CN1931171A - 制备镇咳药及缓解咳嗽的方法 - Google Patents

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CN1931171A CNA2006101537298A CN200610153729A CN1931171A CN 1931171 A CN1931171 A CN 1931171A CN A2006101537298 A CNA2006101537298 A CN A2006101537298A CN 200610153729 A CN200610153729 A CN 200610153729A CN 1931171 A CN1931171 A CN 1931171A
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徐砚通
邵鹏柱
江仁望
韩宝铭
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Abstract

本发明涉及用属于百部酰胺(stemoamide)或对叶百部螺碱(tuberostemospironine)的有效的镇咳化合物缓解咳嗽的方法，及生产用于治疗或缓解人和动物个体中的咳嗽的包含百部酰胺或对叶百部螺碱化合物的药物组合物的方法。另外，所述化合物的镇咳性质提供通过分析有效化学成分即百部酰胺型和/或对叶百部螺碱型化合物的含量而评价在治疗咳嗽中常规使用的药草的质量的方法。本发明进一步提供通过对百部酰胺或对叶百部螺碱型化合物的存在进行植物化学测定而鉴定可用于缓解咳嗽的药草的方法。

Description

制备镇咳药及缓解咳嗽的方法
技术领域
本发明涉及用于制备有效的镇咳药和用于在人或动物个体中缓解咳嗽的方法。具体而言，其涉及含有一种或多种百部酰胺(stemoamide)型化合物和/或一种或多种对叶百部螺碱(tuberostemospironine)型化合物的镇咳药物组合物及其缓解咳嗽的应用。本发明还涉及通过分析有效化学成分的含量来对东方传统用于治疗咳嗽的药草进行质量控制的方法。本发明进一步涉及用于缓解咳嗽的药草的鉴定方法，其通过植物化学测定百部酰胺或对叶百部螺碱型化合物的存在进行鉴定。
背景技术
咳嗽是一种寻求医学关注的最常见的疾病。它可根据其持续时间分为急性和慢性咳嗽。急性咳嗽持续少于3周，其最常见的原因是急性病毒性上呼吸道感染，其通常是短暂且病情自限的。慢性咳嗽通常持续8周或更长，其主要原因是三种病因之一种或多种：鼻后滴流综合征(PNDS)、哮喘和胃食管反流病(GORD)。已表明确定病因的咳嗽的特异性治疗非常成功。然而，以抑制咳嗽反射的敏感性为目标，不考虑潜在的咳嗽病因的非特异性镇咳治疗通常是无效的。
现有的非特异性治疗受到缺乏有效的药物和/或其不可接受或难以忍受的副作用的限制。来自非处方药(OTC)市场的流行病学数据表明，英国在咳嗽/感冒上的花费有上亿英镑，美国有几十亿美元。尽管目前在临床实践中使用50多种镇咳药，但最近的研究表明，OTC镇咳药几乎没有临床相关功效。目前最有效的非特异性镇咳药是鸦片制剂。几乎所有鸦片制剂均具有镇咳活性，但只有具有弱镇痛活性的鸦片制剂通常用作镇咳药。这种类型的药物的实例是可待因，其适于治疗干扰休息或睡眠的干咳。高剂量的可待因可导致瞌睡、成瘾性、便秘、呼吸阻抑和低血压。它不应在妊娠期间使用。因此，目前需要更有效的非特异性镇咳药。
许多药草在治疗由于感冒、支气管炎或其它轻度不适导致的咳嗽中有丰富的使用史。已证明具有一些咳嗽缓解活性的那些药草为药属葵、茅膏菜和款冬。它们已在世界许多地方使用。
传统草药的植物化学研究表明，其它类型的化合物也具有有益的镇咳活性，并且具有比上述合成化合物少的副作用。例如，从百部(Radix Stemonae)中分离的新对叶百部碱(neotuberostemonine)，其是中华人民共和国药典收录的百部物种(Stemona species)的块根，已表明其具有强的镇咳作用。而且，据信新对叶百部碱不作用于阿片受体，而其具有与可待因类似的镇咳效能。据信新对叶百部碱没有与作用于阿片受体相关的副作用。
