CN1925883A - 自适应输药系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于确定和保持足以实现和保持对患者的期望药效的药物在患者体内的浓度水平的系统和方法。一般而言，根据本发明一实施例，药物输送控制器使用患者反应曲线来确定患者体内将实现对患者的期望药效的药物浓度。患者反应曲线是药物浓度和该特定浓度上药效之间关系的图形、表格式或分析式表达。使用该信息，药物输送控制器向比如输液泵或呼吸设备的药物输送单元提供指令，以将实现药物在患者体内的期望浓度水平的速率向患者输送药物。

Description

自适应输药系统

发明背景

相关申请交叉参照

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求对2004年1月27日提交的题为“自适应输药系统和方法(System and Method for Adaptive Drug Delivery)”的美国临时专利申请No.60/539,472的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

技术领域

本发明一般地涉及给药，尤其涉及用于自适应地控制给药的闭环系统和方法。

相关技术

静脉给药是用于向患者给药的一种众所周知和通用的技术。药物的静脉给药导致药物在患者体内的血浓度达到获得对该患者的预期疗效的目的。在药理学中，了解药物剂量、浓度、疗效和时间之间的相互关系是基本的。这种了解可通过理解药物代谢动力学-药效学(PK-PD)模型来获得。该模型通过分析药物剂量的药物代谢动力影响、以及药物剂量对患者的药效影响，来表征浓度、疗效和剂量。

具体地，药物代谢动力学(PK)寻求说明、理解和预测(通常为血液中的)药物浓度的时间-过程；它量化剂量和浓度之间的关系。药效学(PD)寻求说明该浓度的生理效应的时间-过程和大小；它量化浓度和疗效之间的关系。因此，药物动力学和药效学的结合提供了对药效的时间-过程的洞察，并形成优化和控制药物剂量的基础。

与控制药物治疗的剂量/疗效关系相关联的一个问题起因于药效测量的准确性。另一个问题起因于有其它因素会参与其中而改变患者的剂量-疗效关系的事实。这些问题适用于一般药物，尤其适用于麻醉剂。

由于不同的麻醉剂具有不同的疗效和副作用，药效可用不同方法衡量。目前有各种各样的用作通过给药来实现特定的麻醉状态的基础的临床指标。按常理，麻醉深度和麻醉剂药效通过观察躯体反射(患者运动)和植物神经反射(心率加快和血压升高、流泪和瞳孔张大)来作临床判断。然而，有在手术期间保持清醒的非瘫痪病人缺少躯体反射的病例报告。即使这些病例相当少见，但其发生表示观察手术期间的自主运动并不可靠。

如果在患者体内还存在阻止运动的剂量的肌肉驰缓药，则麻醉的充分性往往是通过观察植物神经反射来评估，尽管与清醒度的关系尚未建立。另一个造成混乱的因素是麻醉效应会因病症、药物和手术方法而变化。此外，麻醉剂的剂量/药效关系在患者之间的变化程度也较高。在实际临床实践中，鸦片制剂和其它药物可能会结合镇静类麻醉剂一起使用，使麻醉深度的临床估计更加困难。

麻醉深度和麻醉药效的另一种常规度量是脑电图(EEG)。然而，因为EEG形态中的变化是深奥的且对于每种所给的麻醉剂也有所不同，所以对原始(未经处理的)EEG中微妙变化的解释需要训练有素的脑电图专家，因而通常不是在麻醉和镇静期间进行。为此原因，EEG的计算机处理常常是用来压缩原始EEG中出现的大量信息，同时保留与监视相关的信息。

已经设计出了若干种EEG监视器用于手术室、重症监护室和其它场合。这些设备执行数据压缩并生成频率内容、幅值、以及频道之间不对称的趋势。已有两种主要方法用于该目的：傅立叶分析和双频谱分析。

傅立叶分析方法将复合波形表示为不同频率和幅值的正弦波的和。功率谱可根据快速傅立叶变换(FFT)分析来计算。然后功率谱用来计算众多描述性度量，诸如频谱截止频率(该频率之下存在95％的功率谱(SEF 95％)或50％的功率(中频或MF))。EEG的这些度量常用于麻醉药理学研究。然而，功率谱分析在临床麻醉的使用出于若干原因受到了限制。首先，不同药物对这些功率谱度量具有不同效应。此外，在低浓度时这些药物引起活化，但在较高浓度时药物导致EEG慢化，甚至引入称为猝发性抑制的等电EEG片段(episode)。因而，低浓度和高浓度都可引起功率谱度量和患者临床状态之间的非单调关系。

双频谱分析是已开发在麻醉期间使用的量化EEG分析。EEG的双频谱分析测量EEG的各频率之间的相位和功率关系的一致性。从EEG双频谱分析导出的由麻省Newton的Aspect Medical Systems，Inc.开发的双频谱指数Bispectral Index(BIS)是跟踪与不同麻醉状态相关联的EEG变化的单独的复合EEG量度器。

最近已使用药物代谢动力学的原理来开发静脉麻醉和镇静药物的计算机化注入的各种方案。向计算机提供对要使用药物的人群平均药物代谢动力学数据，包括期望的血浆浓度。然后计算机计算对于期望(目标)浓度的药物的容量和注入速率；然后输液泵提供所需注入速率和量以实现该目标浓度。这种系统被称为目标受控注入(TCI)系统。

给药的问题并不限于麻醉药物，也不限于药物的静脉输送。在临床实践中，没有理想的血浆浓度来生成某药效。所需的特定浓度取决于各个因素，诸如个体药理差异(variability)、与其它同时使用药物的相互作用、以及外科手术刺激的强度。此外，因为TCI仅仅是基于模型的前向控制，所以应用TCI技术实现的实际浓度可由于患者之间的差异、临床环境和群体特征而千差万别。

基于模型的自适应药物输送系统和方法由本发明的发明人中的两个发明人在美国专利6,605,072中描述。该系统使用在诱导期(induction period)所测的数据点估计个体患者的反应曲线：诱导期在受控开环状况下执行，并测量药物浓度对该特定患者的效应。根据这些测量确定患者个体化关系，并在闭环控制期间应用以实现更佳控制。从特定给药剂量获得的效应的偏移量被用来移动诱导期反应曲线以与当前观察到的情形相匹配，并用来计算给药速率中的所需变化。

该技术具有若干缺点：

·典型外科手术中的诱导期在时间上是有限的。此外，在诱导期期间不可能对手术中可达到的麻醉剂浓度的整个范围进行逐步调试。相反，假定关系的数学特征(例如围绕C₀的对称性)被用来推断较高浓度的患者反应曲线。

·诱导期间的测量误差会危害患者反应曲线的准确性-无法估计实际数据有多密切地匹配所估计的反应曲线。

·因为缺少诱导期数据，所以不可能使控制器接管当前麻醉状态未知的已麻醉患者。

·在手术期间不可能容许患者反应曲线形状的变化，从而对饱和度、刺激等的效应进行校正；诱导期曲线移动，但保持其形状。

本发明提供了一种克服这些缺点的方法。

发明内容

本发明提供了一种用于确定和保持足以实现和保持对患者的期望药效的药物在患者体内的浓度水平的系统和方法。一般而言，根据本发明一实施例，药物输送控制器使用患者反应曲线来确定患者体内将实现对患者的期望药效的药物浓度。患者反应曲线是药物浓度和该特定浓度上药效之间关系的图形、表格式或分析式表达。使用该信息，药物输送控制器向比如输液泵或呼吸设备的药物输送单元提供指令，以将实现药物在患者体内的期望浓度水平的速率向患者输送药物。

本发明最初通过从未施药基本状态起使用步进式或连续增加式给药，建立个体化患者反应曲线，以建立患者对一定范围的药物浓度的反应。在缺少这种初始基本数据时，本发明使用基于群体的患者反应曲线。对患者药效的测量由系统连续地获得，并与当前浓度一起存储。该数据连同过去的数据一起被药物输送控制器用来连续地重新计算患者反应曲线。如果患者的反应曲线已改变，则药物输送控制器计算更适当地接近于患者的实际即时反应的新的患者反应曲线。药物输送控制器使用该新的患者反应曲线来确定预计实现对患者的期望药效的新的药物浓度。然后收集效应数据以反映患者对该新浓度的反应，并重复反应曲线的重新计算。在手术期间收集的效应和药物浓度数据因而被用来连续地使基于群体的反应曲线个体化，以反映在闭环控制期间特定患者的变化的个体反应。如果患者的反应未改变，则新的反应曲线将与先前曲线一致。

