CN1918127A - 具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物 - Google Patents
具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1918127A CN1918127A CNA2005800050512A CN200580005051A CN1918127A CN 1918127 A CN1918127 A CN 1918127A CN A2005800050512 A CNA2005800050512 A CN A2005800050512A CN 200580005051 A CN200580005051 A CN 200580005051A CN 1918127 A CN1918127 A CN 1918127A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- carboxamide
- alkyl
- carbonyl
- methylthiol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 892
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 128
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 1219
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 496
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 463
- -1 amino, sulfydryl Chemical group 0.000 claims description 305
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 68
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 63
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 53
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 37
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 14
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical group [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 12
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WHLUQAYNVOGZST-UHFFFAOYSA-N tifenamil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 WHLUQAYNVOGZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 claims description 8
- DIUIQJFZKRAGBZ-UHFFFAOYSA-N chetoseminudin A Natural products O=C1C(SSS2)(CO)N(C)C(=O)C32CC2(N4C5=CC=CC=C5C(CC56C(N(C)C(CO)(SS5)C(=O)N6C)=O)=C4)C4=CC=CC=C4NC2N31 DIUIQJFZKRAGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 7
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical group CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 368
- 239000002585 base Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 43
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 42
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 41
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 40
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 19
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 17
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 13
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 10
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 10
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 6
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 5
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical class [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYKHFQKONWMWQM-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1S WYKHFQKONWMWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- OKFYCHYPXPMKSL-UHFFFAOYSA-N (2-acetamidopyridin-4-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(COC(C)=O)=CC=N1 OKFYCHYPXPMKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBSMSVVMZLWVMC-UHFFFAOYSA-N NC=1NC=2C(=C(C1C)Br)C=CC=CC2 Chemical compound NC=1NC=2C(=C(C1C)Br)C=CC=CC2 SBSMSVVMZLWVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQMGZCOKSYOUNY-UHFFFAOYSA-N [O].C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 Chemical compound [O].C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 DQMGZCOKSYOUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPZHJYJSCCEDQX-UHFFFAOYSA-N [O]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound [O]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CPZHJYJSCCEDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWFFUFVJIFZBY-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxamide;hydrobromide Chemical compound [Br-].NC(=O)C1=CC=C[NH+]=C1 RBWFFUFVJIFZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVQKFGNPGZBII-UHFFFAOYSA-N 1-anthrol Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(O)=CC=CC3=CC2=C1 MUVQKFGNPGZBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical class NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCMVKYFKWKRIG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Br)=C1 WRCMVKYFKWKRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-diethylphenyl)-n-(methoxymethyl)acetamide;2,6-dinitro-n,n-dipropyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N(COC)C(=O)CCl.CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(F)=C1 ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTILQJHJYYRNLH-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1.N1OC=CC=C1 NTILQJHJYYRNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2SNCCC2=C1 IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFNGSBLOOSIRC-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC(CCl)=CC=N1 LEFNGSBLOOSIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRJCLKYEDLZDX-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC=CC=C12.