KR20060130726A - 감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체 및 백신 - Google Patents

감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체 및 백신 Download PDF

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Abstract

감염성 점액낭병 바이러스용 항원 분리체 및 백신은 IBDV 분리체의 분자 그룹 6 패밀리 변이체, 특히 28-1 분리체를 포함한다.
감염성 점액낭병, 바이러스, 항원, 분리체, 백신, IBDV

Description

감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체 및 백신{INFECTIOUS BURSAL DISEASE VIRUS ANTIGENIC ISOLATES AND VACCINES}
본 발명은 감염성 점액낭병 바이러스의 신규 항원 분리체 및 하나 이상의 이들 분리체를 함유하는 백신 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 가금류에서 감염성 점액낭병을 예방 또는 개선하는 신규한 방법에 관한 것이다.
"감보로병(Gumboro Disease)"으로도 칭해지는 감염성 점액낭병은 어린 닭 및 다른 가금류의 전염성이 매우 강한 급성 바이러스성 감염이다. 이는 비르나비리다에(Birnaviridae)로 불리는 바이러스 그룹의 일원인 감염성 점액낭병 바이러스(IBDV) I 타입에 의해 야기된다. 이 질병은 림프 조직의 변성을 특징으로 한다. 림프 손상이 비장, 가슴샘 및 하더선(gland of Harder)에서도 일어날 수 있지만, 감염의 제 1 표적은 파브리시우스낭이다.
감염된 닭은 예방접종에 대한 반응성이 감퇴되고 뉴캐슬병(Newcastle disease), 마렉병(Marek's disease) 및 감염성 기관지염 질병과 같은 다른 감염원에 대한 감수성이 증가하기 때문에 어린 닭에서 파브리시우스낭 및 다른 림프 조직의 변성은 경제적으로 큰 손실을 가져온다. 가금류 생산자는 IBDV 감염으로 인해 가금류 무리의 상당 부분을 손실할 수 있다. 종종 치사율은 어린 닭에서 80% 이상 에 이른다.
면역화는 질병을 다스리는 주요 방법이다. 닭은 모체 유래의 항체를 접종함으로써 수동적으로 면역화될 수 있거나, 생, 생약독화 또는 사멸(불활성화) 백신으로 능동적으로 면역화될 수 있다. 생약독화 백신은 일련의 세포 계대배양을 통해 "변이"되거나 약독화된 바이러스를 함유한다. 계대배양함으로써 병원성이 덜한 바이러스 균주를 생산할 수 있을 것으로 기대된다. 그러나, 백신에 유용하기 위해서는, 원(original) 바이러스의 항원성 및 면역원성을 보유하여야 한다. 즉, 중화 항체의 생산을 유도하여야 한다. 면역화에 의한 질병 관리는 필드 조건하에 항원이 변이됨에 따라 변이체 균주가 출현하기 전까지는 상당히 성공적이었다. 이들 변이체는 능동적으로 및 수동적으로 면역화된 닭 모두에서 질병을 야기하였다.
현재 미국에서 광범위한 대다수 야생형 IBDV는 변이체이지만, 감염성 점액낭병 바이러스는 종종 당업계에서 표준 또는 "STC" 균주, 또는 변이체 타입으로서 별도로 분류되기도 한다. 델라웨어 바이러스는 가장 보편적인 변이체 타입중 일부이며, 델라웨어 E는 특히 수년간 원형 변이체 타입으로 여겨지고 있다. IBDV 조사는 델라웨어 E 바이러스가 여전히 일반적으로 분리되고 있음을 보여주고 있으나; GLS, Rs593 및 AL2와 같은 다른 변이체 바이러스 타입이 또한 매우 횡행해지고 있다. 이들 균주는 모노클로날 항체 패널의 사용을 특징으로 할 수 있다. 또한, PCR-RFLP 기술을 사용함으로써 과거 수년간 상이한 분자 계통의 바이러스(그룹 6으로 지칭) 의 유병률이 상승되었다. 이러한 패밀리의 바이러스에 대한 아미노산 시퀀싱은 이들 대부분이 아마도 항원 아이덴티티(identity) 또는 유일성에서 가장 중요한 것중 의 하나인 것으로 일반적으로 간주되고 있는 영역에서 원형 델라웨어-E 바이러스와 상이함을 보여주고 있다.
U.S. 5,919,461호는 표준, 델라웨어 및 기타 새로운 타입의 변이체 균주에 대해 어린 닭을 면역화시키는데 효과적인 것으로 보고된 생 변이체 백신 균주에 관한 것이다.
U.S. 6,471,962호는 감염성 점액낭병의 진단, 예방 및 치료를 위한 특정 모노클로날 항체의 용도를 개시하였다.
U.S. 5,192,539호는 포유동물 세포주로부터 유래된 항원 물질이 있는 가금류용 IBDV 백신에 관한 것이다.
U.S. 5,804,195호는 감염성 점액낭병을 예방하기 위한, 생약독화 중간 맹독성 IBDV의 특정 균주를 함유하는 백신을 제공한다. 상기 백신은 뉴캐슬병 바이러스, 마렉병 바이러스 및 감염성 기관지염 바이러스에 대한 것을 비롯하여 다른 가금류 면역원을 함유할 수 있다.
또한, WO 9105569호는 인식 부위가 변경된 IBDV 변이체를 이용하는 진단 및 백신에 관한 것이다.
현재 당업계에서는 IBDV의 개량된 항원 분리체 및 IBDV 감염에 사용하기 위한, 이들 분리체를 포함하는 백신을 필요로 하고 있다. 또한, 가금류, 특히 닭을 최근 출현한 신종의 것을 포함하여 IBD 바이러스의 수많은 변이체로부터 보호하는 개선된 방법이 요망된다.