在本发明的一示例应用中，药物输送控制器可被实现为确定麻醉药物的期望浓度，以向患者提供期望镇静度。然而，本发明可在各种不同药物的任一种上实现，用以确定和保持将导致对患者的期望效应的药物浓度。可以测定实际实现的浓度，也可以不测定。不过，所实现的浓度中的任何偏差都是不相关的，因为系统将检测到所测效应仍与期望效应不同，并将相应地调节期望浓度。

在一实施例中，可纳入一个具有一个或多个传感器的传感器包，以感测患者的一个或多个属性。这些属性可包括用于确定药物对患者的药效的一个或多个状态。传感器包向药物输送控制器提供量化这些属性的量度。例如，在麻醉药的情形中，用于确定患者镇静度的属性可包括患者的脑电图(EEG)以及其它属性，诸如患者心率、血压和氧饱和度。可确定量化这些属性的量度，比如患者EEG的双频谱指数并提供给药物输送控制器。药物输送控制器使用这些度量来确定患者的镇静度。类似地，其它属性及其相关联度量可用来测量或以其它方式量化其它类型药物对患者的药效。

药物输送控制器使用从传感器包采样来的一种或多种度量来确定药物对患者的药效。基于对患者确定的患者反应曲线，药物输送控制器指令药物输送单元以期望速率或水平向患者输送药物以实现所确定的浓度。

允许描述反应曲线的任一参数随最优化算法改变的程度可受到控制，以便于使用现有知识或医务人员的专业意见来改进反应曲线的个体化。此外，因为所获药效度量的相关性随着采样期的增长而下降，本发明随采样期逆向加权数据，从而将最大影响赋予最新药效数据并可能排除使用一定采样期之前的数据。

本发明的一个优点是患者对药物的反应中的变化可使用从传感器包中获得的信息来确定。使用该信息，可调节药物的输送参数，比如输液速率，以确保实现并保持对患者的期望药效。作为该自适应反馈过程的结果，即使患者对药物的反应因外部刺激而改变，仍可自动保持药物对患者的期望药效。

本发明的其它特征和优点、以及本发明各实施例的结构和操作在下面参照附图进行详细的描述。

附图说明

本发明将参照附图进行描述。在附图中，类似的标号表示相同或功能上相似的元件。此外，标号最左边的数字标识标号首先出现其中的附图。

图1是示出根据本发明一实施例的传感器包、药物输送控制器和药物输送单元的框图。

图2是示出根据本发明一实施例的从未施药基本状态或基于群体的反应曲线形成初始患者反应曲线的操作流程图。

图3是示出根据本发明一实施例的从未施药基本状态确定初始患者反应曲线的过程的操作流程图。

图4是示出根据本发明一实施例的用于调整患者反应曲线的方法的操作流程图。

图5是示出由抑制S形E_max药效模型(Hill曲线)表征的患者反应曲线的示图。

图6是示出根据本发明一实施例的适用于麻醉药物给药的一本发明应用的框图。

图7是示出根据本发明一实施例的在麻醉药物给药的示例环境中药物输送控制器的操作的操作流程图。

图8是示出根据本发明一实施例的药物输送控制器的示例体系结构的框图。

图9是示出根据一实施例的可用来实现本发明功能的计算机系统的示例体系结构的框图。

具体实施方式

本发明纵览

本发明涉及一种使用自适应反馈控制系统来控制对患者的药物输送的系统和方法。根据本发明一实施例，反应曲线用来表征患者的估计药物浓度和该药物浓度的生理效应之间的关系。

反应曲线用来向患者提供实现期望药效的药物水平。患者的生理效应受到监视以确定期望药效是否保持。初始反应曲线可以是根据诱导期间所给的变化的药物浓度确定的、或者是根据用相同药物的同一患者先前使用本发明时所收集的数据来确定的。在缺少患者特异性反应曲线数据时，可使用群体推导性反应曲线。表征药物浓度和该浓度对患者的药效的数据被用来连续地重新计算反应曲线的参数，以适应患者反应因气候适应、外科手术处理或刺激、时间的消逝、其它药物的作用或改变生理状态、或可改变药物对患者的效应的其它事件而发生的改变。

示例环境

本发明可在期望或需要实现预定药效的任何药物输送环境中实现，甚至还可在外部刺激会影响剂量/效应关系的环境中实现。一种这样的示例环境是为实现预期麻醉深度而对患者做麻醉药物静脉注射。本发明在这里时常依据该示例环境来描述。用这些术语来作说明仅仅是为了便于讨论。在阅读本说明书后，对本领域普通技术人员而言显而易见的是：本发明可在需要监视或调节药物的输送以实现期望结果的众多不同药物输送环境的任一个中实现。

受控反馈式药物输送

图1是一般地示出根据本发明一实施例的药物输送控制器的应用的框图。处于外科监护、重症监护、或其它相关医疗监护下的患者116由传感器包104监视，以确定患者对所输送药物的反应。传感器包104可包括一个或多个传感器，以感测患者的状态或属性。传感器包104可提供各种度量，比如患者血压、心率、体温、EEG量度、EKG量度或表示患者的整体状态或表示有关该患者的具体属性的其它量度。

药物输送控制器108接受这一种或多种度量，并使用这些度量来确定药物的期望浓度。药物输送控制器108控制药物输送单元112以期望速率或间隔向患者116给药，以试图实现药物在患者血流中的期望浓度。药物输送控制器108控制药物输送单元112，从而使药物在患者血流中的浓度得以保持、增加或减少。保持或调节药物输送的速率或间隔的判定基于对从传感器包104接收的度量的估算作出。

药物输送单元112接收来自药物输送控制器108的指令，调节输送药物的速率或间隔。药物输送单元112可被实现为输液泵、呼吸设备、或其它药物输送设备。例如，在输液泵的情形中，药物输送控制器可调节药物输送单元112的输液速率，以实现受检药物在患者116体内的较高或较低血液浓度水平。

图2是示出根据本发明一实施例的药物输送控制器108的操作的操作流程图。在判定步骤200，由操作该系统的医务人员判定是根据药物的开路输送确定患者反应曲线，还是使用储存在药物控制器内的群体推导患者反应曲线。尽管最好使用开路模式选项来确定个体反应曲线，但在许多情形中这都是不可能的。例如，没有足够的时间来使用开路选项，或患者可能并不处于未施药基本状态，所以当前药物浓度是未知的。在这些情形中，操作系统的医务人员选择基于群体的反应曲线是恰当的。在步骤204，药物输送控制器108用开环模式运行，最好不参照来自传感器包104的量度(除非为安全起见)。在该开环模式中，药物输送控制器108控制药物输送单元112，从而向患者116输送可变浓度的药物，并从传感器包104中接收这种浓度的药效的度量。

在步骤208，患者反应曲线作为开环操作的结果逐步形成。更具体地，从传感器包中接收的度量被用来跟踪药物在不同的浓度水平上对患者116的效应，并推导出初始的患者反应曲线。在步骤202，基于群体的患者反应曲线被用作开始状态。

一旦确定了患者反应曲线，药物输送控制器108以由步骤210示出的闭环模式操作。在闭环模式中，药物输送控制器108从传感器包104中接收一个或多个度量，反映所给药物对患者116的测量效应。然后将可用的患者反应曲线应用于计算给药速率需要的变化。因为比如附加药物、外科手术或侵入式过程等的外部刺激、正在改变中的患者状态或其它影响患者116的因素，患者反应曲线会有改变。即，外部刺激可使患者对给定的药物浓度作出不同的反应。这样，在闭环模式中，药物输送控制器108在步骤220使用从传感器包104接收的度量、以及所给药的浓度、和描述当前患者反应曲线的参数来计算在步骤210中使用的患者反应曲线的经更新的参数集。该经更新的反应曲线将促成给药速率的更佳更新。这些参数完整地描述反应曲线，因而更新这些参数等效于更新反应曲线，使当前所计算的反应曲线适应患者反应曲线中的变化。如果患者反应曲线已改变，则所更新的参数也将改变，并且在步骤210，药物输送控制器108继续以闭环模式运作，使用经更新的患者反应曲线来计算预计可保持期望效应的新的给药速率。如果例如需要更高浓度的药物来实现或保持对患者的期望效应，则药物输送控制器108指示药物输送单元112调节向患者给药的速率。例如，当药物输送单元112是输液泵时，药物输送控制器108可指示药物输送单元112增大输液速率，从而增大药物在患者血流中的浓度。

