS)，则可以抑制亲水性聚氨酯预聚物(UP)和水分反应而生成的片状或海绵状的水反应固化物发生随时间推移的老化分解，并且可以防止粘接力的降低。

作为酚类自由基捕捉剂(PRS)，包括单酚类、双酚类或高分子型酚类的自由基捕捉剂等。

作为单酚类自由基捕捉剂，可以举出2，6-二叔丁基对甲酚(例如，川口化学制Antage BHT)、丁基化羟基苯甲醚(例如，Orient化学制OrientBHT)、2，6-二叔丁基-4-乙基苯酚(例如，大内新兴化学制NOCTIZER M-17)和硬脂基-β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯{例如，旭电化制Adekastab AO-50}等。

作为双酚类自由基捕捉剂，可以举出2，2′-亚甲基二(4-甲基-6-叔丁基苯酚){例如，川口化学制ANTAGE W-400}、2，2′-亚甲基二(4-乙基-6-叔丁基苯酚){例如，川口化学制ANTAGE W-500}、4，4′-亚丁基二(3-甲基-6-叔丁基苯酚){例如，川口化学制ANTAGE crystal}、4，4′-硫代二(3-甲基-6-叔丁基苯酚){例如，川口化学制ANTAGE W-300}、1，6-己二醇-二{3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯}{例如，Ciba Specialty Chemicals制IRGANOX s259}和3，9-二[1，1-二甲基-2-[β-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙酰基]乙基]2，4，8，10-四氧杂[[5，5]]十一烷{例如，旭电化制AdekastabAO-80}等。

作为高分子型酚类自由基捕捉剂，可以举出四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷{例如，Ciba Specialty Chemicals制IRGANOX 1010}、1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯{例如，旭电化制Adekastab AO-330}、1，1，3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷{例如，旭电化制Adekastab AO-30}、二[3，3′-二(4′-羟基-3′-叔丁基苯基)丁酸]二醇酯{例如，Hoechst制抗氧化剂TMOZ}和1，3，5-三(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苄基)仲三嗪-2，4，6-(1H，3H，5H)三酮{例如，旭电化制Adekastab AO-20}等。

酚类自由基捕捉剂(PRS)优选具有500～1200的分子量，该分子量进一步优选为600～1100，特别优选为700～1000。若在该范围内，则水反应固化物不易产生随时间推移的老化分解。即，粘接持续性更优异。

酚类自由基捕捉剂(PRS)优选具有至少2个羟基，进一步优选具有2～5个，特别优选具有3～4个。若在该范围内，则水反应固化物不易产生随时间推移的老化分解。即，粘接持续性更优异。

这些酚类自由基捕捉剂中，从抑制水反应固化物随着时间推移的老化分解的方面考虑，优选为双酚类自由基捕捉剂和高分子型酚类自由基捕捉剂，进一步优选为四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷、1，1，3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷、1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯、1，3，5-三(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苄基)仲三嗪-2，4，6-(1H，3H，5H)三酮和1，6-己二醇-二[3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]。

而且，虽然同为自由基捕捉剂，但是若利用诸如芳香族胺类自由基捕捉剂{辛基化二苯基胺、N-正丁基-对氨基苯酚和酚噻嗪等}、硫类自由基捕捉剂{二月桂基-3，3′-硫代二丙酸酯、二硬脂基-3，3′-硫代二丙酸酯和季戊四醇四(3-月桂基硫代丙酸酯)等}、以及磷类自由基捕捉剂{三壬基苯基亚磷酸酯、三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯和二硬脂基季戊四醇二亚磷酸酯等)等酚类之外的自由基捕捉剂时，不能得到本发明的医疗用粘接剂的效果(水反应固化物不易随着时间的推移而老化分解，粘接持续性优异)(参照比较例3和4)。即，只有酚类自由基捕捉剂(PRS)可以抑制亲水性聚氨酯预聚物(UP)的水反应固化物的随时间推移的老化分解，可以发挥优异的粘接持续性。而且，若含有酚类自由基捕捉剂(PRS)，则也可以含有除了(PRS)之外的自由基捕捉剂。

这些酚类自由基捕捉剂(PRS)的含量(重量％)相对于亲水性聚氨酯预聚物(UP)的重量优选为0.01～3，进一步优选为0.02～1，特别优选为0.05～0.5。若在此范围内，则可以抑制水反应固化物随时间推移的老化，不带来不良影响。