已有许多关于百部物种的植物化学研究报道。已从百部中分离和鉴定了52种生物碱，它们根据分子结构被分为五个组和一个混杂组。所述五个组为百部次碱、百部酰胺、对叶百部螺碱、百部胺(stemoamine)和parvistemoline(图4)。对采集自不同省份的五个百部物种和来自中国不同药草市场的30多个百部样品的植物化学分析显示，新对叶百部碱仅在两个样品中存在。该结果提示，新对叶百部碱仅在大百部(Stemona tuberosa)的分离样品中存在，并不普遍存在于百部中。因此，新对叶百部碱不能用作生物标志物来指示是否药草能用作镇咳药。另一个问题是，可能没有用于制备作为镇咳药的新对叶百部碱的充足原料。
本发明的目的是获得另一组或几组化合物，它们更普遍地存在于百部中，并为观察到的大多数百部物种的镇咳作用提供主要基础。该新的类型的化合物用于制备缓解咳嗽的镇咳产品，并在评价用于缓解咳嗽的药草质量和寻找其镇咳活性目前未知的其它药草中用作生物标志物。
发明内容
本发明提供用属于两个化学组，百部酰胺组和对叶百部螺碱组的一种或多种化合物制备用于缓解人或动物的咳嗽的镇咳产品组合物的方法，以及确定和使用所述两个组的化合物作为生物标志物以指示传统用于治疗或缓解咳嗽的药草的质量和/或帮助鉴定不是传统已知的或用于治疗或缓解咳嗽的新的镇咳药草。
本发明中所用的第一组化合物具有以下基本结构I：
本发明中所用的第二组化合物具有以下基本结构II：
Figure A20061015372900072
如有机化学或药物化学领域的普通技术人员会考虑的，对于这两个组，考虑各种取代基可通过在不同位点取代而连接于所述基本结构。在寻求就更好的治疗效果、更少的副作用、更廉价地合成和其它优点而言好于所述基本化合物本身的化合物中，药物化学领域的专业人员常规地进行这些取代。本发明还考虑，为了实施本发明，所述百部酰胺和对叶百部螺碱化合物可部分或主要自天然来源如药草中纯化和分离而来，或者可以通过化学合成得到。
基本结构I的例示性化合物包括但不限于：
Croomine：R1＝α-甲基-γ-丁内酯，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H
6-羟基croomine：R1＝α-甲基-γ-丁内酯，R2＝OH，R3＝H，R4＝H，R5＝H
百部螺碱(Stemospironine)：R1＝α-甲基-γ-丁内酯，R2＝H，R3＝OCH3，R4＝H，R5＝H
10-羟基croomine：R1＝α-甲基-γ-丁内酯，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝OH
对叶百部螺碱：R1＝羰基，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝OH
基本结构I上的其它合适的取代考虑如下：
R1选自H(氢)、＝O(羰基)、OH(羟基)、OCH3(甲氧基)和
Figure A20061015372900081
(α-甲基-γ-丁内酯)；
R2选自H(氢)、OH(羟基)、OCH3(甲氧基)和-O-(至R4的氧桥)；
R3选自H(氢)、OH(羟基)和OCH3(甲氧基)；
R4为H(氢)或-O-(至R2的氧桥)；
R5为H(氢)、OH(羟基)或OCH3(甲氧基)。
组II的例示性化合物包括但不限于：
Stemoninine： R2＝CH2CH3，R3、
Tuberostemoamide：R1＝O，R2＝CH2CH3，R3、
基本结构II上的其它合适的取代考虑如下：
R1选自H(氢)、＝O(羰基)、OH(羟基)、OCH3(甲氧基)和(α-甲基-γ-丁内酯)；
R2选自H(氢)、CH3(甲基)、CH2CH3(乙基)和CN(氰基)；
R3和R4各自独立地选自H(氢)、＝O(羰基)和-O-C(＝O)-C(CH3)＝C-，其形成在C-11稠合形成
Figure A20061015372900092
(3-甲基-5H-呋喃-2-酮)的单取代螺内酯环，
或-O-C(＝O)-C(CH3)＝C(OCH3)-，其形成通过双键连接于C-11以形成
Figure A20061015372900093
(4-甲氧基-3-甲基-5H-呋喃-2-酮)的二取代内酯环。