如上所述，在用闭环模式操作之前最好根据未施药基准确定患者反应曲线，因为药物对患者的效应常常是高度个体化。然而，在实际实践中这种确定常常是不可行的。为便于在这些情形中的使用，药物输送控制器108因此用从规范群体形成提供的预定反应曲线来预编程。这些预定曲线可基于诸如身高、体重、性别等患者属性来调节。

图3是示出根据本发明一实施例的从未施药基本状态确定患者反应曲线的一种技术的操作流程图。在步骤304，给予患者初始水平的药物。该初始水平实现了药物在患者血流中的初始浓度。

在步骤308，测量该初始浓度的效应。在图1所示实施例中，药物效应由传感器组104测量。传感器组104向药物输送控制器108提供可用来确定或量化药物对患者116的效应的度量。

在步骤312，药物的浓度增加，并在步骤308测量该增加了的浓度的效应。较佳地，步骤312中所提供浓度的增加是阶梯式增加，使具体的或可量化的浓度水平对患者116的效应得以测定。

增加浓度和测量该增加了的浓度对患者的效应的过程重复进行，直到实现最终浓度水平。这由判定步骤310示出。应当注意，用于步骤310中的确定的最终浓度水平最好是形成相对准确的患者反应曲线所需的最终浓度水平。该最终浓度水平通常并非必然是-和不如说是不期望是-可向患者116体内注入的最大浓度。该最终浓度还可被确定为达到目标效应的某种最大或安全水平。

在步骤316，在各浓度水平的测量效应被用来计算患者反应曲线。内插法和外推法可用来根据所获数据点创建完整曲线。有关药效的总体知识可用在内插法和外推法中。这种知识对在患者体内的最大浓度水平上的外推是尤其有用的。

如上所述，在步骤220，药物输送控制器108适应正在变化的曲线，以确保对患者116实现期望效应。图4是一般地示出根据本发明一实施例的患者反应曲线参数的连续重新计算提供对曲线中变化的适应的过程的操作流程图。在步骤408，药物输送控制器108基于期望效应和初始反应曲线确定第一操作点。具体地，在一实施例中，当前操作点是导致基于患者反应曲线计算出的对患者116实现期望效应的期望浓度水平的药物输送水平。当患者反应曲线改变时，在步骤410使用从传感器包104获得的效应量度、所给药物的浓度、以及现有的反应曲线来重新计算反应曲线的参数。

在步骤412，新的重新计算的反应曲线由药物输送控制器108用来确保：适当的药物浓度由药物输送单元112提供给患者116以实现对患者116的期望效应。

建立和调节患者反应曲线

患者反应曲线是用数学或图形形式表达的药物浓度和药效之间的关系。因为体内的药物代谢动力学相互作用，向体内给予的一定药量与该药物在体内的所得到的浓度以一种复杂的方式相关。在正常过程期间，很少测量体内的药物浓度，所以药物反应浓度曲线环境中的药物浓度可以是在使用TCI时的模拟药物浓度，或者是使用类似呼出气体中药物浓度的相关浓度模拟的药物浓度。此外，在药效学领域中经常在药效位置处区分可能是模拟的药物血浆浓度与模拟理论浓度。后者容许(accomadate for)药效发作时的附加延迟。在以下段落中使用“患者反应曲线”将被理解为是指药物的注入量、稳定状态的血浆药物浓度、或是效应位置浓度。使用反应曲线说明的模拟概念可被简单地扩展到包括其它属性。

现在参看图5，在药效学领域中经常使用抑制型S形E_max药效模型来表征稳定状态药物浓度(C)和药效(E)之间的关系，其中药效(E)的范围为从0浓度(E₀)处的效应到最大效应E_max。在本发明中，效应E由双频指数(BIS)量化。在另外的实施例中，其它诸如中频、频谱截止、熵度量的经处理的EEG度量以及诸如平均动脉压的非EEG度量可单独使用或结合双频指数使用。称为Hill方程式的抑制型S形E_max方程式为：

$E=E_0-\frac{E_{\max }{C}^{\mathrm{\γ}}}{C_{50}^{\mathrm{\γ}}+C^{\mathrm{\γ}}}$ 方程式1

式中γ是影响曲线的斜率和S形的参数，而C₅₀是产生最大效应的一半的稳定状态血浆药物浓度。较佳实施例将Hill方程式用作患者反应曲线的形式。使用该Hill方程式来描述所测效应和药物浓度之间的关系，可对个体患者或群体患者估算方程式1的参数(E₀、C₅₀、E_max和γ)。在这些值中，0药物浓度时的效应E₀可在送药之前的基线状态(即C＝0)时测量。可通过使优质函数(如下)最小化来根据所测浓度值和效应估计Hill曲线的其它参数(E_max、C₅₀和γ)：

φ＝∑(BIS(C)_sample-BIS(C)_Estimated)²         方程式2在此，BIS(C)_sample是对应于测量浓度C时实际效应的离散时间点所采样的BIS数值集，而BIS(C)_Estimated是使用所估算的参数(E₀、C₅₀、E_max和γ)根据Hill曲线方程式估算的在同一浓度时的预测BIS数值集。尽可能接近地拟合数据的最佳参数集通过将非线性最小化算法应用于优质函数来确定。在本说明书的剩余部分中，为清晰起见将略去与术语BIS_sample和BIS_Estimated相联的“(C)”，但应当理解各BIS值与特定浓度相关联。

本发明将源自贝叶斯统计学的技术应用于方程式2中一般形式的优质函数，以使参数集适应患者反应曲线中的变化。贝叶斯方法涉及假设一先验概率函数(患者反应曲线)，它可从客观经验获得的数据变化至纯主观意见。为了统计推断，可指定未知参数的先验分布。贝叶斯方法建议在根据测量导出结论时考虑有关所期望结果的常识。在本发明中，先验概率函数通常是群体推导性反应曲线。为了允许在甚至无先验信息可用时正式应用贝叶斯方法，一均匀分布被假设为先验分布。使用贝叶斯方法，样本的似然函数被乘以先验概率(密度)以获得后验概率(密度)。然后具有最高后验概率的参数被视为最佳判定。这样，先验信息随后续望诊更改。

将贝叶斯预测应用于反应曲线的估计

在诱导阶段不能够获得有关患者对高麻醉剂浓度的反应、以及如果控制器是在外科手术的诱导阶段之后启动而不能够获得患者反应曲线的问题可通过使用贝叶斯预测来解决。更具体地，群体推导性反应曲线被用作起点。如果有诱导数据可用，则群体推导性反应曲线的低浓度部分可通过诱导期间获得的较低范围麻醉剂量信息来更改。因而，在诱导期间获得的患者反应数据被用来将群体推导性药效关系“调谐”至特定患者。

使用数学方法，一实施例使以下Hill方程式优质函数在送药数据上最小化：

φ＝∑(BIS_sample-BIS_Estimated)²+(E_{0，Population}-E_{0，Estimated})²

+(E_{max，Population}-E_{max，Estimated})²+(c_{0，Population}-c_{0，Estimated})²

+(γ_Population-γ_Estimated)²                       方程式3

要最小化的原始函数用Hill方程式的4个项来扩展，量化了患者特异性反应曲线距离群体推导性反应曲线的‘距离’。如果无诱导数据点可用，则建模算法将收敛至群体推导性响应曲线，因为这将最小化优质函数。如果相反有大量的诱导数据点(比方说一百以上)，则建模算法将生成几乎专门由所测点确定的反应曲线。

群体推导性反应曲线的参数的初始准确度会变化。在该情形中，我们可能想要限制建模过程所能够改变各种参数的范围。这可通过引入所有参数的标准离差来加权不同参数而实现。因此，可获得：

$\mathrm{\φ}=\mathrm{\Σ}\frac{{({\mathrm{BIS}}_{\mathrm{sample}}-{\mathrm{BIS}}_{\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{samples}}^2}+\frac{{(E_{0,\mathrm{Original}}-E_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_0}^2}$

$+\frac{{(E_{\max ,\mathrm{Original}}-E_{\max ,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_{\max }}^2}+\frac{{(c_{0,\mathrm{Original}}-c_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{c_0}^2}$