酚类自由基捕捉剂(PRS)可以添加于亲水性聚氨酯预聚物(UP)中，也可以预先添加于含氟非芳香族多异氰酸酯(A)和/或多元醇成分(B)中，然后获得亲水性聚氨酯预聚物(UP)。

本发明的医疗用粘接剂中，除了亲水性聚氨酯预聚物(UP)和酚类自由基捕捉剂(PRS)之外，根据需要还可以含有其它成分。

作为其它成分，包括具有生理活性的药物(中枢神经用药、过敏用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素剂、代谢性药品、抗恶性肿瘤剂、抗生素制剂和化学疗法剂等)、填充剂(炭黑、氧化铁(Bengala)、硅酸钙、硅酸钠、氧化钛、丙烯酸类树脂粉末和各种陶瓷粉末等)和增塑剂(DBP、DOP、TCP、三丁氧基乙基磷酸酯和其它各种酯等)等。含有其它的成分时，这些成分的含量根据用途来适当地决定。此外，这些其它成分可以预先混合于含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)、多元醇成分(B)和/或酚类自由基捕捉剂(PRS)中进行预聚物反应，此外，也可以混合于反应后的亲水性聚氨酯预聚物(UP)和/或酚类自由基捕捉剂(PRS)中。

本发明的医疗用粘接剂优选具有0.5Pa·s～500Pa·s的粘度(37℃)，该粘度进一步优选为1Pa·s～200Pa·s，特别优选为3Pa·s～100Pa·s，最优选具有5Pa·s～50Pa·s。若在该范围内，则粘接剂的涂布性更优异。

粘度可以根据JIS K7117-2：1999“利用塑料—液状、乳液状或分散状的树脂-旋转圆表在固定剪切速度下进行粘度测定的方法”，使用旋转粘度计{例如，(株)トキメツク制EL型粘度计和EH型粘度计}来测定。

本发明的医疗用粘接剂优选具有0.2ml/g～5ml/g的饱和吸水量，该饱和吸水量进一步优选为0.3ml/g～3ml/g，特别优选为0.4ml/g～1ml/g，最优选为0.5ml/g～0.7ml/g。若在该范围内，则粘接强度(特别是初期粘接强度)更优异。

对于饱和吸水量的测定，可以利用JIS K7224-1996“高吸水性树脂的吸水速度试验方法”中的解说图1中所述的D/W法吸水速度测定装置{参照图1；滴定管(2)的容量：25ml，长度：55cm，小孔直径：2mm}，在25℃、湿度为50％的室内，不使用无纺织物而使用直径为3.7cm的滤纸{(5)、ヮツトマン公司制柱微纤维滤纸GF/A等}来测定。首先，在关闭阀(7)和(8)的状态下，在滴定管中加入25ml试验液{(3)生理盐水}，然后通过打开阀(7)和(8)，在从滴定管(2)到阀(7)和(8)之间填充试验液。接着盖上橡胶塞(1)，然后打开滴定管下的阀(7)，拭去从滤纸(5)溢出的试验液，读取滴定管的刻度(a1)。然后，使1.0g测定样品(4)在滤纸(5)上进行展开，30分钟后读取滴定管的刻度(a2)，将(a2)减去(a1)的差值作为饱和吸水量(ml/g)。

本发明的医疗用粘接剂，优选具有0.01ml/g·min～0.5ml/g·min的初期吸水速度，该初期吸水速度进一步优选为0.02ml/g·min～0.3ml/g·min，特别优选为0.03ml/g·min～0.2ml/g·min，最优选为0.04ml/g·min～0.1ml/g·min。若在该范围内，则粘接强度(特别是初期粘接强度)更优异。

对于初期吸水速度，通过与饱和吸水量相同的方法和相同的装置，将测定样品加入到滤纸(5)上2分钟后读取滴定管的刻度(a3)，将(a3)减去(a1)的差值的1/2作为初期吸水速度(ml/g·min)。

本发明的医疗用粘接剂中的碱金属和碱土类金属的含量(mmol/kg)相对于亲水性聚氨酯预聚物(UP)的重量优选为0或小于0.04，进一步优选为0或小于0.03，特别优选为0或小于0.02，最优选为0或小于0.01。若在此范围内，则本发明的医疗用粘接剂随时间推移的稳定性更优异。