발명의 개요
일 측면으로, 본 발명은 감염성 점액낭병 바이러스 감염을 예방 또는 개선하는데 효과적인, 도 1에 제시된 감염성 점액낭병 바이러스 항원의 실질적인 동일성 특성(substantive identifying characteristics)을 가지는 항원 또는 항원 성분을 함유하는 백신 조성물에 관한 것이다. 본 원에 사용된 용어 "실질적인 동일성 특성"은 IBDV의 바이러스 단백질-2(VP-2)의 주요 친수성 피크 B에서 318 위치에 하나의 치환 G→D, 즉 318-D 만을 포함하고, 또한 도 1에서 분리체 28-1에 대해 222-T, 249-K, 254-S 또는 N, 279-N 및 286-I를 비롯하여 하나 이상의 다른 치환을 포함하는 도 1의 분리체 28-1의 아미노산 서열을 의미한다. 또한, 항원 또는 항원 성분은 델라웨어 균주 변이체 바이러스를 특성화하는 모노클로날 항체의 기본 패널과 실질적인 반응성을 보유하여야 한다.
따라서, 본 발명은 감염성 점액낭병 바이러스의 VP-2 아미노산 서열의 주요 친수성 피크 B에서 318-D 만을 치환으로 가지는 항원 또는 항원 성분을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 2004년 3월 4일 ATCC에 수탁번호 PTA-5848로 기탁된 IBDV의 신규 28-1 항원 분리체를 포함하는, 감염성 점액낭병 바이러스에 대한 백신 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면으로, IBD에 대한 백신에 사용하기에 적합한 VP-2 아미노산 서열의 주요 친수성 피크 B에서 318-D 만을 치환으로 가지는 감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체가 제공된다.
본 발명은 또한 도 1에 제시된 아미노산 서열을 가지는 감염성 점액낭병 바 이러스 항원 분리체(28-1)를 제공한다. 이는 현재 IBDV 분리체중 분자 그룹 6 패밀리로 칭해지는 유일한 분리체이다.
또한, 본 발명의 특허대상으로서 2004년 3월 4일 ATCC에 수탁번호 PTA-5848로 기탁된 감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체가 제공된다.
도 1에 제시된 IBDV 항원 분리체의 실질적인 동일성 특성을 가지는 항원을 함유하는 백신 조성물을 가금류 동물에 투여하는 것을 포함하여, 감염성 점액낭병 바이러스로부터의 감염에 대해 보호를 유도하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명은 또한 ATCC 수탁번호 PTA-5848로 분류되는 항원 분리체를 가금류 동물에 투여하는 것을 포함하여, 감염성 점액낭병에 대해 보호를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 및 그밖의 다른 구체예, 특징 및 이점은 이후 본 원에 개시된 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 수개의 기준 U.S. 변이체 IBDV 대 전형적인(표준) 바이러스의 아미노산 서열을 비교하여 나타낸 것이다.
일 측면으로, 본 발명은 신규한 감염성 점액낭병 바이러스(IBDV) 항원 분리체에 관한 것이다. 상기 분리체는 제한된 모노클로날 항체 패널에 대해 델라웨어-E와 동일하게 반응한다는 점에서, 모노클로날 항체-항원-포획 ELISA에 의해 델라웨어 타입 바이러스로 일반적으로 특성화되었다. 또한, 바이러스는 Jackwood 등에 의한 Restriction Fragment Length Polymorphisms in the VP2 Gene of Infectious Bursal Disease Viruses, Avian Dis. 41:627-637, 1997의 역 전사효소-중합효소 연쇄반응/제한 단편 길이 다형성(RT-PCR/RFLP) 방법을 이용하여 분자 그룹 6 바이러스(원형 델라웨어-E 변이체에 지정된 분자 그룹 2가 아닌)로 추가로 특성화되었다.
도 1과 관련하여, 주요 항원 바이러스 단백질 2(VP-2)의 가변 영역의 아미노산 서열에 대한 추가의 특성이 비교용의 확립 분리체로부터의 서열 정보와 함께 기술되었다. 또한, 특정 28-1 분리체를 적합한 예로 특별히 논하면서 IBDV 분리체의 특성을 요약하였다(이후 정의). 당업자들은 VP-2가 IBDV의 두 주요 구조 단백질중 하나이며 또한 보호 면역성을 부여하는 혈청형-특이적 중화 항체의 표적임을 인식할 것이다. (바이러스의 제 2 주요 구조 단백질인 VP-3는 중화 항체를 유도하지 못한다).
도 1에 기술된 바와 같이, IBDV 분리체는 두개의 주요 및 두개의 소수 친수성 피크 영역을 갖는다. 이론적인 결부없이, 모든 친수성 영역 및 특히 주요 친수성 영역은 항원성에 중요한 작용을 할 것으로 판단된다. 28-1 분리체는 도 1에 도시된 피크 B에 318-D를 그의 단독 치환으로 가지며, 따라서 전형적인(표준-STC) 균주 및 델라웨어-E 균주를 포함하여, 다른 기준 IBDV 변이체와 별도로 분류될 수 있다. 실제로, 28-1 분리체는 일반적으로 IBDV의 가장 중요한 항원 영역으로 간주되는 주요 친수성 피크 B가 델라웨어-E와 상이하다. 또한, IBDV의 28-1 분리체는 하나 이상의 하기 추가의 치환을 가진다: 222-T, 249-K, 254-S 또는 N, 279-N 및 286-I(통상 허용되는 단일 문자 아미노산 약어로서). 또한, 28-1 분리체는 222 위치가 델라웨어-A 변이체와 상이하다. 델라웨어-A는 이 위치에서 비교적 드문 치환인 222-Q를 가지는 반면, 28-1은 그의 바람직한 구체예에서 222-T를 가진다. 대부분의 필드 바이러스는 222-T를 가지며, 이는 아마도 28-1 분리체가 U.S. 필드 바이러스에 대해 델라웨어-A 보다 항원 매치성이 좋고, 두 균주를 유의적으로 충분히 구분할 수 있음을 제시하는 것일 것이다. 도 1에 나타내어진 바이러스 균주의 아미노산 패턴을 하기 표 1에 요약하여 나타내었다:
Figure 112006073043715-PCT00001
위치 318, 321, 322 및 323은 피크 B에 위치하며, 아미노산 변화는 항원을 변형시킨다.