$+\frac{{({\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Original}}-{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{\γ}}^2}$ 方程式4

或者，

$+\frac{{(E_{\max ,\mathrm{Original}}-E_{\max ,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_{\max }}^2}+\frac{{(c_{0,\mathrm{Original}}-c_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{c_0}^2}$

$+\frac{{({\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Original}}-{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{\γ}}^2}$ 方程式5

这些标准离差可以是先验已知值和样本点的准确度的估算，或者可谨慎选择它们以便影响最优化算法使这些参数偏离其原始值的方式，从而实际上影响对该特定患者的形称曲线的方式。如果使σ²非常大，则将通过最优化算法简便地更改相应参数。如果它非常小，则与起始值的微小差值将在优质函数的估算中生成较大值，从而有效地限制该参数的变化。

可引入来自曲线的若干其它特征或者其在优质函数中的估算，以控制Hill曲线参数在建模过程期间的变化。例如，我们可以确定曲线的范围(E₀-E_max)仅可作微小更改。这可通过将以下项加到拟最小化的方程式5的和上来实现：

$\frac{{((E_{0,\mathrm{Original}}-E_{\max ,\mathrm{Original}})-(E_{0,\mathrm{Estimated}}-E_{\max ,\mathrm{Estimated}}))}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{DeltaELow}}^2}$

或者

$\frac{{(E_{0,\mathrm{Original}}-E_{\max ,\mathrm{Original}}-E_{0,\mathrm{Estimated}}+E_{\max ,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{DeltaELow}}^2}$ 方程式6

其中σ² _DeltaELow将非常小。

此外，特异性地影响基于数据测量的特定参数的项可被加到优质函数中。例如，测量点的摆动或发散可被引入，以通过引入项来特异性地校正一个参数，所引入的项将后继采样的BIS值的变化链接到Hill曲线斜率：

方程式7

更改优质函数的许多其它方法将对本领域技术人员是显而易见的。这些示例并不旨在成为综合性列表。

本方法的优点是它允许使用不同边界或限制来同时估算所有参数。这与应用若干方程式或不同估算方法的其它方法形成对照，这些其它的方法中需要反复迭代以使一个参数拟合若干限制。当然，使用最小二乘法或任一其它方法以单独方程式来推导这些参数仍然是可能的，如同对E₀进行的处理一样。

使Hill曲线参数适应改变中的患者反应曲线-限时因素

贝叶斯预测的另一应用是更改Hill曲线参数以适应手术期间患者的反应曲线。这种改变可以是在诱导期间有活性的术前用药的衰退效应的结果，或者是因为在手术期间患者体内的其它生理现象。本申请的一个重要部分是选择在手术期间算法可更改的参数集、以及可更改到何种程度。此外，因为采样来的数据的价值随采样期的增加而减小，另一个重要因素是确定要施加到不同采样期数据上的相关加权。

一般而言，先前的优质函数可用其它项来扩展，产生以下拟最小化的总和：

$\mathrm{\φ}=\mathrm{\Σ}\frac{{({\mathrm{BIS}}_{\mathrm{sample}}-{\mathrm{BIS}}_{\mathrm{Estimated}})}^2*e^{\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}}}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{samples}}^2}+\frac{{(E_{0,\mathrm{Original}}-E_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_0}^2}$

$+\frac{{(E_{\max ,\mathrm{Original}}-E_{\max ,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_{\max }}^2}+\frac{{(c_{0,\mathrm{Original}}-c_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{c_0}^2}$

$+\frac{{({\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Original}}-{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{\γ}}^2}$ 方程式8

方程式8通过引入所谓的“限时因子”而在时间上限制所测数据的影响。例如，我们不想使诱导数据在整个外科手术期间保持同等相关。常数sample_half_life被选为限定限时因子的下降速率、以及不同采样期样本的相对影响的下降速率。在较佳实施例中，sample_half_life＝600秒。

该限时因子的指数形式导致极为急剧的初始衰减，具有较长“尾部”。结果，最新的样本具有极强的影响；随着样本老化其影响降低，尽管它们会在极长的时间内保持一定的影响。各个时间样本的影响会通过使用不同的限时因子而更改，该限时因子对建模过程中所包括的样本的使用时间施加绝对的时间限制：

$\mathrm{\φ}=\mathrm{\Σ}\frac{{({\mathrm{BIS}}_{\mathrm{sample}}-{\mathrm{BIS}}_{\mathrm{Estimated}})}^2*(1-{\left[\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}\right]}^2)}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{samples}}^2}+\frac{{(E_{0,\mathrm{Original}}-E_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_0}^2}$

$+\frac{{(E_{\max ,\mathrm{Original}}-E_{\max ,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_{\max }}^2}+\frac{{(c_{0,\mathrm{Original}}-c_{0,\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{c_0}^2}$

$+\frac{{({\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Original}}-{\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Estimated}})}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{\γ}}^2}$ 方程式9

该加和算法被实现为：如果用于特定样本的限时因子小于0，则它不在被计入总和。这种计算具有若干优点：

°它强调较新的数据点，与快速下降的指数衰减相反。

°它需要乘法，而非指数计算。

°施加于任一特定样本的相对加权在采样时为1，而在时间＝sample_half_life时为0。

°样本点在总和中的作用是限定的，所以计算可更快地进行。

限时因子的引入使得在优质函数中甚至可使用更大的项。例如，最近的数据点可用来调节曲线斜率、或者所测极值点可用来调节最大和最小曲线极值。

对于预期为对数正态分布的曲线，将可选优质函数指定为：

$\mathrm{\φ}=\mathrm{\Σ}\frac{{(\ln \left({\mathrm{BIS}}_{\mathrm{sample}}\right)-\ln \left({\mathrm{BIS}}_{\mathrm{Estimated}}\right))}^2*e^{\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}}}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{samples}}^2}+\frac{{(\ln \left(E_{0,\mathrm{Original}}\right)-\ln \left(E_{0,\mathrm{Estimated}}\right))}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_0}^2}$

$+\frac{{(\ln \left(E_{\max ,\mathrm{Original}}\right)-\ln \left(E_{\max ,\mathrm{Estimatde}}\right))}^2}{{\mathrm{\σ}}_{E_{\max }}^2}+\frac{{(\ln \left(c_{0,\mathrm{Original}}\right)-\ln \left(c_{0,\mathrm{Estimated}}\right))}^2}{{\mathrm{\σ}}_{c_0}^2}$

$+\frac{{(\ln \left({\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Original}}\right)-\ln \left({\mathrm{\γ}}_{\mathrm{Estimated}}\right))}^2}{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{\γ}}^2}$ 方程式10

该技术使Hill曲线参数能适应患者反应曲线中的改变。

优质函数的最小化：Levenberg-Marquardt法

样本数据y_i(由N个样本组成，在诱导期间或手术期间采样)必须拟合至Hill曲线模型y，该模型y非线性地取决于M个未知参数(E₀、C₅₀、E_max和γ)的集，且x_i是浓度值的集。为了获得最大似然最优化，我们定义一个χ²优质函数并通过其最小化来确定最佳拟合参数。

${\mathrm{\χ}}^2=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;E_0;E_{\max };\mathrm{\γ};C_{50})}{{\mathrm{\σ}}_i}\right)}^2$ 方程式11

该方法可用在任何模型上。不幸的是，在非线性从属的情形中，χ²的最小化必须迭代地进行。从一组初始参数值开始，我们开发了改进初始方案的过程。然后重复该过程直到χ²停止(或实际上停止)下降，提供最可能的参数。

最大似然模型的拟合优良度可使用以下过程计算。如果假定测量误差是正态分布的，则χ²是N个正态分布数量的平方的和，每一个都被标准化至单位方差。

即使在最优化之后，总和中的各个项也不再是线性无关的，χ²的不同值在其最小值处的概率分布是N-M自由度的卡方分布。这被假定为甚至对在参数中不严格线性的模型也适用。

因而，具有自由度ν(样本点的数量减去要估算参数的数量)和结果的χ²值，可通过使用卡方分布计算和结果值来计算卡方(误差)大于所计算的χ²值(以及拟合的优良度)的概率Q。

Q＝gammq(0.5υ，0.5χ²)          方程式12

重要的是注意：因为χ²取决于样本点的假定标准离差，所以该标准离差应准确估算，以便于获得可靠的拟合优良度。拟合优良度可用作判定标准，从而判定估算质量是否足够好以在闭环操作中使用反应曲线，并因而用作下一次反应曲线更新迭代的后续初始。