而且，碱金属和碱土类金属的含量可以通过如下方法等来求得：将医疗用粘接剂的30重量％的甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂的溶液、或将实施了下述预处理等的样品用离子色谱法进行分析的方法，所述前处理为：将10g医疗用粘接剂在白金皿中进行加热灰化，然后溶解于10g水中；或以1/100当量盐酸水溶液对将30g医疗用粘接剂溶解于100ml甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂中所得到的溶液进行滴定的方法等。

本发明的医疗用粘接剂与水反应而得到的固化涂膜优选具有0.01MPa～10MPa的湿润100％模量，该模量进一步优选为0.05MPa～5MPa，特别优选为0.1MPa～2MPa，最优选为0.4MPa～0.7MPa。若在该范围内，则粘接强度(特别是耐水粘接强度)更优异。

湿润100％模量可以如下测定。

将医疗用粘接剂在玻璃板上用涂布辊涂布成厚度约为100μm且为10cm四方大小，在25℃、50％RH的条件下放置48小时，使其缓慢固化后，进一步将涂布的玻璃板在25℃的1L生理盐水浴中静置24小时，得到固化涂膜。

然后，冲压成JIS K6251：2004(相对应的国际规格ISO 37：1994)中定义的3号型哑铃形样品来制备冲压样品。

接着，将该冲压样品浸渍于25℃的生理盐水中1小时后，用纱布除去水分来准确地测定厚度，在5分钟以内，根据JIS K6251：2004，在25℃、50％RH的环境下，在拉伸速度为300mm/min的条件下，测定表现出100％拉伸时的拉伸应力。而且，拉伸试验仪可以使用基于JISK6272：2003(相对应的国际标准ISO5893：2002)的试验仪(例如，岛津制造所制ォ一トグラフAGS-500B)等。

本发明的医疗用粘接剂与水反应而得到的固化涂膜，优选具有100％～1500％的湿润拉伸率，该湿润伸长率进一步优选为200％～1200％，特别优选为300％～1000％，最优选为400％～800％。若在该范围内，则粘接强度(特别是耐水粘接强度)更优异。

对于湿润伸长率，将与湿润100％模量同样地操作来制备的冲压样品浸渍于25℃的生理盐水中1小时后，用纱布除去水分来准确地测定厚度，5分钟以内，根据JIS K6251：2004，在25℃、50％RH的环境下，在拉伸速度为300mm/min的条件下，测定断裂伸长率。

本发明的粘接剂可以通过如下方法来制造：(1)将含氟非芳香族多异氰酸酯(A)和/或多元酚成分(B)与酚类自由基捕捉剂(PRS)以及根据需要加入的其它成分混合后，使(A)和(B)反应的方法；和(2)将亲水性聚氨酯预聚合物(UP)和(PRS)以及根据需要加入的其它成分混合的方法等。作为混合方法，只要是可以均一溶解或均一分散的方法，则对条件或装置不限定。但是，亲水性聚氨酯预聚物(UP)有易于通过水分产生聚合的倾向，因而酚类自由基捕捉剂(PRS)和其它的成分必须不含水分。混合时，为了使混合物不与水分接触，可以在干燥气氛{可以使用惰性气体(氮气和氩气等)和空气等，优选为惰性气体}中进行。此外，混合温度优选为0℃～60℃，进一步优选为5℃～40℃，特别优选为10℃～30℃。

本发明的粘接剂从与水分的反应等方面考虑，优选与水分等不接触(例如，填充于阻断空气的安瓿的容器或注射器等中)来保存。

若使用本发明的医疗用粘接剂，则亲水性聚氨酯预聚物(UP)与水分(血液或淋巴液等体液中的水等)反应，生成胺和二氧化碳，该胺进一步与(UP)反应而进行高分子量化(聚合)。此时通过所产生的二氧化碳，可以生成发泡状(海绵状)水反应固化物。

因此，本发明的医疗用粘接剂若施用于手术等医疗工作等，则与血液等体液接触而进行急速地聚合，粘接施用部位。此外，根据需要，例如，通过将生理盐水等喷雾来补给水分，可以提高初期的粘接力和止血效果等。

手术中，作为用本发明的粘接剂粘接生物体组织时的涂布方法，可以举出，在切口部直接涂布本发明的粘接剂的直接涂布法；在硅酮膜等剥离性较高的膜上涂布粘接剂后，将切口部与膜一起覆盖，反应后除去膜的转写涂布法等。