표 1의 상기 각 위치를 중화 모노클로날 항체의 결합에 연결시키고, 그에 따라 당업자들은 그룹 6 28-1 분리체를 포함하여, 균주들 사이에 차이를 확인할 수 있다.
U.S. 필드 샘플의 PCR 형결정을 통한 데이터 누적은 명백히 분자 그룹 6 IBDV 바이러스의 유병률 및 유의성을 나타낸다.
하기 표 2에 예시된 바와 같이, 그룹 6 바이러스는 3개의 필드 분리체중 대략 하나로서 U.S. 구이용 닭으로부터 수거된 가장 보편적인 분자형이다. 이론적인 결부없이, 1997년부터 U.S. 구이용 닭에서 그룹 6 바이러스의 유병률 증가는 통상적인 IBD 백신에 의해 제공된 델라웨어-E 및 전형적인 타입의 항체로부터 보다 성공적으로 벗어난 결과일 것이다. 이를 뒷받침하는 것은 수개의 U.S. 필드 샘플의 시퀀싱 분석이 그룹 6 패밀리에서 대부분의 IBD 바이러스가 주요 친수성 피크 B에서 델라웨어-E 치환 패턴을 가지고 있지 않다는 사실이다 - Jackwood 등에 의한 Amino Acid Comparison of Infectious Bursal Disease Viruses Placed in the Same and Different Molecular Groups by RT/ PCR - RFLP, Avian Dis. 45:330-339, 2001.
Figure 112006073043715-PCT00002
1997년 데이터는 Jackwood 조사표로부터 입수한 것이다(기준).
1998-2003 데이터는 600 개의 양성 샘플에 대한 Fort Dodge 조사표로부터 입수한 것이다.
그룹 6 패밀리의 바이러스에 대한 실질적인 유의성은 다섯개의 상이한 치사 IBD 예방접종 프로그램에 대해 다섯개의 사육 무리에 대해 후대 검정을 수행하여 최근 조사한 것이다. 후대 검정에서 Jackwood의 그룹 6 변이체중 하나가 델라웨어 E 및 GLS 균주 바이러스와 비교 관찰되었다. 결과로부터 그룹 6 변이체 바이러스가 델라웨어 E 및 GLS 균주 변이체보다 높은 비율로 모체 항체를 파괴시켜 점액낭을 더 많이 위축시키고, 닭을 덜 보호시킴을 알 수 있다. 이 조사는 야생 맹독성 그룹 6 바이러스에 의해서만 위협적이며, 그에 대한 효과적인 백신의 보강이 필요함을 제시한다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 한 그룹 6 IBDV 분리체가 분리체 28-1로 동정되었다. 분리체 28-1은 도 1에 제시된 치환 318-D를 가지며, 또한 IBDV의 VP-2에서 하나 이상의 하기 추가의 치환을 가진다: 222-T, 249-K, 254-S 또는 N, 279-N 및 286-I. 바람직하게, 28-1 분리체는 적어도 두개의 상술된 추가의 치환, 특히 222-T 및 254-S 또는 N 및 보다 바람직하게는 적어도 세개, 네개 또는 전부 다섯개의 상술된 추가의 치환을 가질 것이다. 적합한 예가 2004년 3월 4일 ATCC에 수탁번호 PTA-5848로 기탁되었다. 바이러스 분리체 28-1은 델라웨어 타입 변이체 바이러스를 특성화하는 모노클로날 항체의 기본 패널과 실질적인 반응성을 보유하고 있다는 사실 및 그의 분자 그룹 분류 조합(상술된 바와 같이)에서 기존 분리체와 상이하다.
그룹 6 IBDV 항원 분리체, 및 특히 28-1 분리체는 당업계에서 이용할 수 있는 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 감염된 닭으로부터의 점액낭은 시판 구이용 닭 무리로부터 입수할 수 있다. 그 후, 바이러스를 점액낭 조직 또는 종균 바이러스를 확립하기 위한 다른 적합한 배지에서 계대배양할 수 있다. 당업자들에 의한 추가의 특성화가 또한 이용가능한 방법으로 행해질 수 있다.
본 원에서 추가의 측면으로, 본 발명은 또한 기술된 하나 이상의 그룹 6 IBDV 항원 분리체를 함유하는 백신 조성물을 포함한다. 백신 조성물로 제제화된 경우, IBDV 항원 분리체가 상당히 면역원성이고 안전성이 입증된 것이 특히 바람직하다. 백신 조성물의 품질이 USDA로부터 관리 승인 및 인가를 받기에 충분한 것이 매우 바람직하다. 28-1 분리체 및 실질적인 동일성 특성이 실질적으로 동일한 다른 분리체가 백신 조성물에 매우 바람직하다. 본 원에 기술된 그룹 6 항원 분리체는 표준(STC) 뿐 아니라 델라웨어 및 AL-2 변이체, 및 28-1을 포함한 그룹 6 분자 패밀리로부터의 변이체가 예시되나 이로만 한정되지 않는 광범위 IBDV 공격(challenge) 변이체에 대해 상당한 교차-보호 효과를 제공하여야 한다. 그룹 6 패밀리의 Shelton 21 또는 S-21 변이체 균주에 대한 보호가 또한 본 원에서 고려되며, S-21 변이체는 VP-2 영역에 318-N 및 321-E 치환을 갖는다.