如本领域普通技术人员会理解的，进一步考虑以上化合物可以为各种可能的外消旋形式、对映异构体或非对映异构体形式，可以与无机酸和有机酸形成盐，并且可以形成衍生物如N-氧化物、前药和生物电子等排体。“前药”指由于一种或多种专门的保护基的连接而无活性的化合物形式，所述保护基以短暂的方式使用以改变或消除母体分子中的不期望的性质，其在被给予后在机体内(体内)代谢或转化为活性化合物。“生物电子等排体”指原子或原子组与十分相似的另一原子或原子组交换而得到的化合物。生物电子等排体置换的目的是产生与母体化合物具有相似的生物学性质的新化合物。生物电子等排体置换可以是基于物理化学或拓扑的。从已知化合物(如说明书中公开的化合物)制备合适的前药、生物电子等排体、N-氧化物、药学可接受的盐或各种异构体在本领域普通技术人员的能力范围内。因此，本发明考虑以上公开的化合物的所有合适的异构体形式、盐和衍生物。
提供了两个特定的化合物作为具体实施方案，以例示本发明的实施并使之能够被实施。它们的结构如下：
根据本发明，可以制备含有一种或多种百部酰胺和/或对叶百部螺碱化合物的各种产品组合物和制剂，并将其用于治疗或缓解咳嗽，例如丸剂、胶囊剂、注射剂或任何其它合适的剂型。此外，镇咳化合物也可以脂质体递送系统的形式给予。用于生产那些药物组合物和制剂(剂型)的方法和技术是常规的或本领域公知的。由于那些方法不是本发明的一部分，所以它们不限制本发明的范围。
作为本发明的另一方面，提供了传统已知的或用于缓解咳嗽的药草的质量评价方法，其通过分别测量属于具有基本结构I或II的两个化学组之一的化合物的含量进行评价。作为优选的实例，croomine或stemoninine可以用于实施该方法。
作为本发明的另一方面，提供了一种用于寻找或鉴定未知的或已用于治疗咳嗽的镇咳药草的方法，其通过测量属于具有基本结构I或II的两个化学组之一的化合物的含量进行。作为优选的实例，croomine或stemoninine可以用于实施该方法。
作为本发明特征的各种新颖性特征在所附的权利要求中具体指出，权利要求形成本公开的一部分。为了更好地理解本发明、其操作优点和通过其使用而实现的特定目的，应参考附图和以下描述，其中例示和描述了本发明的优选实施方案。
附图说明
图1显示新对叶百部碱的镇咳作为(现有技术中已知的作用)。
图2显示croomine的镇咳作用。
图3显示stemoninine的镇咳作用。
图4列出了从百部中提取和鉴定的五组生物碱(现有技术)。
图5为HPLC色谱图，其显示在三种百部物种，蔓生百部(S.japonica)、直立百部(S.sessillifolia)和大百部中croomine和stemoninine的存在。
具体实施方式
Croomine和Stemoninine的分离
Croomine和stemoninine可容易地从在公开市场中有售的百部中提取。一种方法描述如下：将百部的干块根切成小立方体，并用95％乙醇在回流下萃取两次，持续两小时。收集萃取液并合并在一起，然后在减压下干燥。用4％盐酸溶解浆状残余物，然后过滤。用乙醚和二氯甲烷连续萃取酸性滤液。二氯甲烷层给出粗生物碱部分1。用35％NH4OH将酸性水相碱化至pH9，然后用乙醚萃取。蒸发乙醚，获得粗生物碱部分2。将粗生物碱部分1和2通过硅胶柱进行色谱分离，用己烷和乙酸乙酯(4∶6)的混合溶剂作为洗脱剂，并通过TLC监测。部分1给出浆状生物碱，鉴定为stemoninine(2)。部分2给出浅黄色油状物，鉴定为croomine(1)。
Stemoninine和Croomine的鉴定
Croomine(1)：一种油。UV：无。EI-MS m/z：321[M]+.290，222[M-C5H7O2]+(100)，194，124，110；1H NMR(300MHz，吡啶-d5)和13C NMR(75MHz，吡啶-d5)(δ)：在表1中。这些谱数据与关于croomine报告的数据[Noro，T.，Fukushima，S.，Ueno，A.，Miyase，T.，Iitaka，Y.，Saiki，Y.，A new alkaloid，croomine，from Croomiaheterosepala Okuyama.Chem.Pharm.Bull.1979，27，1495-1497]一致。
Stemoninine(2)：澄清的浆状物。UV：无。EI-MS m/z：389[M]+，290[M-C5H7O2]+(100)，276，246，178，84；1H NMR(500MHz，吡啶-d5)(δ)和13C NMR(125 MHz，吡啶-d5)(δ)：在表1中。这些谱数据与关于Stemoninine报告的数据[Cheng，D.，Guo，J.，Chu，T.T.，Roeder，E.A study of Stemona alkaloids，III. Application of 2D-NMRspectroscopy in the stmcture determination of stemoninine.J.Nat.Prod.1988，51，202-11]一致。