本发明的医疗用粘接剂优选用于内脏、皮肤和粘膜等生物体组织的粘接或密封，更优选用于肺、心脏、气管、食道、胃、十二指肠、小肠、大肠、直肠、肝脏、脾脏、肾脏、胰脏等实质器官；动脉、静脉、毛细血管等血管；淋巴管和神经，进一步优选用于心脏；动脉等血管；呼吸器官和消化器官，特别优选用于血管。而且，除了生物体组织，还可以适用于人工血管等人工材料。此外，作为生物体组织，也包括除了人之外的动物(宠物或家畜等)的组织。

进一步，本发明的医疗用粘接剂除了生物体组织的粘接之外，作为出血部的止血用密封剂时，表现出特别显著的效果。特别是，在动脉血管、心脏的外科手术中，即使对于喷射性的出血，若将含有本发明的医疗用粘接剂的止血用密封剂应用于出血患处，则可以短时间内止血。

作为止血用密封剂的施用方法，可以用直接涂布法和转写涂布法的任意一种方法。

例如，在使用人工心肺装置的心脏或大动脉的外科手术中，必须给予肝素等血液抗凝剂。于是，该血液抗凝剂作用时，由于出血的血液不凝固，手术中的大量出血有可能对于患者来说是致命的危害。但是，即使在这种情况下，若使用含有本发明的医疗用粘接剂的止血用密封剂，则不管是否给予了血液抗凝剂，都可以在短时间内止血。

下面，举出对于从血管-血管吻合部、血管-人工血管吻合部缝合线之间的间隙的出血，施用本发明的止血用密封剂的方法。

用钳子夹住吻合部的两端来抑制出血时，在出血患部涂布本发明的止血用密封剂，通过血液中的水分等而固化后(2分钟～5分钟)，取下钳子。根据需要，将生理盐水喷雾至固化中的密封剂来补给用于固化的水分。

本发明的医疗用粘接剂由于将其固化而形成的固化物不易发生随时间推移的老化分解(粘接强度降低)，所以粘接持续性极其优异。进一步，本发明的医疗用粘接剂由于不使用在变异原性等方面上存在问题的芳香族多异氰酸酯，所以安全性较高，此外，由于使用含氟多异氰酸酯，所以可以与体液(血液等)中的水分迅速地反应而固化粘接。

下文举出实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不仅限于这些实施例。另外，份表示重量份，％表示重量％。

<制造例1>

在高压釜中加入15.5份乙二醇、3.8份氢氧化钾，用氮气置换后(气相部的氧浓度为450ppm)，在120℃真空脱水60分钟。

然后，在100℃～130℃用约10小时的时间加入784.5份氧化乙烯和200份氧化丙烯的混合物，接着在130℃持续反应3小时，得到氧化乙烯基的含量为80％的液状粗聚醚。

将1000份该液状粗聚醚加入高压釜中，进行氮气置换(气相部的氧浓度为450ppm)，加入30份的离子交换水，然后，加入10份合成硅酸镁(钠含量为0.2％)，再次进行氮气置换后，在90℃、搅拌速度为300rpm的条件下搅拌45分钟。接着，使用玻璃过滤器(GF-75：东洋滤纸制)，在氮气下进行滤过，得到氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b1)。该(b1)的数均分子量为4000，氧化乙烯基的含量为80％，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.02mmol/kg。

<制造例2>

在高压釜中加入15.5份乙二醇、3.8份氢氧化钾，用氮气置换后(气相部的氧浓度为450ppm)，在120℃真空脱水60分钟。

然后，在100℃～130℃用约10小时的时间加入209份氧化乙烯和116份氧化丙烯的混合物，接着在130℃持续反应3小时，得到氧化乙烯基的含量为60％的液状粗聚醚。

对该液状粗聚醚通过与上述制造例1相同的方法用合成硅酸镁进行处理，得到氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b2)。该(b2)的数均分子量为1400，氧化乙烯基的含量为60％，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.04mmol/kg。

<制造例3>

在高压釜中加入362份丙二醇、3.8份氢氧化钾，用氮气置换后(气相部的氧浓度为450ppm)，在120℃真空脱水60分钟。

然后，在100℃～130℃用约10小时的时间加入632份氧化丙烯，接着在130℃持续反应至挥发成分0.1％以下，得到液状粗聚醚。

对该液状粗聚醚通过与上述制造例1相同的方法用合成硅酸镁进行处理，得到氧化丙烯加成物(b3)。该(b3)的数均分子量为210，氧化乙烯基的含量为0％，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.04mmol/kg。