实现非线性函数的最小化的一种通用方法是Levenberg-Marquardt法。该方法在剑桥大学出版社1992年在纽约出版的Press等人的“Numerical Recipes in C：TheArt of Scientific Computing”第二版15.5章中详细描述。因此本说明书仅提供具体答案并略去中间步骤。

给出χ²优质函数

${\mathrm{\χ}}^2\left(a\right)=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;a)}{{\mathrm{\σ}}_i}\right)}^2$ 方程式13

其中a是Hill曲线参数集，我们应用Levenberg-Marquardt法。我们通过解以下的一组联立方程来获得使优质函数χ²最小化的参数集a：

$\underset{l=1}{\overset{M}{\mathrm{\Σ}}}{{\mathrm{\α}}^{\′}}_{\mathrm{kl}}\mathrm{\Δ}{a}_l={\mathrm{\β}}_k$ 方程式14

其中， ${\mathrm{\β}}_k=-\frac{1}{2}*\frac{{\∂}^2{\mathrm{\χ}}^2}{{\∂a}_k}$

${\mathrm{\α}}_{\mathrm{kl}}\≡-\frac{1}{2}*\frac{{\∂}^2{\mathrm{\χ}}^2}{{\∂a}_k{\∂a}_1}$ 方程式15

且

α‘_jj≡a_jj*(1+λ)

α‘_jk≡a_jk；(j≠k)                      方程式16

给出拟合参数集a的初始猜测，Levenberg-Marquardt过程如下：

1.计算χ²(a)。

2.选取λ的适中值，比如0.001。

3.从线性方程式14解出Δa的集，并计算χ²(a+Δa)。

4.如果χ²(a+Δa)≥χ²(a)，则将λ增加10倍(或任何其它相当大的倍数)并返回(3)。

5.如果χ²(a+Δa)＜χ²(a)，则将λ减小10倍，更新尝试解法a←a+Δa并返回(3)。

有必要指定中止的条件。迭代至收敛(至机器精度或舍入限制)通常是浪费并不必要的，因为最小值最多仅仅是参数a的统计估算值。较佳实施例将中止条件限定为在从前一步骤到当前步骤χ²中的绝对变化百分比小于0.1％；即

$\left|\frac{({\mathrm{\&chi;}}^2(a+\mathrm{\&Delta;a})-{\mathrm{\&chi;}}^2\left(a\right))}{{\mathrm{\&chi;}}^2\left(a\right)}\right|<0.001$ 方程式17

且新的χ²不小于前一值。该条件在步骤3结束时估算。

扩展Levenberg-Marquardt法以结合先验值

样本数据(诱导期间或外科手术期间采样的)再次与Hill曲线模型拟合，该Hill曲线模型非线性地取决于M个未知参数(E₀、C₅₀、E_max和γ)的集a。对于一般Levenberg-Marquardt法，定义一χ²优质函数并通过其最小化来确定最佳拟合参数，但与从未知参数值开始的前述算法相反，对于贝叶斯适应将从这些参数的已知值开始。该过程是稳健的；已知值被视为是可靠的、且如果有足够数量的样本点来确保高置信度，则经最优化的参数值可与预设置值大不相同。

优质函数与典型的Levenberg-Marquardt法相似；但是，与方程式4所示相似地结合了附加项。具体地，假设想要强加以下附加要求：

${\mathrm{\&chi;}}^2=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;E_0;E_{\max };\mathrm{\&gamma;};C_{50})}{{\mathrm{\&sigma;}}_i}\right)}^2+{(E_0-{E_0}^{\mathrm{ori}})}^2+{(E_{\max }-{E_{\max }}^{\mathrm{ori}})}^2$

$+{(C_{50}-{C_{50}}^{\mathrm{ori}})}^2+{\left({\mathrm{\&gamma;}-\mathrm{\&gamma;}}^{\mathrm{ori}}\right)}^2$ 方程式18

其中当前参数集a＝(E₀、C₅₀、E_max和γ)，且原始参数集a^ori＝(E₀ ^ori、C₅₀ ^ori、E_max ^ori和γ^ori)。

首先引入称为差异性的加权因子。该差异性将是有别于参数的方差或标准离差的。参数的早先确定的群体推导的已知标准离差从原始估算环境中产生。基于其标准离差加权每个参数在优质函数中的作用使其在优质函数中的作用均衡。仍然，我们想要使最小化例程对某些参数能比其它参数更简便地选择与原始值不同的值。这可通过在该特定参数的分母中添加一乘数项，从在优质函数中的相等加权的贡献度开始来实现。因此差异性被定义为方差乘以选项因子。这样可将原始参数值视为同类的输入数据。差异性仅仅是一参数，它最终将影响所计算的参数的方差。我们可将任一先前确定的关于参数的群体推导已知方差用作该情形中设置差异性的准则。

${\mathrm{\&chi;}}^2=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;E_0;E_{\max };\mathrm{\&gamma;};C_{50})}{{\mathrm{\&sigma;}}_i}\right)}^2+{\left(\frac{E_0-{E_0}^{\mathrm{ori}}}{{\mathrm{var}}_{E_0}}\right)}^2+{\left(\frac{E_{\max }-{E_{\max }}^{\mathrm{ori}}}{{\mathrm{var}}_{E_{\max }}}\right)}^2$

$+{\left(\frac{C_{50}-{C_{50}}^{\mathrm{ori}}}{{\mathrm{var}}_{C_{50}}}\right)}^2+{\left(\frac{{\mathrm{\&gamma;}-\mathrm{\&gamma;}}^{\mathrm{ori}}}{{\mathrm{var}}_{\mathrm{\&gamma;}}}\right)}^2$

或者

${\mathrm{\&chi;}}^2=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;[a\left]\right)}{{\mathrm{\&sigma;}}_i}\right)}^2+\frac{[a-a^{\mathrm{ori}}]}{\left[{\mathrm{\&sigma;}}_a\right]}*\frac{{[a-a^{\mathrm{ori}}]}^T}{{\left[{\mathrm{\&sigma;}}_a\right]}^T}$ 方程式19

Levenberg-Marquardt最优化法与上述相似，除了方程式15现在变成

${\mathrm{\&alpha;}}_{\mathrm{kl}}\&equiv;-\frac{1}{2}*\frac{{\&PartialD;}^2{\mathrm{\&chi;}}^2}{{\&PartialD;a}_k{\&PartialD;a}_1}\&equiv;\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}\frac{1}{{\mathrm{\&sigma;}}_i^2}[\frac{\&PartialD;y(x_i;a)}{{\&PartialD;a}_k}*\frac{\&PartialD;y(x_i;a)}{{\&PartialD;a}_1}]+\frac{{\mathrm{\&delta;}}_{\mathrm{kl}}}{{\mathrm{\&sigma;}}_{a,k}{\mathrm{\&sigma;}}_{a,l}}$ 方程式20

方程式21

具有限时因子的Hill曲线模型的最小化

方程式9中优质函数的最小化还可使用Levenberg-Marquardt法完成。限时因子将把对优质函数考虑的样本数量限制为其采样时间的函数。此外，随着样本采样时间的增加，可向样本点授予逐步降低的重要性。

要应用的限时因子必须仔细选择：想要逐步降低授予优质函数中数据点的重要性。最新的数据点将被赋予值1，而要考虑的最后数据点具有值0。中间的数据点将具有与以下函数相对应的相关性：

$(1-{\left[\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}\right]}^2)$ 方程式22

优质函数(方程式19)现在变成：

${\mathrm{\&chi;}}^2=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;[a\left]\right)}{{\mathrm{\&sigma;}}_i}\right)}^2*(1-{\left[\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}\right]}^2)$

$+\frac{[a-a^{\mathrm{ori}}]}{\left[{\mathrm{\&sigma;}}_a\right]}*\frac{{[a-a^{\mathrm{ori}}]}^T}{{\left[{\mathrm{\&sigma;}}_a\right]}^T}$ 方程式23

注意方程式23被实现为：当(t-t_sample)＞sample_half_life时，样本上的累加结束。因为所考虑的数据点的数量总是受到限制，所以可更好地平衡采样数据点的作用和参数在优质函数中的离差。

