CN1930284A - 传染性囊病病毒抗原分离株和疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于传染性囊病病毒的抗原分离株和疫苗,其包括IBDV分离株分子组6家族的变体,尤其是28-1分离株。

Description

传染性囊病病毒抗原分离株和疫苗
技术领域
本发明涉及传染性囊病病毒的新颖抗原分离株,以及含有一种或一种以上所述分离株的疫苗组合物。本发明也涉及用于预防或改善家禽传染性囊病的新颖方法。
背景技术
传染性囊病,也称为“甘保罗病(Gumboro Disease)”是一种幼鸡和其他禽类的急性且高度感染性病毒传染。其由I型传染性囊病病毒(IBDV)所导致,所述病毒是称为贝尔纳病毒科(Birnaviridae)的病毒家族的成员。所述疾病的特征在于淋巴组织的退化。尽管淋巴损害也可发生在脾、胸腺和哈德氏(Harder)腺中,但传染的主要目标为法氏(Fabricius)囊。
幼鸡中法氏囊和其他淋巴组织的退化具有严重经济影响,这是由于受感染的鸡对疫苗接种的反应降低,且对例如新城疫(Newcastle disease)、马立克氏病(Marek′s disease)和传染性支气管炎病的其他致病因子的易感性增加。由于IBDV传染,家禽饲养者可能失去相当比例的禽群。幼鸡中的死亡率通常可接近80%或更高。
免疫法是控制所述疾病的主要方法。鸡可以通过接受母源抗体而被动免疫,或者可以通过活疫苗、减毒活疫苗或杀死(灭活)疫苗对其进行主动免疫。减毒活疫苗含有在细胞培养基中经过连续继代而“修饰”或减毒的病毒。有希望通过继代产生具有较低致病性的病毒菌株。然而,为了可用于疫苗中,其必须保持原始病毒的抗原性和免疫原特性,即其必须诱发产生中和抗体。由于在野生条件下的抗原漂移,因此直至开始出现变体菌株,方可通过免疫作用来基本上成功控制疾病。所述变体在经主动和被动免疫的鸡中引发疾病。
尽管目前美国的大部分野生型IBDV为变体,但在所属技术领域中通常将传染性囊病病毒划分为标准或“STC”菌株,或者变体型。特拉华(Delaware)病毒为一些最普遍的变体型,并且数年来都认为尤其特拉华E为原型变体型。IBDV调查指出特拉华E病毒仍然经普通分离;然而例如GLS、Rs593和AL2的其他变体病毒型也变得相当普遍。可使用一板单克隆抗体来表征所述菌株。此外,在过去数年中,使用PCR-RFLP技术已使得独特分子组病毒(称为组6)增长为普遍现象。所述病毒家族的氨基酸定序显示,在通常认为可能对于抗原一致性或独特性最为关键之一的区域中,主要不同于原型特拉华-E病毒。
U.S.5,919,461涉及一种据报导在免疫幼鸡中抵抗标准、特拉华和其他新型变体菌株有效的活变体疫苗菌株。
U.S.6,471,962揭示某些单克隆抗体在诊断、预防和治疗传染性囊病中的用途。
U.S.5,192,539涉及一种用于家禽的具有源自哺乳动物细胞系的抗原物质的IBDV疫苗。
U.S.5,804,195提供一种用于预防传染性囊病的疫苗,所述疫苗含有活减毒,但具有中等毒性的IBDV的特异菌株。所述疫苗可含有其他家禽免疫原,包括那些抵抗新城疫病毒、马立克氏病病毒和传染性支气管炎病毒的免疫原。
此外,WO 9105569涉及一种利用具有经改变识别位点的IBDV变体的诊断剂和疫苗。
所属技术领域目前需要IBDV的更好抗原分离株,以及包含所述分离株的用于抵抗IBDV传染的疫苗。也需要更好方法来保护家禽(尤其是鸡)免受多种IBD病毒变体,包括新近出现的更为新颖的变体。
发明内容
一方面,本发明针对一种有效用于预防或改善传染性囊病病毒传染的疫苗组合物,所述疫苗组合物包含具有如图1所述传染性囊病病毒抗原的本质识别特征的抗原或抗原组份。如本文所用的术语“本质识别特征”意思是图1中分离株28-1的氨基酸序列,其在IBDV的病毒蛋白-2(VP-2)的主要亲水性峰B中包含318位的仅一个取代G→D,即318-D,且此外,包含图1中分离株28-1标记的一个或一个以上其他取代,包括以下:222-T、249-K、254-S或N、279-N和286-I。此外,抗原或抗原组份应保留与表征特拉华菌株变体病毒的一组基本的单克隆抗体的实质反应性。
因此,本发明提供一种包含抗原或抗原组份的疫苗组合物,其具有作为在传染性囊病病毒VP-2氨基酸序列的主要亲水性峰B中的唯一取代的318-D。
本发明也针对一种抵抗传染性囊病病毒的疫苗组合物,其包含在2004年3月4日以PTA-5848登录号寄存于ATCC的IBDV的新颖28-1抗原分离株。
在本发明的另一实施例中,提供一种具有318-D作为VP-2氨基酸序列的主要亲水性峰B中的唯一取代的传染性囊病病毒抗原分离株,其适合用于抵抗IBD的疫苗中。