表1：生物碱1和2的1H NMR和13C NMR数据
          Stemoninine(2)           Croomine(1)
123567899a1011  1H1.35，1H，m1.73，1H，m1.5，1H，m1.75，1H，m3.20，1H，m2.88，1H，dd(5.5，11.5)3.45，1H，dd(15.5，6.9)1.57，1H，m1.63，1H，m1.43，1H，m2.05，1H，m3.99，1H，ddd2.45，1H，m3.68，1H，m2.05，1H，m  13C26.63，t26.76，t63.31，d45.46，t20.75，t36.03，t81.47，d53.42，d58.44，d51.23，d114.32，s  1H1.34-1.65，2H1.34-1.65，2H3.25，1H，m3.09，2H，m1.34-1.65，2H，m1.34-1.65，2H1.34-1.65，2H3.39，1H，t(7.2)2.33，1H，dd(13.8，15.9)1.7-1.9，1H2.77，1H，m  13C27.8026.8369.5248.8222.5428.2235.1589.5367.3136.4241.4
 1213  6.92，1H，d(2.0)   145.93，d133.44，s 1.24，3H，d(7.5)   179.618.01
  1415161718192021 1.84，3H，s1.35，1H，m1.57，1H，m0.77，3H，t(7.2)4.17，1H，m1.43，1H，m2.31，1H，m2.58，1H，m   171.90，s10.43，q20.61，t12.99，q83.24，d34.23，t35.06，d179.52，s   4.22，1H，ddd(6.6，5.0，10.0)2.14，1H，m1.7-1.9，1H，2.62，1H，m1.18，3H，d(6.9)     81.1535.3837.8179.815.30
  22  1.21，3H，d(7.0)   15.08，q
HPLC分析
为了样品制备，将少量的切开的百部根(5g)与95％乙醇(100ml)一起回流1小时。将萃取溶液在减压下浓缩，获得残余物，将其溶解在4％盐酸(50ml)中并过滤。用25％铵溶液将滤液碱化至pH 9并用二氯甲烷萃取。浓缩萃取液并溶解在甲醇(2ml)中，获得总生物碱溶液。为得到甲醇粗提物，将切开的根(2g)在超声条件下用甲醇(5ml)萃取1小时。将两种最终溶液过滤通过0.22μm PTFE针筒式滤器，并将各滤液的等分试样(10μl)注射入HPLC仪器中进行分析。此方法可在有或没有修改的情况下使用，用于定量或定性分析在本发明中新鉴定的镇咳化合物。该分析提供了传统用于缓解咳嗽的药草的质量评价方法。其还提供了寻找目前其镇咳活性未知的其它药草的方法。
分析HPLC在Beckman System Gold设备上进行，其装有125溶剂模块及168光二极管阵列检测器和508自动进样器，并与Alltech500 ELSD检测器(蒸发光散射检测器)(Alltech，Deerfield，IL，USA)和氮氧混合气(nitrox)氮发生器相连。色谱分离在C18柱(150×4.6mm，3μm；Alltech，USA)上进行，使用含0.12％三乙胺的由乙腈-水(40∶60，v/v)组成的等度溶剂系统，流速为1.0ml/min。ELSD漂移管的温度设定为97℃，而氮流速为2.6 SLPM(标准升/分钟)。当然，本领域普通技术人员可能发现其它设备和/或条件也会产生令人满意的结果。
镇咳测定