可确定具有递减相关性的数据点上总和的等效系数，假设每秒具有一个数据点：

$\mathrm{MUL}=\underset{i=0}{\overset{\mathrm{sample}\_\mathrm{lifetime}}{\mathrm{\&Sigma;}}}(1-{\left[\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}\right]}^2)\&cong;0.5-\frac{1}{6*\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}$

$+\frac{2*\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}{3}$ 方程式24

该‘等效系数’可用来加权数据点的数量。方程式可被写成：

${\mathrm{\&chi;}}^2=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{\left(\frac{y_i-y(x_i;[a\left]\right)}{{\mathrm{\&sigma;}}_i}\right)}^2*(1-{\left[\frac{(t-t_{\mathrm{sample}})}{\mathrm{sample}\_\mathrm{half}\_\mathrm{life}}\right]}^2)*\frac{1}{\mathrm{MUL}}$

$+\frac{[a-a^{\mathrm{ori}}]}{\left[{\mathrm{\&sigma;}}_a\right]}*\frac{{[a-a^{\mathrm{ori}}]}^T}{{\left[{\mathrm{\&sigma;}}_a\right]}^T}$ 方程式25

在稳定状态中并以每秒一个的数据获取速率使用至少sample_half_life个数据点时，样本数据点的加权后的贡献等效于参数的离差的作用。在较小可用数据集的情形中，参数的离差的作用更为重要。在数学上，引入项MUL和限时因子并不会大大改变最优化算法：两者的组合可被视为是样本特定的变化。

关于最佳拟合的准确度，可将具有‘经校正’变化的样本组合视为单个样本。这表示仍然可使用gammq函数，尽管只使用一个自由度而非众多样本。如果在总和中并不是正好具有sample_half_life个样本，则所获准确度将过于乐观，因为优质函数的结果将较小。

本发明在麻醉药物应用中的实施例

如上所述，本发明的一个应用是在麻醉剂的输送环境中，以对患者实现期望镇静水平、或镇静效应。现在根据该示例环境描述本发明的一个或多个实施例。有可独立或组合使用的众多度量以监视麻醉药物对患者的效应。一个参数，即双频指数，可用来测量麻醉剂对大脑活动的催眠效应。

在本发明一实施例中，患者EEG信号的双频谱分析被用作用于监视麻醉药物对患者的催眠(镇静)效应的方法。通过标识EEG双频谱和猝发性抑制的时域水平中的预示性和相关性特征，可计算出称为双频谱指数(BIS^)的多变量参数。双频谱指数是本领域中众所周知的可量化参数。双频谱指数在美国专利US5,792,069中描述(其通过引用结合于此)，并已被集成到了诸如可从美国麻省Newton市的Aspect Medical Systems，Inc.购买的双频谱EEG监视器中。双频谱指数由药物输送控制器108用来确定是否已对患者实现了期望药效，即镇静水平。

因为EEG和血液动力学的组合被证实在监视麻醉深度时比单个参数更为充分，血液动力学和双频谱指数可用作根据本发明一实施例的闭环系统中的度量。如上所述，实现和保持对患者的期望效应常常是药物输送系统的目标。该期望效应或效应水平可被称为是“设定点”或“目标值”。由麻醉师或其它医务人员指定的设定点最好在麻醉或镇静的维持期尽可能接近地达到并保持。较佳地，在一实施例中，可在插管前的安静状态中向医务人员提供要控制的不同变量的设定点，作为诱导后所测量的值。在患者的疗程或治疗期间可根据临床需要改变设定点。

图6是示出药物输送控制器108以及将平均动脉压和双频谱指数用作闭环输送系统中的效应度量的麻醉药输送环境的一示例实现的框图。现在参看图6，如该示例实施例中所示，传感器包104包括EEG监视器608和双频谱指数设备612。如图6所示，患者116与EEG监视设备608相连。较佳地，EEG监视设备608被配置成接受EEG数据并执行计算以获取经处理的EEG数据。该处理可包括确定提供给药物输送控制器108的双频谱指数、抑制比和伪波(artifact)信息。传感器包104还包括测量设备610，用于确定也提供给药物输送控制器108的平均动脉压(MAP)。这些效应度量可经由比如RS-232接口的硬接线或无线通信接口提供给药物输送控制器108，并用作药效的相关数(correlates)。双频谱指数被用作受控变量，而在一实施例中，抑制比和伪波信息被用作安全度量。在另一实施例中，其它信号(EEG或诱发电位(EP))以及根据这些信号计算的其它经处理度量，诸如EEG频谱截止、中频、以及各频带内绝对和相对的EEG功率都可被用作受控变量。

图7是示出根据本发明一实施例的药物输送控制器108在该示例环境中的操作的操作流程图。在步骤704，启动药物输送系统。较佳地，在该步骤中输入患者的人体测量数据，比如体重、年龄、身高和性别。此外，在该步骤，可输入目标双频谱指数和安全值(例如抑制比限值、MAP限值等)。较佳地，在患者诱导期之前启动系统。此外，麻醉师设置初始效应位置浓度。麻醉师或其它临床医生可使用以下更详细描述的用户接口通过人工录入来输入该初始数据。另外，该数据可通过比如局域网或其它通信的通信接口输入，只要该信息可通过该介质供检索使用。

在步骤708，启动诱导过程。在步骤712，在诱导期间，药物输送控制器108使用诸如双频谱指数、MAP等的各种效应度量来观察患者对特定效应位置浓度的麻醉剂的反应。执行该观察以使药物输送控制器108能计算患者的个体反应曲线。在麻醉药物的情形中，反应曲线在一实施例中是药效学Hill曲线。在患者之间出现的较大药效差异性可在使用组合药物代谢动力学-药效学(PK-PD)模型时产生误差。这意味着对特定剂量疗法使用平均群体药物代谢动力学值以及平均群体药效学值可在任一患者中导致显著的剂量误差。可通过使用个体化的Hill曲线以调节麻醉剂的输送来最小化或至少减小该误差的发生概率。因此，较佳实施例计算一个体化的Hill曲线，该曲线被用作患者反应曲线并用来调节麻醉药物的输送。具体地，在一实施例中，药物输送控制器108在最好是由麻醉师设置的特定药效位置浓度上启动麻醉剂的诱导。该浓度以周期性间隔根据预定步幅自动增加。例如，在一实施例中，浓度以每一分钟0.5毫克/毫升的步幅自动增大。该步骤被称为使用群体药物代谢动力学建模的药效位置受控的开环药物输送。药物代谢动力学建模在麻醉领域内是众所周知的。在步骤712中的各浓度水平上，观察效应度量(例如BIS)。在步骤712中，所得到的一系列成对浓度—效应数据被用来计算初始的个体化患者反应曲线。

在步骤714，药物输送控制器108计算出达到指定效应位置浓度的注射用量。可根据团注和维持注射来计算注射用量，该注射用量可用毫升/小时来指定，并用来在向患者116输送药物时驾驭药物输送单元112。在注射期间，药物输送控制器108观测药效度量。如果达到了目标双频谱指数，该药效位置浓度的增大停止，且控制器108自动计算Hill曲线。然后，药物输送控制器108自动从开环控制切换成闭环控制。如步骤718和720所示。

在闭环操作中，药物输送控制器108用自适应闭环模式操作，响应于改变中的患者状况而重新计算Hill曲线，以便于实现患者116的期望镇静水平。

在另一实施例中，使用基于群体的反应曲线，代替在步骤712计算的个体化确定的反应曲线。如果有诱导反应数据可用，则可使用贝叶斯法来更改Hill曲线参数，如前所述。然后在闭环操作期间使用贝叶斯法，以使反应曲线的参数适应改变中的患者状态。这就允许在诱导数据不可用、或者由于诸如原发疾病或恶劣身体状况等患者特征而被视为不可靠的实例中使用药物输送系统。同样，患者反应曲线的形状可改变以适应改变中的患者状况。

药物输送控制器

药物输送控制器108可以各种不同体系结构使用各种不同技术来实现，以达到期望结果。如上所述，药物输送控制器108的主要目的是通过来自传感器包104的效应度量来感测对患者116产生的效应，并调节药物输送速率以实现期望结果。较佳地，使用基于微处理器的软件控制的设备来执行该功能。基于微处理器的设备包括：接收来自传感器包104的度量的输入接口、以及向药物输送单元112提供控制信息的输出接口。