本发明也提供一种具有如图1所述氨基酸序列(28-1)的传染性囊病病毒抗原分离株。其为独特分离株,目前被称为IBDV分离株的分子组6家族。
此外,提供作为本发明的一部分在2004年3月4日以PTA-5848登录号寄存于ATCC的一种传染性囊病病毒抗原分离株。
也提供一种用于诱发防止传染性囊病病毒传染的方法,其涉及对家禽动物投放一种疫苗组合物,所述疫苗组合物含有一种具有如图1中所述IBDV抗原分离株的实质识别特征的抗原。
本发明另外提供一种诱发防止传染性囊病的方法,其包含对家禽动物投放一种以ATCC登录号PTA-5848识别的抗原分离株。
根据下文所述的详细描述和所附权利要求书,本发明的这些和其他实施例、特征和优势将变为显而易见。
附图说明
图1是一些参考性美国变体IBDV与经典(标准)病毒的氨基酸序列比较。
具体实施方式
一方面,本发明针对一种新颖传染性囊病病毒(IBDV)抗原分离株。通常使用单克隆抗体-抗原-捕获ELISA将分离株表征为特拉华型病毒,这是因为其与特拉华-E发生相同的抵抗有限板的单克隆抗体的反应。此外,进一步使用Jackwood等人的《传染性囊病病毒的VP2基因的限制性片段长度多态性》(Restriction Fragment LengthPolymorphisms in the VP2 Gene of Infectious Bursal Disease Viruses),Avian Dis.41:627-637,1997的反转录酶-聚合酶链反应/限制性片段长度多态性(RT-PCR/RFLP)方法将病毒表征为分子组6病毒(而不是原型特拉华-E变体所指定的分子组2)。
参看图1,就主要抗原病毒蛋白2(VP-2)的可变区的氨基酸序列而言,进一步阐述其特征以及确定分离株的序列信息以供比较。也包括IBDV分离株的特征概述,其中尤其关注作为合适实例的28-1分离株的特殊性质(下文定义)。所属领域技术人员应认识到,VP-2是IBDV两种主要结构蛋白中的一种,并且也是提供保护性免疫的血清型特异性中和抗体的标靶。(病毒的第二种主要结构蛋白VP-3未产生中和抗体。)
如图1所说明,IBDV分离株具有两个主要亲水性峰区和两个次要亲水性峰区。并不受限于理论,相信所有亲水性区域(且尤其是主要亲水性区域)对抗原性都具有重要作用。28-1分离株具有318-D作为其在图1中标记的峰B的唯一取代,并且因此可与其他参考IBDV变体进行单独识别,包括经典(标准-STC)菌株和特拉华-E菌株。事实上,28-1分离株与特拉华-E的不同之处在于通常称为IBDV的最关键抗原区域-主要亲水性峰B。此外,IBDV的28-1分离株具有一个或一个以上的以下额外取代:222-T、249-K、254-S或N、279-N和286-I(按照一般可接受的单字母氨基酸缩写)。此外,28-1分离株与特拉华-A在222位处不同。特拉华-A具有222-Q,其在此位置为相对罕见的取代,而在其优选实施例中,28-1具有222-T。大部分野生病毒都具有222-T,其可能指示28-1分离株比特拉华-A对美国野生病毒具有更好的抗原匹配性,并且也显著足以区别这两种菌株。下表1中阐述在图1中所展示的病毒菌株的氨基酸图概述:
表1.关键VP-2位中参考病毒氨基酸图的比较。
  病毒   222   249   254   286   318   321   322   323
  经典-STC   P   Q   G   T   G   A   G   D
  特拉华E   T   K   S   I   D   A   G   E
  GLS   T   K   S   T   G   E   G   D
  Rs593   T   K   N   I   G   A   E   D
  28-1   T   K   S   I   D   A   G   D
  特拉华A   Q   K   S   I   D   A   G   D
位置318、321、322和323位于峰B中,且氨基酸的改变导致抗原改变。
表1中的每一上述位置都与中和单克隆抗体的结合相关,并且因此所属领域技术人员可以看到菌株之间的差异,包括组628-1分离株。
通过PCR分类美国野生样品所积累的数据现已清楚地显示分子组6IBDV病毒的流行性和显著性。