将不受限制的清醒的豚鼠单独放置在透明的塑胶玻璃密封小室里，并暴露于由超声雾化器(NEU12，Omron，Tokyo，Japan)产生的0.5M柠檬酸气溶胶中10分钟，流速为0.6ml/min。在10分钟的观察时间内，连续观察动物，记录咳嗽反应的典型身体运动的次数和时间，所述运动包括张嘴、胸和腹肌收缩以及前体抽搐。同时通过连接于个人计算机上的麦克风采集咳嗽声并用Cool Edit 2000软件(Syntrillium，Phenix，USA)进行分析。这样，通过观察身体运动、来自扬声器的咳嗽声和计算机中记录的波形将咳嗽反应与喷嚏和其它背景噪音区别开。选择在第一次攻击中咳嗽多于18次但少于30次的动物进行进一步的镇咳测试。在第一次攻击期间的咳嗽事件作为对照数据得到记录。72小时恢复后，将选择的敏感动物随机分为七组，每组六只动物。用4％盐酸将测试样品变为它们的盐形式以溶解在盐水中并胃内给予。
Croomine和stemoninine的镇咳性质
在本试验中，25和50mg/kg i.g.的新对叶百部碱分别使咳嗽事件减少17％和40％(相对于第一次攻击P＜0.01)。此减少低于以前由在相同剂量下进行的腹膜内试验证实的85％抑制(Chung，et al.，2003[Chung，H.S.，Hon，P.M.，Lin，G.，But，P.P.H.，Dong，H.，Antitussiveactivity of Stemona alkaloids from Stemona tuberosa.Planta Med.，2003，69，914-920.]。这可能是由于胃内给予比腹膜内给予的生物利用度低的缘故。另一方面，在25和50mg/kg i.g.下，如图2所示，croomine将咳嗽事件分别减少35％和57％。Stemoninine在相同的剂量水平显示类似的高效能，分别将咳嗽事件减少32％和66％，如图3所示。这些结果提示，这两种生物碱具有类似的镇咳效能，其强于新对叶百部碱。这两种生物碱在分子骨架(即基本结构)方面不同于新对叶百部碱。新对叶百部碱属于百部次碱组，而croomine和stemoninine分别属于对叶百部螺碱和百部酰胺组。这些结果表明，非百部次碱型的两个生物碱组也具有镇咳性质，因此扩大了百部生物碱的镇咳范围。本发明首次证明了它们的镇咳作用的效能类似于百部次碱生物碱。由于croomine和stemoninine是百部的主要成分，因此它们提供了在民间药物和中华人民共和国药典中使用百部治疗咳嗽的科学依据。
制备药物组合物和它们在缓解咳嗽中的应用
一旦鉴定了有效的化合物并通过从天然来源如药草中分离所述化合物或通过化学合成得到部分或完全纯的化合物制备物，就可以使用现有方法或工业中以后开发的方法从完全纯的化合物或所述化合物的部分纯的制备物(如药草浸液)制备各种药物组合物或制剂。从化合物制备药物制剂和剂型(包括但不限于片剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂)的具体方法不是本发明的一部分，制药工业领域的普通技术人员能够应用本领域中已建立的一种或多种常规方法以实施本发明。或者，本领域普通技术人员可对现有的常规方法进行修改，以更好地适用于本发明鉴定的镇咳化合物。为了定义本发明的范围，术语“药草浸液”指通过萃取工艺从药草材料获得的天然存在的化合物的混合物，其中至少80％(w/w)的物质为未鉴定的化合物。所述萃取工艺包括将药草原料在溶剂(通常为醇和/或水)中浸泡预定长的时间，分离所述溶剂和所述药草原料，然后除去溶剂，获得药草浸液。萃取工艺可以包括另外的部分纯化步骤。本发明的镇咳药物组合物不是萃取工艺的直接产物。其本身不是药草浸液，但可以将一种或多种药草浸液作为所述药物组合物的成分加入。为便于参考和方便本发明的实践者，从以前的美国专利公开(US 2003/0229071 A1)中将以下信息引入本发明的公开中：
“药学可接受的载体部分由所给予的具体组合物以及用予给予所述组合物的具体方法决定。因此，本发明的药物组合物的合适的制剂有很多种。适于口服给予的制剂可以为(a)液体溶液剂，如溶解在稀释剂如水、盐水或PEG 400中的有效量的生物碱；(b)胶囊剂、小药囊或片剂，它们各自含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)合适液体中的混悬剂；和(d)合适的乳剂。
片剂可以包含以下之一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、黄蓍胶、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学相容性载体。锭剂可以包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味剂中的活性成分，也可以是包含在惰性基质中的活性成分的锭剂，所述惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳剂、凝胶等，其除活性成分外还包含本领域已知的载体。