본 발명의 백신 조성물은 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 담체와 함께, 이용가능한 기술을 이용하여 제제화될 수 있다. 예를 들어, 일례로, 수성 제제가 고려된다. 이러한 제제는 물, 염수 또는 포스페이트나 기타 적합한 완충액을 사용한다. 다른 구체예로, 백신 조성물은 바람직하게는 유중수 또는 수중유 에멀젼이다. 또한, 종종 수중유중수 에멀젼으로 특징화되기도 하는 이중 에멀젼이 고려된다. 오일은 제제의 안정화를 도울 수 있으며, 백신 어쥬번트(adjuvant)로도 작용할 수 있다. 적합한 오일은 당업자들에 의해 선택될 수 있으며, 백유(white oil), 드레이크 오일(Drakeoil), 스쿠알란 또는 스쿠알렌 뿐만 아니라 동물성 오일, 식물성 오일 또는 광유를 포함하나, 이들로만 한정되지 않고, 이들이 천연 유래이던지, 합성 기원인지에는 상관이 없다. 또한, 백신 조성물은 당업계에서 이용가능한 다른 적합한 어쥬번트를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어 수산화알루미늄, 인산알루미늄 및 다른 금속염을 포함할 수 있다.
계면활성제 또는 기타 습윤제와 같은 추가의 부형제가 백신 조성물에 포함될 수 있다. 계면활성제는 소르비탄 모노-올레에이트 에스테르(TWEEN® 계), 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체(PLURONIC® 계) 및 당업계에서 이용가능한 다른 계면활성제를 포함할 수 있다. 안정화제 또는 방부제로 인식되고 있는 다른 화합물이 또한 백신에 포함될 수 있다. 이들 화합물은 예컨대 소르비톨, 만니톨, 전분, 수크로스, 덱스트린 또는 글루코스 등과 같은 탄수화물 및 포르말린 방부제를 포함하나, 이들에만 제한되지 않는다.
백신 조성물은 또한 실질적으로 외부적인 물을 함유하지 않는 건조 분말로 제제화될 수 있으며, 후에 이는 최종 사용자에 의해 재구성될 수 있다.
백신 조성물은 생 바이러스, 또는 생 약독화 바이러스를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용하는데 사멸 또는 불활성 바이러스가 고려된다. 일례로, 백신 조성물에 사용되는 바이러스는 일련의 계대배양 기술로 약독화된다. 전 또는 부분 항원 분리체가 사용될 수 있다. 어떤 형태의 항원 분리체가 선택되더라도, 그룹 6 패밀리의 동정 특성, 특히 상술된 항원 특징이 특정 백신 바이러스에 보유되는 것이 매우 바람직하다. 또한 본 원에 사용되는 것으로, 핵산, 아미노산 서열 및/또는 그룹 6의 동일시되는 구조적 특성을 가지는 단백질, 예컨대 본 원에 개시된 28-1, 항원 분리체를 발현하는 재조합 백신이 고려된다.
본 발명의 백신 조성물은 감염성 점액낭병을 예방 또는 개선하기에 유효한 양의 IBD 바이러스 분리체를 함유할 것이다. 본 발명의 일례로, 백신은 투여량당 약 102.0 내지 약 106.0 EID50("난 감염 투여량")의 분리체를 함유할 것이다. 투여량은 전형적으로 가금류 동물 한마리당 약 0.25 내지 약 2.0 ㎖, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 ㎖의 범위이다.
본 원에 개시된 백신 조성물은 상술된 신규 항원 분리체와 함께 투여될 수 있으며, 또한 백신 항원으로서 하나 이상의 다른 IBDV 변이체, 특히 질병에 효과적인 것으로 인식되고 있는 것을 함유할 수 있다. 예를 들어, 조지아 대학(Athens)의 Phil Lukert 박사에 의해 최초 분리되고, Salsbury Laboratories, Inc.에 의해 개발된 Lukert 균주가 IBDV 백신 조성물에 공동 투여될 수 있다.
기타 질병에 대한 다른 가금류 항원이 또한 포함될 수 있고 본 발명의 백신 조성물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 닭 허피스(herpes) 바이러스, 닭 빈혈 바이러스(CAV), 뉴캐슬 질병 바이러스 및 감염성 기관지염(IB) 바이러스에 대한 백신 항원뿐 아니라 레오바이러스 항원이 본 발명의 백신 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 하나 이상의 레오바이러스 항원이 본 발명의 백신 조성물의 일부로 특히 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 감염성 점액낭병 바이러스로부터의 감염에 대한 보호를 유도하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 도 1에 제시된 IBDV 항원 분리체, 즉 그룹 6 변이체의 새로이 동정된 패밀리로부터 유래된 분리체의 실질적인 아미노산 동일성 특성을 가지는 항원을 함유하는 백신 조성물을 가금류 동물에 투여하는 것을 포함한다. 특히, 분리체 28-1이 바람직하며, 2004년 3월 4일 ATCC에 수탁번호 PTA-5848로 기탁된 상술된 분리체가 특히 바람직하다.
투여 방법은 당업자들이 선정할 수 있다. 본 원에서는 난내(in ovo) 투여가 고려대상이다. 예를 들어, 배아를 보통 약 18-19일에 접종할 수 있다. 또한, 백신 조성물을 부화후 어린 닭(수일 내지 수주령)에 음료수로, 분무 또는 점안 투여할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물이 질병을 일으키는 감염성 점액낭병 바이러스 보균체에 노출될 것으로 예상되는 시기에 따라 정해질 수 있는 일정에 따라 비경구, 피하, 복막내, 경구, 비강내 또는 다른 이용가능한 경로, 바람직하게는 비경구, 보다 바람직하게는 근육내로 유효량으로 투여되는 다른 방법이 또한 본 발명의 범주내에 속한다.