组6病毒迄今为止是从美国雏鸡所回收的最普遍分子类型,如下表2所指示,占野生分离株的约三分之一。并不受限于理论,自1997年以来美国雏鸡中组6病毒的流行性增加可能是由于更为成功地逃脱由常规的IBD疫苗所提供的特拉华-E和经典型抗体。证明所述概念的事实在于,某些美国野生样品的测序分析显示,组6家族中的大部分IBD病毒在主要亲水性峰B中并无特拉华-E取代类型-Jackwood等人,《由RT/PCR-RFLP对位于相同和不同分子组中的传染性囊病病毒进行的氨基酸比较》(Amino Acid Comparisonof Infectious Bursal Disease Viruses Placed in the Same and Different Molecular Groups byRT/PCR-RFLP),Avian Dis.45:330-339,2001。
表2.展示美国野生型病毒随时间变化的流行性的Jackwood PCR-RFLP测试系统。
1997年数据来自Jackwood调查(参考)
1998-2003年数据来自600例以上阳性样品的Fort Dodge调查。
最近通过对5个不同杀死IBD疫苗接种计划进行5个种畜群的后代攻击研究来探究组6家族病毒的实际显著性。在后代攻击研究中将Jackwood的组6变体之一与特拉华E和GLS菌株病毒进行比较。结果显示组6变体病毒以比特拉华E和GLS菌株变体较高的速率突破母源抗体,这导致囊萎缩变多和受保护鸟类变少。此研究不仅表明由野生毒性组6病毒所引起的威胁,另外也表明对于可有效抵抗所述病毒的疫苗的需要增加。
现将尤其优选用于本发明的一组6IBDV分离株识别为分离株28-1。分离株28-1具有图1中所述的取代318-D,且此外,在IBDV的VP-2中具有一个或一个以上的以下额外取代:222-T、249-K、254-S或N、279-N和286-I。28-1分离株优选应具有至少两个所述额外取代,尤其是222-T和254-S或N,且更优选为具有至少三个、四个或全部五个所述额外取代。合适实例已于2004年3月4日以登录号 PTA-5848寄存于ATCC。病毒分离株28-1与先前分离株的区别在于其分子组分类的组合(如上文所述),且也在于其保持与一组基本的表征特拉华(Delaware)型变体病毒的单克隆抗体反应的实质反应性的事实。
组6IBDV抗原分离株,且尤其是28-1分离株可使用所属技术领域中现有的技术来分离。举例来说,可从市售肉鸡群获得来自受感染鸡的囊。所述病毒随后可在囊组织或其他合适培养基中继代以建立种源病毒。所属领域技术人员也可使用现有方法进行进一步表征。
另一方面,在本文中,本发明也包含一种含有一种或一种以上所述组6IBDV抗原分离株的疫苗组合物。尤其优选的是,当调配于疫苗组合物中时,IBDV抗原分离株展示显著免疫原特性和安全特性。极为优选的是所述疫苗组合物的品质足以获得USDA的注册审批和其许可证。28-1分离株和其他实质具有相同的的本质识别特征的分离株对于所述疫苗组合物而言极为优选。本文所述的组6抗原分离株应提供抵抗多种IBDV攻击变体的显著交叉保护,这些变体包括(但不限于)标准(STC)以及特拉华和AL-2变体,和来自组6分子家族的变体,包括28-1。本文也涵盖抵抗组6家族的舍尔顿(Shelton)21或S-21变体菌株的保护-S-21变体在VP-2区中具有以下取代:318-N和321-E。
本发明的疫苗组合物可使用可用技术来调配,优选为与医药学上可接受的载剂一起调配。举例来说,在一实施例中涵盖一种水性调配物。所述调配物采用水、盐水或磷酸盐或其他合适缓冲液。在另一实施例中,所述疫苗组合物优选为油包水或水包油乳液。也涵盖双重乳液,通常表现为水包油包水乳液。油可有助于稳定调配物,且另外充当疫苗佐剂。所属领域技术人员可选择合适油,且其可包括(但不限于)白油、德雷克油(Drakeoil)、角鲨烷或角鲨烯,以及其他动物油、植物油或矿物油,而无论其是来源于天然源或是经过合成。此外,所述疫苗组合物可含有所属技术领域可用的其他合适佐剂。例如,所述佐剂可包括氢氧化铝和磷酸铝,以及其他金属盐。
疫苗组合物中也可以包括其他赋形剂,例如表面活性剂或其他湿润剂。表面活性剂可包括脱水山梨糖醇单油酸酯(TWEEN系列),以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PLURONIC系列),以及所属技术领域可用的其他表面活性剂。疫苗中也可以包括其他公认为稳定剂或防腐剂的化合物。所述化合物包括(但不限于)碳水化合物,例如山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、蔗糖、糊精或葡萄糖等等,以及防腐剂,例如福尔马林。
疫苗组合物也可调配成干燥粉末,其大体上不含外源水,其随后可由最终使用者复水。
疫苗组合物可含有活病毒,或减毒活病毒。也涵盖用于本发明的杀死或灭活病毒。在一实施例中,用于疫苗组合物中的病毒已使用连续继代技术进行减毒。也可采用全部或部分抗原分离株。极为优选的是无论选择何种形式的抗原分离株,都在特征化疫苗病毒中保留组6家族的识别特征,尤其是上文所述的抗原特征。用于本文的也涵盖重组疫苗,其表现本文所述的具有组6(例如28-1)抗原分离株的识别结构特征的核酸、氨基酸序列和/或蛋白。