如本领域普通技术人员在阅读本说明书之后可理解的，有众多可被实现以执行这些功能的设备和/或体系结构。一种这样的示例体系结构如图8所示。图8所示的示例体系结构包括微处理器808、本地存储器812、传感器接口826、以及药物输送单元接口830。微处理器808可使用包括例如X86微处理器系列或Pentium微处理器的各种不同微处理器类型来实现。

本地存储器812可包括随机存取存储器(RAM)和只读存储器(ROM)。本地存储器812可用来存储控制微处理器808程序指令、在执行程序指令时微处理器808的操作中使用的值或其它变量、以及药物输送控制器108的操作的结果。

传感器接口826和药物输送单元接口830被包括在内是为了分别向传感器包104和药物输送单元112提供接口。接口826、830可使用硬接线或无线接口来实现。可使用各种通信标准，比如RS-232、RS-422、或众多可选通信标准或协议的任一种。

此外，多个部件可包括在药物输送单元108的体系结构内以提供增强的或附加的功能。这些附加部件可包括，例如，显示器816、数据接口818、用户接口820和本地存储814。现在描述各附加组件的各个实施例。显示器816可包括在内以向使用药物输送控制器108的麻醉师或其它临床医生提供信息。显示器816可用常规技术实现，并可被实现为诸如LCD或CRT显示器。显示器816可被实现为简单文本显示器以向用户提供一个或多个文本行，它们向用户通知由药物输送控制器108执行的状态或当前操作。或者，显示器816可被实现为更为常规的诸如可在许多基于Windows的个人计算机中找到的计算机显示器，以向用户提供文本和图形。实际上，在一实施例中，用来控制药物输送控制器108的软件是被设计成在Windows操作系统上运行的软件包。显示器816也可被实现为触摸屏显示以便于用户输入。也可取决于应用使用其它显示设备或配置。

用户接口820可被包括在内以向用户提供将用户数据输入到药物输送控制器10的手段。用户接口可包括例如键盘或小键盘、诸如鼠标或其它定点设备的定点设备、以及编码标签读取器。编码标签读取器的示例可包括例如条形码标签读取器、磁条读取器、OCR读取器或其它编码读取设备。用户接口820由临床医生用来提供药物输送控制器108在其操作中使用的数据，以及控制或以其它方式改变药物输送控制器108的操作。如上所述，操作人员可将诸如身高、体重、年龄和性别的患者属性输入药物输送控制器108。可提供用户接口820以便于这种输入。

还可包括一数据接口818以允许药物输送控制器108从其它实体或设备存取数据、或向其提供数据。例如，患者属性或其它数据可经由外部数据库或其它外部源对药物输送控制器108可用。数据接口818可用作将该数据提供给药物输送控制器108的管道。在一实施例中，数据接口818可使用一网络接口实现以允许药物输送控制器108向一个或多个数据库或计算机网络上的其它实体提供信息或存取信息。数据接口818可被实现为硬接线或无线接口。

较佳地，药物输送控制器108被实现为固定或移动式设备，而非便携式设备。因此药物输送控制器108被设计成插入A/C墙上插座。然而，可实现其它实施例，其中药物输送控制器108通过电池、或其它便携式或移动式独立电源操作。当然，组件特别是例如显示器的选择可基于功率消耗和散热特征作出。

此外，本地存储设备814可包括在内以提供数据的存储或程序指令的附加存储。本地存储814可例如被实现为盘驱动器或其它存储设备。本地存储814可用来存储各种患者数据或药物数据，并用来存储由药物输送控制器108执行的操作历史。

如上所述，有实现成提供药物输送控制器108的功能的多种可选体系结构。以上参照图8所述的示例仅作为示例提供。在阅读本说明书后，对本领域普通技术人员显而易见的是如何使用众多可选体系结构和组件来实现药物输送控制器108。

如所述，药物输送控制器108基于所确定的反应曲线确定药物的传送参数。在一实施例中，所确定的传送参数是所需注射速率。药物的注射速率可基于测量值和用户所设置的选定目标值之间的差值通过直观的数学公式计算。常规的控制器常常在不知道药物的新陈代谢和所实现的浓度值的情况下操作。在对特定情形不进行微调的情况下，这些常规控制器建立控制是缓慢的，并因为可能的振荡而使其使用变得危险。此外，常规控制器的微调是困难的，因为人体及其对药物的反应是非常复杂的。结果，这可因为所使用产品的复杂药理行为、个体间的药理差异、以及患者对外部刺激的反应而导致临床疑难。

基于模型的控制器可用来响应于临床效应控制给药，其中该控制是根据数学模型基于药物的知识及其在人体中的效应的。在一较佳实施例中，使用基于模型的自适应控制器，它对由模型预测的输出和实际输出值作比较以便于调节用于个体的模型参数。根据本发明的一较佳实施例，药物输送控制器108计算用于TCI(目标受控注入)系统的目标浓度值，该TCI系统通过计算相应的注射用量来控制该浓度。使用TCI系统，可降低输入-输出复杂性。换言之，如果该系统可即时控制血液或效应位置浓度而非抽运速率，则体内麻醉剂或其它药物的三级行为不必由药物输送控制器108考虑，因为TCI系统对此作了补偿。因而，这降低了要控制系统的整体级别，从而给出快得多的结果。此外，这提供了快速检查药物输送控制器108的动作的简便方法，因为药物的特定血液或效应位置浓度可简便相关于某一效应。此外，药物输送控制器108可被编程为不超过某些限制，诸如对剂量或给药的持续时间的限制，以便于避免危险状况。

在一实施例中，本发明将RUGLOOP^用作药物代谢动力学(PK)TCI程序。RUGLOOP程序由Tom De Smet和Michel Struys编写。另一实施例将STANPUMP用作PK TCI程序；该程序由位于加州Palo Alto市Miranda大道3801号斯坦福大学麻醉学服务处(112A)(邮编为94304)的Steven L.Shafer医学博士编写并可免费从作者处获得。这些TCI程序能控制血液和效应位置浓度。RUGLOOP在由TomDe Smet著述的于1995年在University of Gent的应用科学学院电子信息系统系提交的题为“计算机控制的闭环麻醉系统的设计”(Ontwerp Van Een Compergestuurdclosed-loop Anesthesiesysteem)的论文中说明。RUGLOOP中的算法根据Shafer，S.L.和Gregg，K.M.在J.Pharmacokinetics Biopharm.(药物代谢动力学生物制药)20(2)：147-169中的“用计算机控制的注射泵快速实现和保持稳定药效的算法”(Algorithms to Rapidly Achieve and Maintain Stable Drug Effect with aComputer-Controlled Infusion Pump)、以及Anesthesiology(麻醉学)68：261-266，1998中的“通过模拟测试计算机控制的注射泵”(Testing Computer-controlled InfusionPumps by Simulation)改编。

因为在一实施例中使用RUGLOOP，所以可不经更改地使用预先设置的药物代谢动力学参数。使用了基于群体的Hill曲线和贝叶斯法以使之适应个体患者的特定反应。一个实施例使用RUGLOOP来控制期望效应位置浓度，该浓度对应于在启动过程期间由麻醉师或临床医生预先编程的某一效应设定点。为了达到并保持该期望效应设定点，可使用诱导信息使基于群体的Hill曲线适应个体患者。上述贝叶斯法可用来使Hill曲线适应在外科手术或其它刺激期间患者体内发生的变化。

如上所述，其它生命度量可用于确定要在给药中作出的改变。例如，在施加麻醉剂时，诸如SpO₂、ETCO₂和HR的度量可由微处理器记录以监视药物的安全输送。可提供警报以向麻醉师或用户警告危险状况。

如上所述，药物输送单元112可被实现成使用各种技术。在一实施例中，Graseby^3400注射泵被实现为药物输送单元112。该泵能经由RS-232接口与控制器通信。在这些实施例中泵的注射速率可由药物输送控制器108设置于0到1200毫升/小时之间。重要的是注意，当注射速率(特别是在低速率范围内)频繁改变时会出现关于使用注射泵充分给药的问题。特别地，对于某些泵，所计算的注射量和所输送的实际量之间的误差随着递增的速率变化频率和递减的平均输送速率而增大。因此，在算法中包括了预防措施以降低向注射泵发送新计算速率的频率。例如，并非每3秒发送一个新的计算速率，而是药物输送控制器108被设置成每10秒发送新计算速率1次，从而产生更为准确的给药。在该特定示例中，选择10秒的间隔是因为它是根据药物代谢动力学模型算法进行新计算的时间范围。