在优选的实施方案中，本发明的组合物用于治疗咳嗽。在本发明的优选实施方案中，提供了长效镇咳组合物。上述组合物的剂量可以根据许多因素变化，如具体物质的药效特征及其给药方式和途径；接受个体的年龄、健康和体重；症状的性质和程度、同时进行的治疗的种类、治疗频率和期望的效果。
本发明的组合物优选含有合适的药物载体或稀释剂。在本领域的标准参考书Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany中描述了合适的药物载体和制备药物剂型的方法。合适的药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的给药形式，即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等合适地选择，与常规药学实践一致。所述组合物优选用于口服递送，更优选为胶囊剂或糖浆剂的形式，如咳嗽糖浆。
为了液体剂型的口服给药，可以将口服活性物质与任何口服、无毒、药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。如果期望或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂引入所述剂型中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的合适的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂的实例包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。咳嗽制剂(除活性成分外)通常包含山梨糖醇、蔗糖、柠檬酸、调味剂和水。
为了片剂或胶囊剂的口服给药，可以将活性成分与口服、无毒、药学可接受的惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等。明胶胶囊可以含有活性物质和粉末状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的载体和稀释剂可用于制备压制片。可以将片剂和胶囊剂制成缓释产品，以提供活性成分在一段时间内的持续释放。压制片可以是糖包衣或薄膜包衣的，以掩盖不良味道并保护片剂不与空气接触，或者是肠溶包衣的，以选择性地在胃肠道崩解。用于口服给予的液体剂型可以含有着色剂和调味剂，以提高个体接受性。
水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇可以用作肠胃外溶液的载体。此溶液也优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，且如果必要的话，也含有缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，它们可以单独或组合，柠檬酸及其盐和EDTA钠。肠胃外溶液也可以含有防腐剂如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
本发明的化合物也可以脂质体递送系统的形式给予，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以从多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。本发明的化合物也可与靶向药物载体水溶性聚合物偶联。这种聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidepheno-I)或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。所述物质也可以偶联于可用于实现药物控释的可生物降解的聚合物。合适的聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacylates)和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