本发明的疫苗组合物将含有有效量的IBD病毒分离株以预防或改善传染性囊病。在本发明的一实施例中,每剂量疫苗将含有约1020至约1060EID50(“卵感染剂量”)的分离株。一剂量一般在每只家禽动物约0.25mL至约2.0mL的范围内,更优选为每只动物约0.5mL至约1.0mL。
本文所述的疫苗组合物可与上文所述的新颖抗原分离株一起投药,且此外,也可含有一种或一种以上的其他IBDV变体,如疫苗抗原,尤其是公认为可有效抵抗疾病的IBDV变体。举例来说,首先由雅典(Athens)的乔治亚大学(University of Georgia)的Dr.Phil Lukert分离并由Salsbury Laboratories,Inc.研发的Lukert菌株可在IBDV疫苗组合物中共同投药。
也可包括其他抵抗其他疾病的家禽抗原,并与本发明的疫苗组合物一起投药。举例来说,可包括抵抗鸡疱疹病毒、鸡贫血病毒(CAV)、新城疫病毒和传染性支气管炎(IB)病毒的疫苗抗原,以及呼吸道肠道孤儿病毒抗原作为本发明疫苗组合物的一部分。一种或一种以上的呼吸道肠道孤儿病毒抗原尤其可优选作为本发明疫苗组合物的一部分。
本发明也针对一种用于诱发抵抗传染性囊病病毒传染保护的方法。所述方法涉及对家禽动物投与一种含有具有如图1所述IBDV抗原分离株的本质识别氨基酸特征的抗原的疫苗组合物,此IBDV抗原分离株意即来自目前所识别的组6变体家族的分离株。具体来说,优选为28-1,且于2004年3月4日以登录号 PTA-5848寄存于ATCC的上述分离株尤为理想。
所属领域技术人员可选择投药方法。本文涵盖卵内投药。举例来说,通常可在约第18-19天时接种胚胎。此外,可通过饮水、喷雾或滴眼剂向孵化后幼鸡(几天至数周大)投与所述疫苗组合物。在本发明的范畴内也包括其他方法,其中通过非经肠、皮下、腹膜、口服、鼻内或通过其他可用方式,优选为非经肠,更优选为肌肉内,投与根据时间表而言有效量的本发明的疫苗组合物,所述时间表可根据暴露于疾病所引发的传染性囊病病毒的载剂的预期可能暴露时间来确定。
如上文所述,本发明针对用于家禽的新颖IBDV抗原分离株、疫苗组合物和方法。术语“家禽”意思是涵盖(但不限于)所有商业性饲养的家禽动物,包括鸡、鸭、鹅、孔雀、矮脚鸡家禽等等。
在本发明的另一实施例中,也提供一种用于IBDV的标记疫苗,其采用如图1中所述的抗原分离株(28-1)来辨别禽群中的经接种疫苗和未经接种疫苗的成员,以及辨别经接种疫苗的动物和经一种或一种以上其他病毒变体感染的动物。标记疫苗也可包括用于测试动物的试剂盒。试剂盒可包括一种或一种以上抗原分离株,例如28-1,以及识别且与其反应的抗体。
实例
以下实例说明本发明的各种优选方面,但不应解释为以任何方式限制本发明的全部范畴。
实例1
研究概述
在五周时用1/50剂量的原型、灭活传染性囊病病毒(IBDV)/鸟类呼吸道肠道孤儿病毒组合疫苗对无特异性病原体(SPF)白莱航鸡(White Leghorn chicken)进行疫苗接种。所述疫苗含有鸟类呼吸道肠道孤儿病毒抗原和传染性囊病病毒Lukert菌株,其中加入或未加入囊组织源(BTO)的变体IBDV菌株。将测试疫苗调配成0.5mL的55%油:45%水比率的形式。对一组鸡也投与1/50剂量的竞争剂IBDV/Reo疫苗产品。
在疫苗接种后24天时对所述组进行放血以获得血清,并在疫苗接种后28天时用变体S-21、特拉华变体E或变体AL2IBDV分离株进行攻击。在攻击后10天时记录囊与体重的比率。
经疫苗接种的鸡的血清数据和保护数据显示,由指定为28-1的变体分离株所制备的抗原,且尤其当加入灭活疫苗中的IBDV Lukert ACL中时,其免疫原性显著增加。
结论如下:进一步的疫苗研发工作应包括28-1变体菌株IBDV抗原。
其他呈灭活疫苗形式的变体IBDV分离株的评估:分剂量研究
背景
从其中分子分类系统显示新颖或独特类型以指示变体抗原性的病毒的情形下补充传染性囊病病毒(IBDV)的大量野生分离株。进行此实例以进一步检验并表征大量所述分离株,以供进一步发展为活疫苗、活(减毒)疫苗或灭活疫苗。表征的第一步骤是评估病毒的致病性。基于初始试验的结果,将所选分离株用作攻击病毒以确定(如果存在)具有突破由现用的灭活疫苗所诱发的免疫性能力的分离株。第三项研究试图评估两种经识别变体分离株与IBDV Lukert ACL组合在灭活疫苗中的用途,但是通过非故意的预攻击病毒暴露使其无效。