상술된 바와 같이, 본 발명은 가금류에 대한 신규 IBDV 항원 분리체, 백신 조성물 및 방법에 관한 것이다. 용어 "가금류"는 닭, 오리, 거위, 공작, 밴텀닭 등을 포함하여 영리를 목적으로 사육되는 모든 가금류 동물을 제한없이 망라하고자 한다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 무리중에서 예방접종된 멤버와 예방접종되지 않은 멤버를 구별하고, 하나 이상의 다른 바이러스 변이체로 감염되었을 수 있는 동물로부터 예방접종된 것을 구별하기 위하여 도 1에 제시된 항원 분리체(28-1)를 이용하는 IBDV에 대한 표지 백신이 또한 제공된다. 표지 백신은 또한 동물 시험용 시약 키트를 포함할 수 있다. 시약 키트는 28-1과 같은 하나 이상의 항원 분리체 뿐만 아니라 이들을 인식하여 반응하는 항체를 포함할 수 있다.
실시예
이하, 실시예로 본 발명의 다양한 바람직한 측면을 설명하고자 하나, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
실시예 1
시험 요약
특정 병원균을 갖고 있지 않는(SPF) 5 주령 백색 레그혼 닭을 원형, 불활성화, 감염성 점액낭병 바이러스(IBDV)/조류 레오바이러스 조합 백신으로 1/50 투여량으로 예방접종하였다. 백신은 조류 레오바이러스 항원 및 감염성 점액낭병 바이러스, Lukert 균주를 함유하며, 점액낭 조직 기원(BTO)의 IBDV 변이체 균주가 추가되거나 추가되지 않은 상태이다. 시험 백신을 55% 오일:45% 수성 비로 하여 0.5 ㎖로 제제화하였다. 경쟁자 IBDV/레오 백신 제품을 또한 닭 그룹에 1/50 투여량으로 투여하였다.
그룹을 예방접종후 24 일에 혈청을 분리하고, 예방접종후 28 일에 변이체 S-21, 델라웨어 변이체 E 또는 변이체 AL2 IBDV 분리체로 처리하였다. 점액낭 대 체중 비를 처리후 10 일째 기록하였다.
예방접종 닭으로부터의 혈청학적 데이터 및 보호 데이터는 28-1로 지정된 변이체 분리체로부터 제조된 항원이, 특히 불활성화 백신에 IBDV Lukert ACL에 첨가된 경우 면역원성을 현저히 상승시킨 것으로 나타났다.
이로부터 추가의 백신 개발 시도는 28-1 변이체 균주 IBDV 항원을 포함하여야 한다고 결론지을 수 있다.
불활성화 백신으로서 추가의 변이체 IBDV 분리체 평가: 분획 투여량 조사
배경
분자 형결정 시스템이 변이체 항원성 바이러스를 제시하기 위한 신규하거나 유일한 패턴을 나타내는 케이스로부터 다수의 감염성 점액낭병 바이러스(IBDV) 필드 분리체가 획득되었다. 본 실시예는 생, 생(약독화) 또는 불활성화 백신으로서 앞으로 개발될 가능성이 있는 다수의 상기 분리체를 조사하고 특성화할 목적으로 수행되었다. 특성화의 제 1 단계는 바이러스의 병원성을 평가하는 것이다. 초기 시험의 결과에 기초해, 선택한 분리체를 공격 바이러스로 사용하여 현 불활성화 백신에 의해 유도된 면역성을 통해 파괴 가능성이 있는지를 결정하였다. 불활성화 백신에서 두개의 동일시 된 변이체 분리체를 IBDV Lukert ACL과 함께 사용하는 것에 대해 평가하기 위해 세번째 조사가 시도되었으나, 우발적인 예비공격 바이러스 노출에 의해 실효성이 없었다.
불활성화 백신에서 IBDV Lukert ACL과 배합된 대용 변이체 IBDV 분리체로부터의 BTO 항원 사용을 평가하기 위해 널리 알려진 시험을 설계하였다. ELISA 및 혈청 중화(SN) 어세이로 측정된 혈청 반응 및 세가지 변이체 공격 균주에 대한 보호성을 평가하였다.
대상(들)
IBDV 변이체 분리체 S-21, 15-4(델라웨어 균주 변이체), 28-1 및 ArkProvent로부터의 BTO 항원을 포함하도록 제조된 원형 백신이 닭을 면역화시키는 능력을 비교하였다. (S-21 및 ArkProvent는 다른 분자 그룹 6 바이러스 분리체이나, S-21은 모노클로날 항체 패널로 규정된 새로운 타입으로 간주되며, ArkProvent는 그렇게 규정되지 않았다).
원형 백신의 성능을 경쟁자 제품과 비교 평가하였다.
재료 및 방법
이벤트 로그(event log)
시험일 수행
0 4 주령의 적절한 그룹을 예방접종
24 백신 그룹당 15 마리에서 채혈 및 비예방접종 그룹으로부터 20 마리에서 채혈
28 적절한 그룹을 IBDV 공격 분리체로 처리
38 점액낭 대 체중비 산출
동물 선별
시험 동물
타입: 갈루스 도메스티쿠스(Gallus domesticus)
총 수: 400 마리(시험에 375 마리를 사용하고 여분으로 25 마리)
혈청 상태: SPF
연령/체중 범위: 3 주령
성별: 혼합
품종: 백색 레그혼
구분: 분리체 새장 카드
공급처: HyVac.
용인/제외 기준: 접종시에 건강한 상태로 보이는 닭만을 사용하였다. 행동 또는 외관이 병에 걸린 상태로 여겨지는 닭은 조사 대상에서 제외되었다.
우리 및 동물 관리
닭들을 적절한 시험 시설 건물에서 음압하에 변형시킨 호스팔(Horsfal) 타입의 플렉시 유리 격실에 수용하였다. 조사기간동안 사료와 물을 무제한 공급하였다. 동물 시험 시설에 대한 표준 가금류 관리 절차가 이용되었다.
시험 백신
백신의 조성
조사에 총 7개의 백신을 사용하였다. 한 백신은 실제 경쟁자 제품(적어도 하나의 BTO 항원 성분 함유)이고, 나머지 6개의 백신은 Research & Development(Fort Dodge Animal Health, Fort Dodge, Iowa)에 의해 제조된 것이다.