在一实施例中，出于安全原因，向麻醉师提供在给药期间返回开环控制的选项。在该模式中，控制器保持为备用模式，且如果想要返回闭环模式有患者的反应曲线可用。在开环模式中，药物输送控制器108可被设置成以由用户设置的特定浓度输送药物。在一实施例中，甚至在操作人员取消或暂停给药时，药物输送控制器108仍然在线，并在即使不给药的情况下继续更新患者的反应曲线和计算患者的药物浓度。因此，在操作人员想要停止待用时，药物输送控制器可再次进入闭环模式并重新开始其动作。这样，药物输送控制器108使用此时药物的残留浓度，并计算需要多少药物来达到并保持设定点浓度。

在一实施例中，药物输送控制器108查询麻醉师或操作人员他或她是否同意对反应曲线计算最低点。如果该最低值对麻醉师或操作人员而言没有意义，则他们可使用临床判断和经验将该值改变成较低或较高水平。然后，可用新的最低值来重新计算反应曲线。

如上所述，在一实施例中闭环控制器使用患者个性化的药效关系来管理控制器的作用。在闭环操作期间，药物输送控制器108使用所测值来计算目标浓度值，以用于将实现相应注射用量的输送单元程序。TCI系统可用于降低输入-输出复杂性，因为它允许血液或效应位置浓度而非泵注射速率成为目标。结果，回避麻醉剂在体内的三级药物代谢动力学行为。这导致要控制系统的整体级别下降，并确保比使用PID(比例积分微分)控制器来控制注射速率更佳的结果。

软件实施例

本发明的各个组件可使用硬件、软件或其组合实现。图9是示出通用计算机系统的框图，包括用于提供执行本文所述功能的计算机软件或指令的计算机可读介质的示例。所示计算机系统902包括一个或多个微处理器，诸如微处理器904。该微处理器904与通信总线906相连。各种软件实施例根据该示例计算机系统进行描述。在阅读本说明书之后，对相关领域普通技术人员而言如何使用其它计算机系统或计算机体系结构(包括比如图1、6和8中所示的体系结构或其一部分)来实现本发明将变得显而易见。

计算机系统902还包括最好是随机存取存储器(RAM)的主存储器908，并且还可包括辅助存储器910。该辅助存储器910可包括例如硬盘驱动器912和/或表示软盘驱动器、磁盘驱动器、光盘驱动器等的可移动存储驱动器914。可移动存储驱动器914从可移动存储介质928中读取和/或写入。可移动存储介质928表示由可移动存储驱动器914读写的软盘、磁盘、光盘等。如可以理解的，可移动存储介质928包括其中具有计算机软件和/或数据的计算机可用存储介质。

在其它实施例中，辅助存储器910包括其它类似装置，用于使计算机程序或其它指令载入计算机系统902。这种装置可包括例如可移动存储单元922和可移动存储单元接口920。这种示例可包括程序卡和卡接口(比如在视频游戏设备中找到的)、可移动存储芯片(比如EPROM、PROM或其它存储设备)和相关插座、以及使软件和数据能从可移动存储单元922传送到计算机系统902的其它可移动存储单元922和可移动存储单元接口920。在一些实施例中，可移动存储单元922可永久地附于可移动存储单元接口920上。

计算机系统902还可包括通信接口924。通信接口924使软件和数据能在计算机系统902和外部设备之间传送。通信接口924的示例可包括调制解调器、网络接口(诸如以太网卡)、通信端口、PCMCIA槽和卡等。经由通信接口924传送的软件和数据为信号形式，这些信号可以是能通过通信接口924接收的电、电磁、光或其它信号。这些信号经由通道928提供给通信接口924。该通道928运送信号并可使用无线介质、电线或电缆、光纤或其它通信介质实现。通道的一些示例可包括电话线、蜂窝式电话链接、RF链接、网络、因特网和其它通信通道。

在本文中，术语“计算机程序介质”和“计算机可用介质”用来泛指诸如可移动存储介质928、安装在硬盘驱动器912中的硬盘、可移动存储单元922和通道928上的信号。这些术语还可指主存储器908，其中主存储器908存储计算机程序或其一部分。这些计算机程序产品是用于向计算机系统902提供软件的装置。

计算机程序或指令(也称为计算机控制逻辑)可被存储在主存储器908和/或辅助存储器910中。计算机程序还可经由通信接口924接收。这种计算机程序在执行使计算机系统902能执行本文所述的本发明特征。特别地，计算机程序在执行时使微处理器904能执行本发明的特征。因此，这种计算机程序代表计算机系统902的控制器。

在使用软件实现元件的一实施例中，软件可使用可移动存储驱动器914、可移动存储单元922和硬盘驱动器912或通信接口924存储在计算机程序产品中，并载入计算机系统902。控制逻辑(软件)在由微处理器904执行时使微处理器904执行本文所述的本发明功能。

在另一实施例中，元件使用例如专用集成电路(ASIC)的硬件组件主要用硬件实现。实现硬件状态机以便于执行本文所述功能对相关领域普通技术人员是显而易见的。尽管不是传统意义上的“计算机程序”，但硬件组件可被视为使系统能执行所述功能的计算机程序介质(即使可能是硬接线的)。在又一实施例中，使用硬件和软件的组合来实现各元件。在本实施例中，硬件和软件的组合可类似地被视为是使系统能执行所述功能的计算机程序介质。

尽管以上已描述了本发明的各个实施例，但应当理解它们仅呈现为示例，而非限制。因而，本发明的宽度和范围不应受到任一上述示例性实施例的限制，而应仅根据以下权利要求书及其等效方案来限定。

Claims (14)

1.一种控制药物输送的方法，包括以下步骤：

在所述药物输送期间从患者处进行数据采样；

通过调整所述药物反应曲线的参数来以闭环过程根据从患者处所采样来的所述数据反复地更新所述药物反应曲线，所述参数表示患者对所述药物输送的反应中的变化。

2.如权利要求1所述的控制药物输送的方法，其特征在于，初始药物反应曲线是群体推导性药物反应曲线。

3.如权利要求1所述的控制药物输送的方法，其特征在于，初始药物反应曲线是根据在初始给药期间所采样来的数据计算出的患者特异性药物反应曲线。

4.如权利要求2所述的控制药物输送的方法，其特征在于，所述药物反应曲线的所述参数通过所述采样数据和所述初始药物反应曲线的加权组合以受控方式来适应患者。

5.如权利要求3所述的控制药物输送的方法，其特征在于，所述药物反应曲线的所述参数通过所述采样数据和所述初始药物反应曲线的加权组合以受控方式来适应患者。

6.如权利要求1所述的控制药物输送的方法，其特征在于，所述药物反应曲线的每一参数是个体性适应的。

7.如权利要求1所述的控制药物输送的方法，其特征在于，所述药物反应曲线使用基于单个优质函数的最小化技术更新，所述优质函数组合了拟合现有药物反应曲线的样本数据的误差与所述药物反应曲线和初始药物反应曲线的偏差。

8.如权利要求7所述的控制药物输送的方法，其特征在于，所采样的数据用于将所述药物反应曲线更新到患者反应中的变化的程度根据所述数据的采样期加权。

9.如权利要求8所述的控制药物输送的方法，其特征在于，所述采样期加权的样本数据被转换成等效单样本值，以改进优质函数中所有作用因子的客观加权，而不考虑样本数量。

10.如权利要求7所述的控制药物输送的方法，其特征在于，还包括以下步骤：

计算所获药物反应曲线的拟合优良度的估值。

11.如权利要求10所述的控制药物输送的方法，其特征在于，还包括以下的步骤：

基于所述拟合优良度的所述估值确定是否在闭环操作中使用所计算的药物曲线。

12.如权利要求10所述的控制药物输送的方法，其特征在于，还包括以下的步骤：

基于所计算的拟合优良度将新的药物反应曲线设置为给药期间的初始药物反应曲线。

13.如权利要求1所述的控制药物输送的方法，其特征在于，还包括以下的步骤：

如果所述过程以暂时开环状态运行，则继续数据采样并更新所述药物反应曲线。

14.一种用于控制药物输送的系统，包括：

数据采样器，用于在所述药物输送期间从患者处进行数据采样；

处理器，用于通过调整药物反应曲线的参数来根据从患者处采样来的所述数据更新所述药物反应曲线，所述参数表示患者对所述药物输送的反应中的变化。

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