CN1931144A

CN1931144A - 恩替卡韦泡腾片及其制备方法

Info

Publication number: CN1931144A
Application number: CN 200610152511
Authority: CN
Inventors: 朱成功
Original assignee: HENAN FUREN PHARMACEUTICAL INDUSTRY GROUP CORP Ltd
Current assignee: HENAN FUREN PHARMACEUTICAL INDUSTRY GROUP CORP Ltd
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2007-03-21

Abstract

本发明涉及一种治疗乙型肝炎的药物——恩替卡韦的泡腾片剂及其制备方法。本发明的目的在于弥补现有技术的不足，为广大医疗工作者和乙型肝炎患者提供一种兼具固体制剂的剂量准确、质量稳定、便于生产、方便携带的特点，和口服液体制剂的易于吞服、生物利用度高、对肠胃刺激性小等特点的恩替卡韦泡腾片制剂，并提供了该制剂形式的制备方法。本发明以恩替卡韦为原料，加入适量的适用于制备泡腾片剂的药用辅料，按照制剂学的常规技术压制成片剂。

Description

恩替卡韦泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以恩替卡韦为活性成分的泡腾片剂，以及该泡腾片剂的制备方法。

背景技术

恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的抗肝炎病毒能力。它的化学命名为[1s-(1α，3α，4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。

乙型肝炎，特别是慢性乙肝，已经成为全球性的公共健康问题。据相关数据显示，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿，在被感染的患者中，约有15％～40％将发展成为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌HCC。每年约有50万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。而全球4亿慢性乙肝感染者中，有75％生活在亚太区，其中中国又是全球乙肝和肝癌负担最沉重的国家。中国大陆的HBV流行率最高，这里的HBV病毒携带者占全球总数的1/3以上。据估计，中国大陆有1.2-1.3亿乙肝病毒携带者。

目前为治疗或预防乙肝病毒的处于积极开发阶段的药物有58种，包括：抗病毒类的拉米夫定和阿德福韦(Adefovir)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)以及许多未改性的聚乙二醇干扰素(Pegylated Interferon)等等。但是，目前已经推向市场的恩替卡韦在近期内可能会成为乙肝治疗的首选药物。

在国外上市的恩替卡韦制剂为普通片剂和口服液。其中口服液为210ml的大包装，每次服用10-20ml。既不方便携带，也由于剂量上的难于控制，容易造成患者服用过量或服用剂量不足。本发明涉及恩替卡韦的泡腾片剂型，为患者提供了一种便于携带、剂量准确，同时能够以口服液形式服用的药物剂型。

发明内容

恩替卡韦是一种有效的抗病毒剂，它已经显示了对乙肝病毒的良好功效。由于恩替卡韦非常有效，非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果。然而，该药物水溶性差，普通口服剂型的生物利用度较低，片剂崩解慢；而目前上市的液体剂型，又存在携带不便，服用剂量难于控制的问题。

泡腾片是一种放入水中后能够迅速产生气泡(即泡腾)而使片剂迅速崩解的供内服或外用的固体制剂。其最大的特点为崩解剂是以一种或多种有机酸(酸剂)和一种或多种遇酸可产生CO2的无机盐(碱剂)共同组成，其遇水发生酸碱中和反应放出CO2，使片剂迅速崩解。

由于泡腾片既具有固体制剂的剂量准确、质量稳定、便于生产、方便携带的特点，又可在服用前配成液体，具有液体制剂的易于吞服、生物利用度高、对肠胃刺激性小等特点，刚好满足恩替卡韦在制剂方面的要求。

本发明的目的就在于提供一种兼有片剂和口服液的优点的恩替卡韦泡腾片剂，使其既具有恩替卡韦口服液见效快的优势，又具有普通恩替卡韦片剂的便于存放、运输、携带、不用添加防腐剂的优势的制剂。

本发明的另一个目的是提供一种制备上述恩替卡韦泡腾片剂的方法。

本发明提供的恩替卡韦泡腾片，含有恩替卡韦活性成分和适合制成泡腾片的药物辅料，其中恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。所述的恩替卡韦泡腾片每片优选含有恩替卡韦0.01-5mg。

本发明经过选择，适合恩替卡韦泡腾片的辅料包括：酸剂、碱剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂。