시험 백신은 유중수 에멀젼으로 제제화된 불활성화 IBDV 및 조류 레오바이러스 바이러스 유체로 구성된다. IBDV Lukert ACL lot 항원을 생물생산처로부터 입수하여 스톡 항원에 대해 1.0의 상대 효능(relative potency, RP)을 제공하는 양으로 다섯개의 백신에 첨가하였다. Shelton 21, 15-4, 28-1 및 ArkProvent 변이체 유체를 Research & Development에서 제조한 점액낭 조직으로부터 추출하여 0.5 ㎖당 104.0 EID50의 투여량으로 첨가하였다. 다섯번째 백신은 변이체없이 기본적인 IBDV Lukert ACL 항원만을 함유하였다.
닭 기원의 lot #XXXX-XX-XX인 IBDV Lukert를 여섯번째의 백신에 0.5 ㎖ 투여당 106.5 TCID50을 제공하는 양으로 첨가하였다. 추가로, Shelton 21 항원을 0.5 ㎖당 104.0 EID50으로 첨가하였다.
조류 레오바이러스 항원을 TTPI에서 제조한 ACL 보급 스톡으로부터 입수하여 모든 백신에 0.5 ㎖ 투여당 106.7 TCID50을 제공하는 양으로 첨가하였다. 제제는 오일:수성 비가 55%:45%이고, 유화제로 Arlacel 83 및 Tween 80을 함유하며, 투여량당 최종 부피가 0.5 ㎖로 제제화되었다.
백신 공급처
백신은 Fort Dodge R&D 시설에서 제조한 것을 사용하였으며, 경쟁자 제품은 영리 배급업자로부터 입수한 것이다.
백신 선적
통례적인 시설내 셔틀에서 시험을 개시하기 전에 백신을 선적하여 운송하고 2 내지 7 ℃의 온도를 유지하면서 저장하였다.
일련번호
원형 Fort Dodge 백신을 일련번호로 구분하지 않았다. 각 병에 하기 처리 표에 제시된 이름표를 붙였다(표 3).
경쟁자 제품 - 일련번호 #1159011(또한 레오바이러스 항원도 함유).
품질 관리 시험 또는 EU 배치 인증서(가능한 경우)
품질 관리 부서에서 백신에 대한 시험을 수행하지 않았다. Fort Dodge R&D에서 예비-불활성화 적정을 수행하고, 백신 제제 개발에 대한 기준으로 변이체 BTO 항원에 대한 불활성 시험을 완료하였다.
저장
백신을 2 내지 7 ℃에서 저장하였다.
실험 설계
그룹 처리 경로/부피 공격 닭의 수
A Chicklet Lukert + S21 IM/0.01 ㎖ 하기 공격 절차 참조 45
B Lukert ACL 단독 IM/0.01 ㎖ 하기 참조 45
C Lukert ACL + S21 IM/0.01 ㎖ 하기 참조 45
D Lukert ACL + 28-1 IM/0.01 ㎖ 하기 참조 45
E Lukert ACL + 15-4 IM/0.01 ㎖ 하기 참조 45
F Lukert ACL + ArkProvent IM/0.01 ㎖ 하기 참조 45
H 경쟁자 제품 IM/0.01 ㎖ 하기 참조 45
I 공격 대조군 N/a 하기 참조 45
J 정상 대조군 N/a n/a 15
예방접종
닭을 가슴에 1회 근육내로 예방접종하였다. 백신을 20 게이지 니들에 장착된 기계 반복 장치를 구비한 마이크로시린지를 사용하여 전달하고 5 주령의 각 닭에 0.010 ㎖의 부피로 투여하였다.
처리 및 관찰 절차
Shelton 21, 델라웨어 변이체 E 및 AL2 공격 분리체의 적절한 희석액을 무균 트립토스 포스페이트 브로스에서 닭 한마리당 103.0 내지 103.5 EID50의 투여량으로 제조하였다. 공격 분리체를 피페터를 사용하여 각 분리체에 대해 그룹당 15 마리 각각의 한쪽눈에 30 ㎕씩 전달되도록 점안 투여하였다. 공격성이 예방접종후 4 주째 발생하였다.
처리후 10 일에, 그룹을 안락사시키고, 점액낭 대 체중비를 조사하였다.
공격에 대한 표:
공격 분리체 투여량/투여 공격 계획
Shelton 21 15 마리/그룹에 대해 0.03 ㎖ 점안 투여당 103.5 EID50 예방접종후 28 일에 1회
변이체 E 15 마리/그룹에 대해 0.03 ㎖ 점안 투여당 103.5 EID50 예방접종후 28 일에 1회
AL2 15 마리/그룹에 대해 0.03 ㎖ 점안 투여당 103.5 EID50 예방접종후 28 일에 1회
샘플 수집 및 시험
예방접종후 24 일에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액을 응고시키고, 혈청을 분리 튜브에 따라내었다. 혈청을 냉동시키고, Idexx ELISA(연장형) 및 시설내 바이러스 중화 어세이에 의한 혈청 분석을 위해 Fort Dodge R&D로 보냈다.
점액낭 대 체중비(B/BW)를 산출하기 위하여, 닭을 안락사시키고, 각 닭의 체중을 기록하였다. 각 닭에서 점액낭을 완전 절개하고, 마찬가지로 무게를 달았다.
점액낭 샘플을 또한 중성 완충 포르말린에서 수집하여 무게를 기록하였다.