设计当前所述的研究来评估来自交替变体IBDV分离株的BTO抗原与IBDV LukertACL组合在灭活疫苗中的用途。评估了如由ELISA和血清中和(SN)试验所测量的血清反应和抵抗三种变体攻击菌株的保护。
目的
比较经制备以包括来自IBDV变体分离株S-21、15-4(特拉华菌株变体)、28-1和ArkProvent的BTO抗原的原型疫苗的能力来免疫鸡。(S-21和ArkProvent是其他分子组6病毒分离株,但认为S-21是一种由一板单克隆抗体所定义的新颖类型,且ArkProvent尚未如此定义)。
评估原型疫苗在与竞争产品比较中的性能。
材料与方法
事件记录
  测试日期   活性
  0   4周时的适当经疫苗接种组
  24   对每疫苗组中的15只鸟和未经疫苗接种组中的20只鸟进行放血。
  28   用IBDV攻击分离株对适当组进行攻击
  38   测定囊与体重的比率。
动物选择
测试动物
类型:家鸡(Gallus domesticus)
数目:400(375只用于测试,且剩下25只)
血清状况:SPF
年龄/体重范围:3周
性别:混合
品种:白莱航
识别:隔离器笼卡
来源:HyVac
预进/排除标准:仅使用在接种时明显处于健康状况的鸡。将通过行为或外观认为处于严重患病状态的任何鸡排除出本研究。
动物的畜舍和管理
在测试机构的适当建筑物中,在负压、经修改Horsfal型Plexiglas隔离器中圈养鸡。在研究期间对其任意提供饲料和水。使用动物测试机构的标准家禽管理程序。
测试疫苗
疫苗组合物
在研究中总共测试7种疫苗。一种疫苗是实际竞争子产物(其含有至少一种BTO抗原组份),且其余6种疫苗由Research & Development在Fort Dodge Animal Health(FortDodge,Iowa)制备。
测试疫苗包含灭活IBDV和调配于油包水乳液中的鸟类呼吸道肠道孤儿病毒流体。IBDV Lukert ACL批次的抗原来源于Bioproduction机构,并以一定量加入至5种疫苗中以产生与原料抗原相比1.0的相对功效(RP)。舍尔顿21、15-4、28-1和ArkProvent变体流体来源于Research & Development所制备的囊组织,并以一定量加入以产生1040EID50/0.5ml的剂量。第五种疫苗仅含有无变体的基本IBDV Lukert ACL抗原。
将源于鸡的IBDV Lukert,批号#XXXX-XX-XX加入至第六种疫苗中以产生106.5TCID50/0.5mL的剂量。此外,以104.0EID50/0.5mL加入舍尔顿21抗原。
鸟类呼吸道肠道孤儿病毒抗原来源于TTPI所制造的ACL繁殖原料,并加入至所有疫苗中以产生106.7TCID50/0.5mL的剂量。调配物为55%油∶45%水比率,其中司班(Arlacel)83和吐温(Tween)80作为乳化剂,将其调配成每剂量0.5mL的最终体积。
疫苗来源
除了自商业经销商获得的竞争子产物以外,在Fort Dodge R&D机构中制备疫苗。
疫苗装运
在研究开始之前,由机构内定期往返班次装运疫苗,并运输且储存以维持2℃至7℃的温度。
序列号
原型Fort Dodge疫苗并非由序列号来识别。用下文处理表(表3)中所指示的名称标记个别瓶。
竞争子产物-序列号#1159011(也含有呼吸道肠道孤儿病毒抗原)
品质控制测试或EU批次质检报告(如果可用)
品质控制部门未对疫苗进行测试。Fort Dodge R&D进行预灭活滴定,并完成变体BTO抗原的灭活测试,且将其作为研发疫苗调配物的基础。
储存
将疫苗储存在2℃至7℃下。
表3
实验设计
  组   处理   途径/体积   攻击  #鸟类编号
  A   Chicklet Lukert+S21   IM/0.01mL   参看下文攻击过程  45
  B   只有Lukert ACL   IM/0.01mL   参看下文  45
  C   Lukert ACL+S21   IM/0.01mL   参看下文  45
  D   Lukert ACL+28-1   IM/0.01mL   参看下文  45
  E   Lukert ACL+15-4   IM/0.01mL   参看下文  45
  F   Lukert ACL+Ark Provent   IM/0.01mL   参看下文  45
  H   竞争子产物   IM/0.01mL   参看下文  45
  I   攻击对照   N/a   参看下文  45
  J   正常对照   N/a   n/a  15
疫苗接种
对鸡在胸部肌肉内进行疫苗接种一次。使用具有配备有20标准规格针头的机械重复装置的微型注射器来传递疫苗,且在5周时对每只鸡投与0.010mL体积。