<制造例4>

在高压釜中加入180份丙二醇、3.8份氢氧化钾，用氮气置换后(气相部的氧浓度为450ppm)，在120℃真空脱水60分钟。

然后，在100℃～130℃用约10小时的时间加入820份氧化丙烯，接着在130℃持续反应至挥发成分0.1％以下，得到液状粗聚醚。

对该液状粗聚醚通过与上述制造例1相同的方法用合成硅酸镁进行处理，得到氧化丙烯加成物(b4)。该(b4)的数均分子量为420，氧化乙烯基的含量为0％，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。

<制造例5>

在高压釜中加入80份丙二醇、3.8份氢氧化钾，用氮气置换后(气相部的氧浓度为450ppm)，在120℃真空脱水60分钟。

然后，在100℃～130℃用约10小时的时间加入920份氧化丙烯，接着在130℃持续反应至挥发成分0.1％以下，得到液状粗聚醚。

对该液状粗聚醚用与上述制造例1相同的方法用合成硅酸镁进行处理，得到氧化丙烯加成物(b5)。该(b5)的数均分子量为950，氧化乙烯基的含量为0％，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。

<制造例6>

在高压釜中加入244份由制造例5制造的氧化丙烯加成物(b5)、1.8份氢氧化钾，用氮气置换后(气相部的氧浓度为450ppm)，在120℃真空脱水30分钟。

然后，在100℃～130℃用约10小时的时间加入756份氧化丙烯，接着在130℃持续反应至挥发成分0.1％以下，得到液状粗聚醚。

对该液状粗聚醚用与上述制造例1相同的方法用合成硅酸镁进行处理，得到氧化丙烯加成物(b6)。该(b6)的数均分子量为3900，氧化乙烯基的含量为0％，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.01mmol/kg。

<实施例1>

使用100份由制造例1得到的氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b1)作为多元醇成分(B)，将该(b1)在氮气氛、100℃的条件下减压脱水2小时后，冷却至50℃，添加0.5份的四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷(ィルガノツクス1010，Ciba Specialty Chemicals公司制)作为酚类自由基捕捉剂(PRS)，均匀搅拌30分钟。进一步冷却至40℃后，加入15.6份二(异氰酸根合甲基)全氟丁烷{OCN-CH₂-(CF₂)₄-CH₂-NCO}(NCO基/OH基比＝2/1)作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)，均匀搅拌后，升温至80℃，在80℃下反应6小时，得到本发明的医疗用粘接剂(P1)。该(P1)的异氰酸酯基的含量为1.8％，数均分子量(Mn)为5800，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。而且，多元醇成分(B)中的氧化乙烯基的含量为80重量％，(UP)中的氧化乙烯基的含量为69重量％。

<实施例2>

除了使用100份由制造例2得到的氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b2)作为多元醇成分(B)、使用46.6份二(异氰酸根合甲基)全氟己烷{OCN-CH₂-(CF₂)₆-CH₂-NCO}(NCO基/OH基比＝2/1)作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)之外，与实施例1同样地操作来得到本发明的医疗用粘接剂(P2)。该(P2)的异氰酸酯基的含量为4.1％，数均分子量(Mn)为2600，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.01mmol/kg。而且，多元醇成分(B)中的氧化乙烯基的含量为60重量％，(UP)中的氧化乙烯基的含量为40重量％。

<实施例3>

除了使用90份由制造例1得到的氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b1)和10份由制造例3得到的氧化丙烯加成物(b3)的混合物作为多元醇成分(B)、使用45.6份二(异氰酸根合甲基)全氟丁烷{OCN-CH₂-(CF₂)₄-CH₂-NCO}(NCO基/OH基比＝2/1)作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)之外，与实施例1同样地操作来得到本发明的医疗用粘接剂(P3)。该(P3)的异氰酸酯基的含量为4.0％，数均分子量(Mn)为5400，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.02mmol/kg。而且，多元醇成分(B)中的氧化乙烯基的含量为72重量％，(UP)中的氧化乙烯基的含量为49重量％。