酸剂可以是：柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、水溶性氨基酸(例如精氨酸)、稀盐酸、硼酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、柠檬酸氢钠、柠檬酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或多种。凡可以食用的有机酸、无机酸及溶于水后呈酸性的它们的盐，均可以作为酸剂使用。在酸剂中，优选柠檬酸和/或酒石酸。酸剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的10-70％，优选为片重的15-40％。在实际使用中，酸性化合物的用量往往超过理论用量，以利于稳定适口。

碱剂可以是：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、甘氨酸碳酸钠、甘氨酸碳酸钾其中的一种或多种。凡是可食用的碱金属或碱土金属的碳酸盐、过碳酸盐和碳酸氢盐以及它们的混合碳酸盐均可以作为碱剂。碱剂优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。碱剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的重量为片重的10-35％，优选为片重的20-30％。

填充剂可以是：甘露醇、糖醇、山梨糖醇(高级醇)、乳糖、蔗糖、麦芽糖(水胶体)、糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种。填充剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的5-70％，优选为片重的10-50％。

粘合剂可以是：无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、糖与多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一种或多种。粘合剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的0.01-15％，优选为0.1-15％。

润滑剂可以是：分子量4000-6000的聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钾、氢化植物油、硬脂酸钠、苯甲酸钠、苯甲酸钾、油酸钠中的一种或多种。润滑剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的0.1-4％，优选为1-3％。

甜味剂可以是：蛋白糖、阿斯巴甜、甜密素、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、环己烷氨基磺酸钾、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一种或多种。甜味剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的0.01-5％。而蛋白糖、阿斯巴甜、甜密素、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、环己烷氨基磺酸钾在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的0.01-1％。天冬酰胺、甘草甜素、醇糖在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的0.5-5％。

矫味剂可以是：薄荷油、各种食用香精、肉桂、各种果味料中的一种或多种。矫味剂在每粒恩替卡韦泡腾片中的含量为片重的0.1-3％，优选为0.5-2％。

恩替卡韦泡腾片的制备方法如下：按恩替卡韦泡腾片所需要各组份的量备料，按所需要的量取恩替卡韦、酸剂化合物，分别于50-65℃的温度下干燥、粉碎，过60-120目筛，再将恩替卡韦粉末、酸剂粉末及矫味剂和/或甜味剂混合均匀，一边加入粘合剂和/或填充剂，一边过12-18目筛，制粒，在50-65℃的温度下烘干，过5-12目筛，加入碱剂，混合均匀，最后加入润滑剂，再次混合均匀后，压片。

恩替卡韦泡腾片的另一种制备方法为：按恩替卡韦泡腾片所需要的各组份的量备用，所备的原料置于容器中混合10-40分钟，转移至装有5/4寸平冲的压片机上，压制3/8寸的大片，过12-16目筛，制粒，混合4-8分钟，压片。

实施例

以下用具体的实施例对本发明的恩替卡韦泡腾片及其制备方法作进一步说明。

实施例1

组分重量(g)

恩替卡韦 0.5

无水柠檬酸 3320

碳酸氢钠 1250

糖精钠 200

橙味剂 200

将上述组份置于容器中，混合30分钟，转移至装有5/4寸平冲的压片机上，压制3/8寸的大片，过16目筛，制粒，混合5分钟，压制成1000片。

服用方法：按照医生指导，每次取1-2片恩替卡韦泡腾片，溶于水中，口服。

实施例2

组分重量(g)

恩替卡韦 1

无水柠檬酸 2200

碳酸氢钠 800

硬脂酸钠 100

阿巴斯甜 35

橙味剂 135

制备方法同实施例1，压制成1000片。

实施例3

组分重量(g)

恩替卡韦 0.5

无水柠檬酸 1700

碳酸氢钠 1200

碳酸氢钾 1000

甘露醇 600

甘氨酸 100

聚二乙醇-4000 150

蛋白糖 50

矫味剂 200

制备方法：将0.5g恩替卡韦、1700g无水柠檬酸分别于60℃的稳定下干燥、粉碎成粉，过100目筛。再将恩替卡韦粉末、无水柠檬酸粉末和甜味剂混合均匀，一边加粘合剂，一边过16目筛，制粒，于60℃的温度下烘干，过10目筛。加入碱剂碳酸氢钠和碳酸氢钾，混合均匀。然后加入润滑剂在内的其它组份，混合均匀后，压制成1000片。

实施例4

组分重量(g)