攻击与观察过程
在无菌胰蛋白磷酸盐肉汤中制备舍尔顿21、特拉华变体E和AL2攻击分离株的适当稀释液以达到每只鸡103.0至103.5EID50的剂量。通过滴眼剂投与攻击体,使用移液管并对每组15只鸟的每一只的一只眼睛中传递30μl的各分离株。在疫苗接种后4周时进行攻击。
在攻击后10天时,对所述组进行安乐死,并测定囊与体重的比率。
攻击表:
  攻击分离株   剂量/投药   攻击流程
  舍尔顿21   对每组的15只鸟投与103.5EID50/0.03mL的滴眼剂   在疫苗接种后28天时进行一次
  变体E   对每组的15只鸡投与103.5EID50/0.03mL的滴眼剂   在疫苗接种后28天时进行一次
  AL2   对每组的15只鸡投与103.5EID50/0.03mL的滴眼剂   在疫苗接种后28天时进行一次
样品收集与测试
在疫苗接种后24天时收集血样。使血液凝结,且将血清倾析到单独试管中。将血清冷冻,并传送给Fort Dodge R&D以供通过Idexx ELISA(扩大范围)进行血清分析和室内病毒中和试验。
为了测定囊与体重的比率(B/BW),对鸡进行安乐死,并记录每只鸟的体重。对于每只鸟来说,完全切除其囊,并进行类似称重。
囊样品也收集于中性缓冲福尔马林中,并进行存档。
数据分析
在将数据录入Statview软件包中后,计算每组的几何平均IBDV ELISA滴定量,并通过单因素方差分析(ANOVA)和Fisher PLSD(α=0.05)进行比较。在阳性百分比方面,也评估ELISA数据,其中将认为具有大于0.20的信号与阳性对照(S/P)比率的任何样品都是抗体阳性(如由ELISA测定试剂盒厂商Idexx所详细说明)。对于血清中和数据来说,也计算几何平均滴定量,且对于定义阳性百分比来说,则认为具有20或更大的稀释度倒数的任何样品都是抗体阳性。
通过将所记录的囊重除以其相关体重,并乘以1000来计算B/BW比率。使用正常对照建立平均正常B/BW比率,并将截止值计算为小于此平均值的两个标准偏差。认为具有小于截止值的B/BW比率的任何鸟都受攻击影响,因此不受免疫接种的保护。此分析产生受保护的百分比。
在将数据输入软件包中后,也通过单因素ANOVA(α=0.05)和Fisher PLSD比较组平均B/BW比率。显著大于攻击对照的组平均B/BW比率指示在此组中达成保护。与另一组相比,一组中的组平均B/BW比率在统计上更高指示在此组中的保护水平显著更高。
结果与讨论
血清学
在表4中报导ELISA和血清中和试验的数据。
在攻击之前,攻击对照和正常对照组保持无IBDV抗体,此确保了本研究的生物安全性。
含有Lukert ACL且加入源于BTO的变体抗原的疫苗与仅含有Lukert ACL的组相比,引起显著更高的抵抗IBDV的ELISA GMT,但它们的滴定度并非一直显著高于未经免疫接种的对照组。LukertACL+15-4疫苗引起与对照组和仅含有LukertACL的组相比都显著更高的ELISA GMT,但仅含有28-1抗原增加了在“基准”竞争子产物水平或高于此水平的ELISA应答。
GMT的血清中和(SN)试验通常较低,且因此并未经统计性评估。就SN阳性百分率而言,观察到与由ELISA所获得的结果类似的结果。对照组无可检测的抗体。仅含有Lukert ACL、Chicklet Lukert+S21、Lukert ACL+ArkProvent和Lukert ACL+S21组都仅具有1或2个阳性,且Lukert ACL+15-4和Lukert ACL+28-1组具有5个阳性。
攻击保护
以两种方式评估攻击保护。如表5中所报导,第一种是通过比较组平均B/BW比率。表5包括由攻击分离株所分离和用于所有组合攻击的比较。
“所有组合攻击”数据在评估疫苗免疫原性中最为贴切。一般来说,预期此可提供抵抗变体保护的概况,其包括更为新近的分离株,所述分离株为正在研发中的任何疫苗的靶向目标。
当考虑组合攻击数据时,仅含有Lukert ACL、Chicklet Lukert+S21、Lukert ACL+S21和Lukert ACL+Ark Provent组的平均B/BW比率在统计学上等同于攻击对照组。这指示通过用1/50剂量的所述疫苗所进行的疫苗接种基本上未提供保护。Lukert ACL+15-4组具有显著高于攻击对照组的平均B/BW比率,这指示由此疫苗诱发了某种水平的保护。Lukert ACL+28-1组具有显著高于Lukert ACL+15-4组的平均B/BW比率,这指示仍然较高水平的保护。竞争子产物疫苗在Lukert ACL+15-4与Lukert ACL+28-1组之间,且与所述任一组无显著差异。