<实施例4>

除了使用70份由制造例1得到的氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b1)和30份由制造例4得到的氧化丙烯加成物(b4)的混合物作为多元醇成分(B)、使用61.0份二(异氰酸根合甲基)全氟丁烷(NCO基/OH基比＝2.2/1)作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)、使用0.8份的1，1，3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷(旭电化制Adekastab AO-30)作为酚类自由基捕捉剂(PRS)之外，与实施例1同样地操作来得到本发明的医疗用粘接剂(P4)。该(P4)的异氰酸酯基的含量为5.6％，数均分子量(Mn)为2300，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.02mmol/kg。而且，多元醇成分(B)中的氧化乙烯基的含量为56重量％，(UP)中的氧化乙烯基的含量为34重量％。

<实施例5>

除了使用85份由制造例2得到的氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b2)和15份由制造例5得到的氧化丙烯加成物(b5)的混合物作为多元醇成分(B)、使用45.4份二(异氰酸根合甲基)全氟己烷(NCO基/OH基比＝1.9/1)作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)、使用0.3份的1，3，5-三(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苄基)仲三嗪-2，4，6-(1H，3H，5H)三酮(Adekastab AO-20旭电化社制)作为酚类自由基捕捉剂(PRS)之外，与实施例1同样地操作来得到本发明的医疗用粘接剂(P5)。该(P5)的异氰酸酯基的含量为4.0％，数均分子量(Mn)为2500，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.02mmol/kg。而且，多元醇成分(B)中的氧化乙烯基的含量为51重量％，(UP)中的氧化乙烯基的含量为47重量％。

<比较例1>

除了不添加酚类自由基捕捉剂{四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷}之外，与实施例1同样地操作来得到比较用的医疗用粘接剂(C1)。该(C1)的异氰酸酯基含量为1.8％，数均分子量(Mn)为5700，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。

<比较例2>

除了不添加酚类自由基捕捉剂{1，1，3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷}之外，与实施例4同样地操作来得到比较用的医疗用粘接剂(C2)。该(C2)的异氰酸酯基含量为5.5％，数均分子量(Mn)为2400，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.02mmol/kg。

<比较例3>

除了添加磷类抗氧化剂{0.5份的三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯(ADK STAB2112、ァデカァ一ガス化学社制)}来替代酚类自由基捕捉剂{0.5份的四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷}之外，与实施例1同样地操作来得到比较用的医疗用粘接剂(C3)。该(C3)的异氰酸酯基含量为1.8％，数均分子量(Mn)为5600，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。

<比较例4>

除了添加胺类自由基捕捉剂{0.2份的酚噻嗪}来替代酚类自由基捕捉剂{0.5份的四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷}之外，与实施例1同样地方法来得到比较用的医疗用粘接剂(C4)。该(C4)的异氰酸酯基含量为1.8％，数均分子量(Mn)为5700，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。

<比较例5>

除了使用100份由制造例6得到的氧化丙烯加成物(b6)作为多元醇成分(B)、添加0.5份的四-[亚甲基-3-(3′，5′-二叔丁基-4′-羟基苯基)丙酸酯]甲烷作为酚类自由基捕捉剂(PRS)、使用17.6份二(异氰酸根合甲基)全氟丁烷{OCN-CH₂-(CF₂)₄-CH₂-NCO}(NCO基/OH基比＝2.2/1)作为含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)之外，与实施例1同样地操作来得到比较用的医疗用粘接剂(C5)。该(C5)的异氰酸酯基含量为2.0％，数均分子量(Mn)为5400，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.01mmol/kg，而且，多元醇成分(B)中和(UP)中不含有氧化乙烯基。

<比较例6>

将100份的由制造例1得到的氧化乙烯/氧化丙烯无规共加成物(b1)在氮气氛围气、100℃的条件下减压脱水2小时后，冷却至40℃后，加入8.7份的2，4-亚甲苯基二异氰酸酯(TDI)(NCO基/OH基比＝2/1)，均匀搅拌后，升温至80℃，在80℃下反应6小时，得到比较用的医疗用粘接剂(C6)。该(C6)的异氰酸酯基含量为1.9％，数均分子量(Mn)为5600，碱金属和/或碱土类金属的含量为0.03mmol/kg。

<评价1：水反应固化物(评价用固化片)的制造与其外观的变化>

使用涂布辊在玻璃板上涂布评价用粘接剂至涂布厚度为200μm，静止浸渍于25℃的水浴中。评价用粘接剂边发泡边固化，生成含有气泡的片状物。在水浴中浸渍8小时后，从玻璃板剥离水固化片。拭取该水固化片的附着水后，切割成3cm×5cm的大小，得到水反应固化物(评价用固化片)。