恩替卡韦 0.5

酒石酸 1600

碳酸氢钠 900

碳酸氢钾 2000

聚乙烯吡咯酮(PVP) 60

硬脂酸钠 30

薄荷油 7

制备方法：将恩替卡韦、酒石酸分别于65℃的温度下干燥、粉碎成粉，过80目筛，再将恩替卡韦粉末、酒石酸粉末和矫味剂混合均匀，一边加入聚乙烯吡咯酮，一边过12目筛制粒。在65℃的温度下烘干，过5目筛。加入碳酸氢钠和碳酸氢钾，混合均匀，并加入硬脂酸钠，再次混合均匀，压制成1000片。

实施例5

组分重量(g)

恩替卡韦 1

抗坏血酸 1200

碳酸钠 550

淀粉 750

甘氨酸 350

硬脂酸镁 75

天冬酰胺 150

肉桂 75

制备方法：将恩替卡韦、抗坏血酸分别于50℃的温度下干燥、粉碎成粉，过60目筛，再将恩替卡韦粉末、抗坏血酸、天冬酰胺、肉桂混合均匀，一边加入甘氨酸、淀粉，一边过18目筛制粒，在50℃的温度下烘干，过12目筛，加入碳酸钠，混合均匀。加入硬脂酸镁，再次混合均匀，压制成1000片。

实施例6

组分重量(g)

恩替卡韦 0.5

无水柠檬酸 800

碳酸氢钠 600

糊精 200

聚乙烯吡咯烷酮 30

硬脂酸钙 70

甘草甜素 60

苹果味剂 40

制备方法：将恩替卡韦、无水柠檬酸分别于60℃的温度下干燥、粉碎成粉，过120目筛。再将恩替卡韦粉末、无水柠檬酸粉末和甘草甜素、苹果味剂混合均匀。一边加入聚乙烯吡咯烷酮和糊精，一边过12目筛制粒，并于60℃烘干，过8目筛。加入碳酸氢钠混合均匀，加入硬脂酸钙，再次混合均匀，压制成1000片。

上述泡腾片应在医生的指导下，每次取1-2片溶于水中，于空腹状态下服用。

Claims

1、一种恩替卡韦泡腾片，其特征在于该泡腾片含有活性成分恩替卡韦和适合制成泡腾片的药物辅料。

2、如权利要求1所述的泡腾片，其特征在于：其中恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。所述恩替卡韦泡腾片每片优选含有恩替卡韦0.01-5mg。

3、如权利要求1和2所述的泡腾片，其特征在于：其中所述的辅料选自：酸剂、碱剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂。

4、如权利要求1、2和3所述的泡腾片，其特征在于：其中酸剂可以是：柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、水溶性氨基酸(例如精氨酸)、稀盐酸、硼酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、柠檬酸氢钠、柠檬酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或多种。凡可以食用的有机酸、无机酸及溶于水后呈酸性的它们的盐，均可以作为酸剂使用。

5、如权利要求1、2、3和4所述的药物组合物，其特征在于：其中酸剂优选为柠檬酸和/或酒石酸。

6、如权利要求1、2和3所述的泡腾片，其特征在于：其中碱剂可以是：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、甘氨酸碳酸钠、甘氨酸碳酸钾其中的一种或多种。凡是可食用的碱金属或碱土金属的碳酸盐、过碳酸盐和碳酸氢盐以及它们的混合碳酸盐均可以作为碱剂。

7、如权利要求1、2、3和6所述的药物组合物，其特征在于：其中碱剂优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。

8、一种制备恩替卡韦泡腾片的方法，其特征在于：按照恩替卡韦泡腾片所需要的各组份的量备料，将各组份置于容器中混合10-40分钟，转移至装有5/4寸平冲的压片机上，压制3/8寸的大片，过12-16目筛，制粒，混合4-8分钟，压片。

9、一种制备恩替卡韦泡腾片的方法，其特征在于：按恩替卡韦泡腾片需要的各组份的量备料，将恩替卡韦原料、酸剂分别于50-65℃的温度下干燥、粉碎，过60-120目筛，再将恩替卡韦原料、酸剂、矫味剂和/或甜味剂混合均匀，一边加入粘合剂和/或填充剂，一边过12-18目筛制粒，在50-65℃的温度下烘干，过5-12目筛，加入碱剂，混合均匀，最后加入润滑剂，再次混合均匀，压片。