데이터 분석
그룹에 대한 기하평균 IBDV ELISA 역가를 계산하고, 데이터를 Statview 소프트웨어 패키지에 적용한 후 원변량(one way) ANOVA 및 Fisher's PLSD(α=0.05)로 비교하였다. ELISA 데이터를 또한 양성 퍼센트에 대해 평가하였으며, 이때 신호 대 양성 대조군비(S/P)가 0.20 보다 크면 양성 항체인 것으로 간주한다(ELISA 어세이 키트 제조업자, Idexx에 의해 기입된 대로). 혈청 중화 데이터의 경우, 기하평균 역가를 또한 산출하고, 양성 퍼센트를 정의하는데 있어서, 20 이상의 역희석을 가지는 샘플을 양성 항체인 것으로 간주하였다.
점액낭 무게를 그의 관련 체중으로 나누고 1000을 곱해 B/BW 비를 계산하였다. 평균 정상 B/BW 비를 확립하는데 정상 대조군을 사용하고, 표준편차가 그의 평균에 2 미만인 것을 컷오프값(cutoff value)으로 하였다. B/BW 비가 컷오프값 미만인 닭을 공격받아 예방접종에 의해 보호받지 못한 것으로 간주하였다. 이 분석에 따라 보호 퍼센트 데이터를 구하였다.
데이터를 Statview 소프트웨어 패키지에 적용한 후 그룹 평균 B/BW 비를 또한 원변량 ANOVA(α=0.05) 및 Fisher's PLSD로 비교하였다. 공격 대조군에 비해 그룹 평균 B/BW 비가 상당히 높다면 그룹에서 보호성이 이루어졌음을 시사한다. 다른 그룹에 비해 한 그룹에서 그룹 평균 B/BW 비가 통계적으로 상당히 높으면 그 그룹에서 보호 수준이 유의적으로 이루어졌음을 시사한다.
결과 및 검토
혈청학
ELISA 및 혈청 중화 어세이 데이터를 표 4에 나타내었다.
공격 대조군 및 정상 대조군은 처리전에 IBDV 항체가 없었으며, 생물보안 조사에 유효하였다.
BTO 유래의 변이체 항원이 첨가된 Lukert ACL을 함유하는 백신은 Lukert ACL 단독 그룹보다 IBDV에 대한 ELISA GMT를 상당히 높게 유도하였으나, 이들 역가가 예방접종되지 않은 대조군보다 언제나 상당히 높지는 않았다. Lukert ACL + 15-4 백신은 대조군 및 Lukert ACL 단독 그룹 둘 다보다 ELISA GMT를 상당히 높게 유도하였으나. 28-1 항원만이 "기준(benchmark)" 경쟁자 제품의 수준 정도 또는 그 보다 높게 ELISA 반응을 증가시켰다.
혈청 중화(SN) 어세이 GMT는 일반적으로 낮았으며, 따라서 통계적으로 평가할 수 없었다. 양성 SN 퍼센트로 환산하여, ELISA로 구한 것과 유사한 결과가 관찰되었다. 대조군은 검출가능한 항체를 보유하지 않았다. Lukert ACL 단독, Chicklet Lukert + S21, Lukert ACL + ArkProvent 및 Lukert ACL+ S21 그룹이 1 또는 2 의 양성값을 나타내었으며, Lukert ACL + 15-4 및 Lukert ACL + 28-1 그룹이 5의 양성값을 나타내었다.
공격성 보호
이원변량 방식으로 공격성 보호를 평가하였다. 먼저, 하기 표 5에 나타내어진 바와 같이, 그룹 평균 B/BW 비를 비교하였다. 표 5에는 각 공격 분리체 및 모든 공격 조합에 대한 비교를 포함한다.
"모든 공격 조합" 데이터가 백신의 면역원성을 평가하는데 가장 타당할 수 있다. 이는 개발중에 있는 임의 백신의 표적 대상이 되는 보다 최근의 분리체를 포함하여 일반적인 변이체에 대한 보호성의 종합적인 관점을 제공할 것으로 예상된다.
조합 공격 데이터를 고찰해 볼 때, Lukert ACL 단독, Chicklet Lukert + S21, Lukert ACL + S21 및 Lukert ACL + ArkProvent 그룹의 평균 B/BW 비는 공격 대조군과 통계적으로 동등하였다. 이는 이들 백신을 1/50의 투여량으로 예방접종하면 본질적으로 보호성을 얻을 수 없음을 의미한다. Lukert ACL + 15-4 그룹은 평균 B/BW 비가 공격 대조군에 비해 상당히 높았으며, 이는 이 백신에 의해 보호 수준이 다소 유도되었음을 제시한다. Lukert ACL + 28-1 그룹은 평균 B/BW 비가 Lukert ACL + 15-4 그룹에 비해 상당히 높았으며, 이는 고수준의 보호성을 제시하는 것이다. 경쟁자의 제품 백신은 Lukert ACL + 15-4와 Lukert ACL + 28-1 그룹의 범위내에 포함되며, 이들 두 그룹 어느 것에 비해서도 유의적으로 상이하지 않았다.
데이터를 또한 비공격 정상 대조군 닭으로부터 계산된 컷오프 값으로부터 구해지는 보호성 퍼센트 면에서 평가하였으며, 이를 표 6에 나타내었다. 또 다시, 모든 공격을 조합하여 구한 데이터가 가장 타당한 것으로 여겨진다. 이러한 평가는 본질적으로 Lukert ACL + 28-1에서의 그룹 평균 B/BW 데이터(표 5)와 동일한 결과를 제공하고, 경쟁자의 제품 백신은 다른 것보다 높은 수준의 보호성을 유도하였으며, Lukert ACL + 28-1 그룹은 수치상 가장 높은 보호성을 나타내었다.
검토
제일 중요한 조사 목적중 하나는 IBDV Lukert ACL과 조합된 다른 변이체 분리체가 혈청 및 보호 반응에 의해 결정된 바, 보다 항원성인 백신을 제공할 수 있는지를 결정하는 것이다. 이와 같은 목적은 본질적으로 28-1 분리체로부터 유래된 항원을 가지는 백신의 보충이 보다 면역원성인 백신을 제공할 수 있는지를 결정하는 조사로 행해진다. 동등한 투여량의 원형 백신으로 제제화되고 동등한 경로에 따라 동등한 분획 투여량 부피로 투여되는 경우, 28-1 보충 백신은 다른 백신보다 상당히 높은 ELISA 및 보호 반응을 유도하였다.