就由非攻击、正常对照组的鸡所计算的截止值而得到的保护百分比而言,也评估所述数据,其报导于表6中。通过组合所有攻击所得到的数据可能是最为贴切的。此评估基本上给出与组平均B/BW数据(表5)相同的结果,其中Lukert ACL+28-1和竞争子产物疫苗引起与其他疫苗相比较高水平的保护,其中Lukert ACL+28-1组产生数值上最高水平的保护。讨论
如由血清学和保护应答所测定,本研究的一个主要目标在于确定与IBDV LukertACL组合的其他变体分离株是否可产生更多的抗原疫苗。由于已确定向疫苗中补充源于28-1分离株的抗原导致更具免疫原性的疫苗,因此基本上达到了本研究的所述目标。当以相当剂量调配至原型疫苗中,目通过相当途径投与等同分剂量体积时,补充28-1的疫苗与其他疫苗相比引起显著较高的ELISA和保护性应答。
本研究的第二目标在于与竞争子产物比较而对各种原型疫苗进行评估,此在先前研究中已良好进行。除了百分比SN应答以外,通过所有的评估方式得出补充有28-1 BTO抗原的疫苗达到或超过了竞争子产物疫苗的性能水平。因此,28-1抗原极为适合于进一步的疫苗研发。
设计本研究中给出的1/50的正常剂量以产生降低的保护水平,以使得可解释疫苗之间的差异。
结论
包括28-1分离株BTO抗原显著增加了由原型疫苗所引起的血清和保护性应答。
当考虑抵抗变体IBDV的血清应答和保护性应答时,包括28-1分离株BTO抗原产生在竞争子产物水平或高于此水平下作用的原型疫苗。
表4.由原型疫苗和具有IBDV组份的当前许可灭活疫苗所诱发的血清应答。
处理               ELISA应答                      SN应答
    几何平均滴定量*  阳性%     几何平均滴定量  阳性%
Chicklet Luken+S21     15a,b  0%(0/15)     1  7%(1/15)
仅含LukertACL     5a  7%(1/15)     1  13%(2/15)
Lukert ACL+S21     32b  0%(0/15)     2  13%(2/15)
Lukert ACL+28-1     589d  60%(9/15)     4  33%(5/15)
Lukert ACL+15-4     66c  20%(3/15)     4  33%(5/15)
Lukert ACL+ArkProvent     32b  20%(3/15)     1  7%(1/15)
竞争子     491d  73%(11/15)     23  73%(11/15)
攻击对照     27b  0%(0/15)     1  0%(0/15)
正常对照     10a,b,c  0%(0/5)     1  0%(0/5)
*由单因素方差分析(ANOVA)和Fisher PLSD(α=0.05)可知具有相同上标的平均值在统计学上等同
表5.如由组平均囊与体重比率所测量的由原型疫苗和具有IBDV组份的当前许可灭活疫苗所诱发的抵抗变体IBDV攻击的保护。
处理                                 平均组B/Bw比率*
                                攻击菌株     所有组合攻击
    S-21     变体E     AL-2
Chicklet Lukert+S21     0.92a     1.11a     0.97a,b     1.00a
仅含Lukert ACL     0.96a     1.16a,b,c     0.96a     1.03a
Lukert ACL+S21     1.06a,b     0.98a     1.02a,b     1.02a
Lukert ACL+28-1     1.17a,b,c     2.24d     1.77c     1.73c
Lukert ACL+15-4     1.40b,c     1.52b,c     1.04a,b     1.32b
Lukert ACL+ArkProvent     1.01a,b     1.03a     0.88a     0.97a
竞争子     1.49c     1.62b,c     1.44b,c     1.52b,c
攻击对照     0.90a     0.99a     1.01a,b     0.97a
正常对照     4.17d     4.17e     4.17d     4.17d
*通过单因素方差分析(ANOVA)和Fisher PLSD(α=0.05)可知栏内具有相同上标的平均值在统计学上等同