组合物中可以使用多于一种的本发明的化合物。所述化合物可以同时、单独或序贯给予。
......。
在本发明的上下文中，给予个体的剂量应足以随时间过去而在个体中产生有益的治疗反应。剂量将由个体的状况决定。剂量大小还由伴随对特定患者的给药的任何副作用的存在、性质和程度决定。在确定为实现镇咳作用而要给予的生物碱的有效量时，可以如本领域所公知地使用标准给药方案。Karlsson等，Pulmonary Pharmacology andTherapeutics(1999)12：215-238。”
尽管已描述和指出了应用于其优选实施方案的本发明的基本的新特征，但要理解，在不偏离本发明的实质的前提下，本领域技术人员可以在所例示的工艺和方法的形式和细节上作出各种省略、替换和改变。例如，显然那些以基本上相同的方式履行基本上相同的功能以实现相同的结果的方法步骤元素的全部组合均在本发明的范围内。
本发明不受上述实施方案的限制，所述实施方案仅作为实例给出，并可以在由所附权利要求定义的保护范围内以各种方式修改。

Claims (20)

1、通过给予哺乳动物个体包含结构I或II的化合物的组合物而缓解所述个体中的咳嗽的方法：
Figure A2006101537290002C1
其中在所述基本结构I中：
R1选自氢、羰基、羟基、甲氧基和α-甲基-γ-丁内酯；
R2选自氢、羟基、甲氧基和至R4的氧桥；
R3选自氢、羟基和甲氧基；
R4是氢或至R2的氧桥；且
R5是氢、羟基或甲氧基；且
在所述基本结构II中：
R1选自氢、羰基、羟基、甲氧基和α-甲基-γ-丁内酯；
R2选自氢、甲基、乙基和氰基；且
R3和R4各自独立地选自H(氢)、＝O(羰基)和形成在C-11稠合的单取代螺内酯环(3-甲基-5H-呋喃-2-酮)的-O-C(＝O)-C(CH3)＝C-或形成通过双键连接于C-11的二取代内酯环(4-甲氧基-3-甲基-5H-呋喃-2-酮)的-O-C(＝O)-C(CH3)＝C(OCH3)-。
2、权利要求1的方法，其中所述化合物为药学适用的衍生物、前药或盐的形式。
3、权利要求1的方法，其中所述化合物为Croomine、6-羟基croomine、百部螺碱或10-羟基croomine或所述化合物的药学适用的衍生物、前药或盐。
4、权利要求1的方法，其中所述化合物为stemoninine或tuberostemoamide或所述化合物的药学适用的衍生物、前药或盐。
5、权利要求1的方法，其中所述哺乳动物个体为人个体。
6、权利要求2的方法，其中所述哺乳动物个体为人个体。
7、权利要求3的方法，其中所述哺乳动物个体为人个体。
8、权利要求4的方法，其中所述哺乳动物个体为人个体。
9、一种药物组合物，其用于缓解咳嗽，其包含缓解咳嗽有效量的权利要求3定义的化合物和合适的药物载体。
10、根据权利要求9的药物组合物，其中当成为所述药物组合物的成分时，所述化合物不是药草浸液的形式。
11、根据权利要求9的药物组合物，其中当成为所述药物组合物的成分时，所述化合物是药草浸液的形式，并且在所述药物组合物中所述化合物的量是预定的。
12、根据权利要求9的药物组合物，其中在所述组合物中的每种化合物的身份和含量是已知和预定的。
13、根据权利要求9的药物组合物，其中所述化合物如权利要求4定义。
14、根据权利要求9的药物组合物，其为片剂或胶囊剂型。
15、根据权利要求9的药物组合物，其为选自溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂的口服液体剂型。
16、根据权利要求9的药物组合物，其为控释剂型。
17、供缓解哺乳动物个体中的咳嗽用的草药的质量评价方法，其通过分析所述草药中如权利要求4定义的化合物的含量进行评价。
18、根据权利要求17的方法，其用于筛选用作在哺乳动物个体中缓解咳嗽的镇咳药草。
19、用于缓解咳嗽的药物组合物的质量控制方法，其包括测定如权利要求3定义的化合物的量的步骤。
20、根据权利要求19的方法，其中所述化合物为stemoninine或tuberostemoamide或所述化合物的药学适用的衍生物、前药或盐。
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