将该水反应固化物放置于玻璃板上，在调温至37℃的恒温槽中放置5天。5天后肉眼观察该水反应固化物的外观，通过下述标准来进行评价，其评价结果如表1所示。

<评价标准>

○：保持片状

×：片状的一部分或全部变成粘稠液体(不能保持片状)

※：仅表面固化而内部未固化，不能形成发泡片

<评价2：湿润粘接强度>

将2片胶原片(1cm×5cm)浸渍于生理盐水中24小时后，拭去表面的生理盐水，然后将一个胶原片在玻璃板上展开，在该胶原片的末端的部分1cm×1cm的区域上使用硅酮树脂制的抹刀来涂布约0.1mL的评价用粘接剂。

涂布评价用粘接剂后，将另一个胶原片的末端的部分1cm×1cm贴合来制造试验片。在该试验片的贴合部分上载置100g的重物来施加100g/cm²的负荷，在37±2℃、湿度为95±5RH％的环境下放置5分钟后，撤去重物，将从玻璃板剥离的试验片浸渍于37±2℃的生理盐水中5分钟，得到胶原粘接片。然后用纱布除去胶原粘接片附着的水滴，放入调整至37±2℃、湿度为95±5RH％的恒温恒湿槽中，放置2小时，得到测试片。

然后，按照JIS K6850-1999，在37±2℃、湿度为95±5RH％的环境下测定该测试片相关的拉伸强度，将断裂时的负荷作为湿润粘接强度2H(kg/cm)。

进一步，将其它的测试片放置于37±2℃、湿度为95±5RH％的恒温恒湿槽中5天后，同样地操作来测定拉伸强度，测定断裂时的负荷，将该负荷作为湿润粘接强度5D(kg/cm)。这些湿润粘接强度2H和5D如表1所示。

而且，拉伸试验仪使用岛津制作所制ォ一トグラフAGS-500B，拉伸速度为300mm/min。此外，用夹具固定的部位为胶原片未粘接的末端1cm的部分和另一胶原片未粘接的末端1cm的部分。

[表1]

	实施例					比较例
												1	2	3	4	5	1	2	3	4	5	6
	外观的变化	○	○	○	○	○	×	×	×	×	※												○
湿润粘接强度(2H)												1.2	1.1	1.4	1.4	1.4	1.1	1.4	1.2	1.1	-	0.9
	湿润粘接强度(5D)	1.3	1.2	1.4	1.3	1.4	-	-	-	-	-												0.8

对于外观的变化，由本发明的医疗用粘接剂(P1)～(P5)得到的评价用固化片，保持片状，此外，即使用手轻微地拉伸也不断裂。与此相对地，由比较用医疗用粘接剂(C1)～(C4)得到的评价用固化片在玻璃板上变为粘稠液体，已经没有片状的痕迹。

对于湿润粘接强度，本发明的医疗用粘接剂(P1)～(P5)在2小时后、5天后都表现出极其优异的湿润粘接强度。另一方面，对于比较用医疗用粘接剂(C1)～(C4)，虽然2小时后表现出与本发明的粘接剂相同的湿润粘接强度，但是5天后由于粘接部位的一部分变为粘稠液体，因而不能测定(用“-”表示)。

此外，比较用的医疗用粘接剂(C5)，在评价1中不能成片(在水浴中浸渍8小时后，尝试从玻璃板剥离水固化片，但是不能剥离成片状，变得碎片)。此外，在评价2中，若欲从玻璃板剥离试验片，则胶原片的粘接部分被剥离，分成2片胶原片(湿润粘接强度可能小于测定极限的0.1)。

此外，对于比较用的医疗用粘接剂(C6)，虽然外观的变化、湿润粘接强度2H和5D都得到了与本发明的医疗用粘接剂相同的评价结果，但是该粘接剂(C6)中，含有芳香族异氰酸酯TDI作为结构单元，可能在安全性(变异原性等)方面上存在问题。

<评价3：活体内止血性能评价>

露出麻醉下的3只成年犬的颈动脉(外径约4mm)，分离出约6cm的长度。对血液进行肝素化后，使用2只止血钳来暂时阻断血流，在止血钳之间切断颈动脉。将切断的颈动脉的4个断端(上下、左右)分别以手术线相对应吻合(缝合)，在该颈动脉的整个外周涂布本发明的医疗用粘接剂(P3)。放置5分钟后，放开两侧的钳子，观察有无出血，3只都完全止血。此外，止血后的平均收缩压为178mmHg，平均舒张压为88mmHg。此外，本发明的粘接剂在固化的部位有充分的柔软性，吻合部也搏动。而且，虽然给予肝素前的血液的活性凝固时间(ACT)平均为121秒，但是给予后实验中大于等于1000秒，从而不能测定(不凝固)，由此可知，该实验的止血不是由于血液凝固。