두번째 조사 목적은 이전 조사에서 적절히 수행된, 다양한 원형 백신을 경쟁자 제품과 비교 평가하는 것이다. SN 반응 퍼센트를 제외한 모든 평가 수단에 의해, 28-1 BTO 항원이 보충된 백신은 그의 성능 수준이 경쟁자 제품의 백신과 일치하거나 이를 능가하였다. 따라서, 28-1 항원이 앞으로의 백신 개발 대상으로 매우 적절하다.
본 조사에서 사용된 정상 투여량의 1/50 수준은 백신간의 차이를 설명하기 위해 보호 수준을 낮추도록 설계된 것이다.
결론
28-1 분리체 BTO 항원을 포함시키는 것은 원형 백신에 의해 유도되는 혈청 및 보호 반응을 유의적으로 증가시켰다.
28-1 분리체 BTO 항원을 포함시킴으로써 변이체 IBDV에 대한 혈청 반응 및 보호 반응을 고찰할 때 경쟁자 제품 수준이거나 그 수준보다 높은 원형 백신을 제공할 수 있었다.
Figure 112006073043715-PCT00003
* 동일한 위첨자를 가지는 평균은 원변량 ANOVA 및 Fisher's PLSD(α=0.05)에 의하였을 때, 통계적으로 동등하다.
Figure 112006073043715-PCT00004
* 동일한 위첨자를 가지는 컬럼내 평균은 원변량 ANOVA 및 Fisher's PLSD(α=0.05)에 의하였을 때, 통계적으로 동등하다.
Figure 112006073043715-PCT00005
*보호 퍼센트는 정상 대조군을 사용한 컷오프값을 기준으로 한다. 정상 대조군 평균 점액낭 대 체중비(4.17) - 두 표준 편차(2.23) = 이론적인 컷오프(1.94). 처리 10일후 부검시에 점액낭 대 체중비가 1.94를 초과하는 경우, 보호된 것으로 분류되었다.
실시예 2 및 3
하기 표에, 본 발명의 백신 조성물에 대한 구이용 닭의 후대 공격 조사 결과를 추가로 비교하여 나타내었다. 각 필드 시험에서, 두대의 상용화 백신으로 구성된 표준 프로그램을 상용화 백신중 하나를 본 발명의 백신 조성물로 대체한 프로그램과 비교하였다. 구이용 닭 사육동물은 조사동안 수정난이 수거되었을 때 38-44 주령이었다. 결과를 보호 퍼센트에 대한 그래프로 나타내었다. 각 표에서, 우측 결과는 본 발명의 조성물을 함유하는 백신 프로그램을 나타낸다.
Figure 112006073043715-PCT00006
Figure 112006073043715-PCT00007
본 발명이 그의 다양한 구체예를 들어 상술되었지만, 상술한 설명에 기술되고 이후 청구범위에 추가로 구체화된 바와 같이, 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않으면서 특정한 변형이 행해지고 실시될 수 있을 것이다.
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Claims (18)

  1. 도 1에 제시된 감염성 점액낭병 바이러스 항원의 실질적인 동일성 특성(substantive identifying characteristics)을 가지는 항원 또는 항원 성분을 함유하고 감염성 점액낭병 바이러스의 델라웨어 타입 변이체와의 실질적인 모노클로날 항체 반응성을 보유하는, 감염성 점액낭병 바이러스 감염을 예방 또는 개선하는데 효과적인 백신 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약리적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 백신 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 가금류 항원을 추가로 포함하는 백신 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 담체가 수성 담체 및 에멀젼으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 구성원인 백신 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 담체가 유중수 에멀젼인 백신 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 가금류 항원이 레오바이러스인 백신 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 항원이 생, 생-약독화 또는 사멸-불활성화 항원으로 구성된 군 중에서 선택되는 백신 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 항원이 생-약독화되고 계대배양된 백신 조성물.
  9. ATCC에 수탁번호 PTA-5848로 기탁된 IBDV의 28-1 항원 분리체를 포함하는, 감염성 점액낭병 바이러스에 대한 백신 조성물.
  10. 도 1에 제시된 아미노산 서열을 가지는 감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체(28-1).
  11. ATCC에 수탁번호 PTA-5848로 기탁된 균주의 실질적인 동일성 특성을 가지는 감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체.
  12. 도 1에 제시된 IBDV 항원 분리체의 실질적인 동일성 특성을 가지는 항원을 함유하는 백신 조성물을 가금류 동물에 투여하는 것을 포함하는, 감염성 점액낭병 바이러스로부터의 감염에 대한 보호의 유도 방법.
  13. ATCC 수탁번호 PTA-5848로 지정된 항원 분리체를 가금류 동물에 투여하는 것을 포함하는, 감염성 점액낭병에 대한 보호의 유도 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 백신이 난내(in ovo) 또는 부화후 어린 닭에 투여되는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, IBDV 항원 분리체가 적어도 하나의 다른 가금류용 항원과 함께 투여되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 다른 항원이 레오바이러스인 방법.
  17. 감염성 점액낭병 바이러스의 VP-2의 친수성 피크 영역 B에 318 G→D 치환만을 가지는 항원 또는 항원 성분을 포함하고, IBD 및 그룹 6의 표준 균주 및 델라웨어 균주 변이체에 대해 효과적인 백신 조성물.
  18. IBD에 대한 백신에 사용하기에 적합한 VP-2 아미노산 서열에 318-D 치환을 가지며 IBDV의 하나 이상의 델라웨어 균주와의 실질적인 반응성을 보유하는 감염성 점액낭병 바이러스 항원 분리체.
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