表6.如由参考所计算的截止值的保护百分比所测量的由原型疫苗和具有IBDV组份的当前许可灭活疫苗所诱发的抵抗变体IBDV攻击的保护。
  处理                     受保护百分比*
             攻击菌株   所有组合攻击
  S-21   变体E   AL-2
  Chicklet Lukert+S21   0   0   0   0
  仅含Lukert ACL   0   7   0   2
  Lukert ACL+S21   7   7   0   4
  Lukert ACL+28-1   7   60   27   31
  Lukert ACL+15-4   13   13   0   9
  Lukert ACL +ArkProvent   7   7   0   4
  竞争子   20   13   13   16
  攻击对照   0   0   0   0
  正常对照   n/a   n/a   n/a   100
*受保护百分比基于使用正常对照组的截止值。正常对照组平均囊与体重比率(4.17)-两标准偏差(2.23)=所计算的截止值(1.94)。当在攻击后10天进行尸检时,将囊与体重比率大于1.94的鸟分类为受保护。
实例2和3
在下表中,在雏鸡后代攻击研究中进一步比较本发明的疫苗组合物。在每次野生试验中,将由两次注射市售疫苗组成的标准程序与其中以本发明的疫苗组合物代替一种市售疫苗的程序进行比较。当为本研究收集受精卵时,雏鸡种畜来源为38-44周。在保护百分比方面对所述结果进行绘图。在各表中,右侧的结果表示含有本发明的组合物的疫苗程序。
表7.后代攻击研究中的保护水平,野生试验#1
表8.后代攻击研究中的保护水平,野生试验#2
尽管已描述本发明的每一各种实施例,但仍希望所属领域技术人员在不偏离先前说明书中所述且在以下权利要求书中进一步详述的本发明的真实精神和范畴下,可对本发明进行某些修改并实施。

Claims (18)

1.一种可有效预防或舒缓传染性囊病病毒传染的疫苗组合物,其包含具有如图1所示传染性囊病病毒抗原的本质识别特征的抗原或抗原组份,且保持与传染性囊病病毒的特拉华(Delaware)型变体反应的实质单克隆抗体反应性。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物,其进一步包含药理学上可接受的载剂。
3.根据权利要求2所述的疫苗组合物,其进一步包含至少一种额外的家禽抗原。
4.根据权利要求3所述的疫苗组合物,其中所述载剂是至少一个选自由水性载剂和乳液组成的群组的成员。
5.根据权利要求4所述的疫苗组合物,其中所述载剂是油包水乳液。
6.根据权利要求3所述的疫苗组合物,其中所述一种额外家禽抗原是呼吸道肠道孤儿病毒。
7.根据权利要求1所述的疫苗组合物,其中所述抗原选自由活抗原、减毒活抗原或死的灭活抗原组成的群组。
8.根据权利要求7所述的疫苗组合物,其中所述抗原是减毒活抗原,且已经连续继代。
9.一种抵抗传染性囊病病毒的疫苗组合物,其包含IBDV的28-1抗原分离株,且以登录号 PTA-5848寄存于ATCC。
10.一种传染性囊病病毒抗原分离株,其具有图1(28-1)中所示的氨基酸序列。
11.一种传染性囊病病毒抗原分离株,其具有以登录号 PTA-5848寄存于ATCC的菌株的本质识别特征。
12.一种诱发抵抗传染性囊病病毒传染保护的方法,所述方法包含对家禽动物投与一种含有具有如图1中所示IBDV抗原分离株的本质识别特征的抗原的疫苗组合物。
13.一种诱发抵抗传染性囊病保护的方法,所述方法包含对家禽动物投与一种以ATCC登录号 PTA-5848识别的抗原分离株。
14.根据权利要求12所述的方法,其中所述疫苗是经卵内投药,或对孵化后的幼鸡进行投药。
15.根据权利要求12所述的方法,其中所述IBDV抗原分离株是与至少一种用于家禽的其他抗原一起投药。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述其他抗原是呼吸道肠道孤儿病毒。
17.一种包含抗原或抗原组份的疫苗组合物,所述抗原或抗原组份在传染性囊病病毒VP-2的亲水性峰区B中仅具有318G→D取代,其中所述疫苗组合物可有效抵抗IBD的标准菌株及组6和特拉华菌株变体。
18.一种适合用于抵抗IBD的疫苗中的在VP-2氨基酸序列中具有318-D取代的传染性囊病病毒抗原分离株,所述分离株保持与IBDV的一种或一种以上特拉华菌株反应的实质反应性。
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