处死其中的2只后，切除上述颈动脉，由内腔肉眼观察吻合部后发现，可以确认没有粘接剂向内腔渗润的痕迹。

将剩下的1只饲养3个月，进行血管造影和解剖学观察。在血管造影检查中，没有发现吻合部的狭窄。手术3个月后通过解剖学观察到，虽然本发明的粘接剂的固化物覆盖了吻合部，以凝胶状物的形式残存，但是吻合部的血管完全治愈。

产业上的可利用性

本发明的医疗用粘接剂与血液等体液中的水分反应，但是其水反应固化物不会产生随时间推移的老化分解。因此，可以长时间维持优异的粘接性能。本发明的医疗用粘接剂可以特别有效地用于特别是有运动的生物体组织的粘接，不仅作为用于例如，肺、动脉、心脏、静脉、气管、食道、胃、十二指肠、小肠、大肠、直肠、肝脏、脾脏、肾脏、胰脏和神经等的粘接；阻止出血；防止消化液从消化器官中漏出；缝合前的暂时固定；以及患处的增强等的医疗用粘接剂是极其有效的，而且即使对于创伤面和切伤部等的接合、齿科中的粘接治疗也可以发挥高可靠性和高性能。特别是对于动脉和心脏等伴随着运动的组织的粘接可以发挥极高的可靠性和高性能。

进一步，本发明的医疗用粘接剂，除了生物体组织的粘接之外，作为用于出血部的止血的密封剂，也表现出特别显著的效果。特别是在给予血液抗凝剂下使用人工心肺装置的心脏或大动脉的外科手术中，可以短时间内抑制喷射性的出血。

Claims (10)

1.一种医疗用粘接剂，该医疗用粘接剂的特征在于，其含有亲水性聚氨酯预聚物(UP)和酚类自由基捕捉剂(PRS)；所述亲水性聚氨酯预聚物(UP)是使含氟非芳香族多异氰酸酯成分(A)和以亲水性多元醇(B1)为必须成分的多元醇成分(B)进行反应而得到的。

2.如权利要求1所述的医疗用粘接剂，其中，所述酚类自由基捕捉剂(PRS)具有500～1200的分子量且具有至少2个羟基。

3.如权利要求1或2所述的医疗用粘接剂，其中，所述酚类自由基捕捉剂(PRS)的含量相对于(UP)的重量为0.01重量％～3重量％。

4.如权利要求1～3任意一项所述的医疗用粘接剂，其中，所述多元醇成分(B)中的氧化乙烯基的含量相对于(B)中的氧化烯基的重量为30重量％～100重量％。

5.如权利要求1～4任意一项所述的医疗用粘接剂，其中，所述多元醇成分(B)含有下述无规共加成物与聚丙二醇的混合物，所述无规共加成物是二元醇与氧化乙烯和氧化丙烯的无规共加成物。

6.如权利要求1～5任意一项所述的医疗用粘接剂，其中，医疗用粘接剂中的异氰酸酯基含量相对于(UP)的重量为1重量％～10重量％。

7.如权利要求1～6任意一项所述的医疗用粘接剂，其中，该医疗用粘接剂具有0.5Pa·s～500Pa·s的粘度(37℃)、0.2ml/g～5ml/g的饱和吸水量和0.01ml/g·min～0.5ml/g·min的初期吸水速度；

所述亲水性聚氨酯预聚物(UP)中的氧化乙烯基的含量相对于(UP)中的氧化烯基的重量为30重量％～100重量％；

碱金属和碱土类金属的含量相对于(UP)的重量为0mmol/kg或小于0.04mmol/kg；

固化后的涂膜的湿润100％模量为0.01MPa～10MPa。

8.如权利要求1～7任意一项所述的医疗用粘接剂，其用于生物体组织的粘接。

9.如权利要求8所述的医疗用粘接剂，其中，所述生物体组织是选自由血管、心脏、呼吸器官和消化器官组成的组中的至少1种。

10.一种止血用密封剂，该止血用密封剂含有权利要求1～9任意一项所述的医疗用粘接剂。

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