[O] Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C12.[O] OQRJCLKYEDLZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 1
- WULKDJOARMJPBC-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1(C=C(C=CN1)OS(=O)(=O)C)C Chemical compound CC(=O)NC1(C=C(C=CN1)OS(=O)(=O)C)C WULKDJOARMJPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- QMAFBZMDSSUSSR-UHFFFAOYSA-N O1NC=CC2=C1C=CC=C2.O2N=CC1=C2C=CC=C1 Chemical compound O1NC=CC2=C1C=CC=C2.O2N=CC1=C2C=CC=C1 QMAFBZMDSSUSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007001 Rumex acetosella Species 0.000 description 1
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001062472 Stokellia anisodon Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical group C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001615463 Trichogenes Species 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentamine Chemical compound CNC(C)CC1CCCC1 HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003263 cyclopentamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- AMSFEMSYKQQCHL-UHFFFAOYSA-N hept-2-yne Chemical compound CCCCC#CC AMSFEMSYKQQCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116314 ketaject Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005002 naphthylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N oct-1-yne Chemical compound CCCCCCC#C UMIPWJGWASORKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005052 perimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的目的为提供作为医药有用的具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物或其盐。根据本发明,可提供在与血管新生相关的疾病的治疗中有用的上述通式[I]的化合物或其盐。上述通式[I]中,环A表示苯环或可以与环烷环稠合的芳香族五元杂环或六元杂环,B表示亚烷基,R1与R2表示H、(取代)芳基、(取代)杂环基等,R3与R4表示H、(取代)烷基、(取代)环烷基、-Z-R5等,R5表示(取代)烷基、(取代)芳基、(取代)杂环基等,X与Y表示H等,Z表示-CO-、-COO-、-CONR6-、-SO2-等,R6表示H等,p表示0、1或2,q表示0或1。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药有用的具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物或其盐。上述化合物作为与血管新生或血管通透性亢进相关的疾病的治疗剂,特别是作为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等的治疗剂是有用的。
背景技术
血管新生是指由已经存在的血管形成新血管网的现象,主要在微血管中观察到。血管新生是本有的生理现象,胚胎发生期的血管形成是必须的,而对于成人,通常只有在子宫内膜、卵泡等有限的部位、创伤治愈过程等有限的时期才能观察到。但是,在癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等疾病中观察到病态的血管新生,与上述疾病的病状进展有密切的关系。血管新生、血管通透性的亢进由其促进因子和抑制因子的平衡调节,如果上述平衡破坏则会导致血管新生、血管通透性亢进加剧(参见非专利文献1、非专利文献2)。
血管内皮细胞生长因子(以下称为“VEGF”)是特异性地作用在血管内皮细胞表面存在的受体上(Flt-1、KDR/Flk-1等)促进基于血管内皮细胞的增殖、游走、管腔形成的毛细血管网的构建的因子,在血管新生的发生、血管通透性的亢进中发挥重要的作用。因此,目前已报导了很多通过抑制该VEGF控制血管新生的发生和血管通透性的亢进,从而治疗与血管新生、血管通透性亢进相关的疾病的尝试。作为用于上述治疗的药物,可以举出例如,2-吲哚满酮衍生物(参见专利文献1)、酞嗪衍生物(参见专利文献2)、喹唑啉衍生物(参见专利文献3)、蒽酰胺衍生物(参见专利文献4)、2-氨基烟酸衍生物(参见专利文献5)等。
但是,上述专利文献中,未记载与具有4-吡啶基烷硫基的环状化合物相关的内容,而且也未记载与在4-吡啶基烷硫基的吡啶环中引入取代或无取代氨基的化合物相关的内容。
另一方面,非专利文献3及专利文献6中报导了与具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的环状化合物比较接近的化学结构的化合物。非专利文献3公开的化合物是具有3-吡啶基烷硫基的苯甲酰胺衍生物,作为其用途,可以举出抗菌作用。另外,专利文献6涉及取代烷基胺衍生物及其医药用途,并公开了具有巨大的化合结构组合的化合物,作为其中的1例,仅公开了具有4-吡啶基烷氨基的衍生物,完全未记载与具有引入了4-吡啶基烷硫基的环状化合物相关的内容。
非专利文献1 Molecular Medicine vol.35临时增刊号《症候·病态的分子机制》,中山书店,73-74(1998)
非专利文献2 蛋白质核酸酶增刊《尖端新药》,公立出版,1182-1187(2000)
非专利文献3 II Farmaco-Ed.Sc.,18,288(1963)
专利文献1国际公开WO98/50356号说明书
专利文献2国际公开WO98/35958号说明书
专利文献3国际公开WO97/30035号说明书
专利文献4国际公开WO00/27819号说明书
专利文献5国际公开WO01/55114号说明书
专利文献6国际公开WO02/066470号说明书
发明内容
研究具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物的合成和披露所述化合物的药理作用是一个饶有兴趣的课题。
本发明人等进行了具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物的合成研究,成功研制出了大量新型化合物。
进一步对上述化合物的药理作用进行了种种研究,发现上述化合物具有细胞增殖抑制作用、肿瘤增殖抑制作用、足部浮肿抑制作用及/或脉络膜血管新生抑制效果,作为与血管新生及/或血管通透性亢进相关的疾病的治疗剂,尤其是癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等的治疗剂有用,从而完成了本发明。
本发明提供作为医药有用的具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的新型环状化合物或其盐。本发明涉及的新型环状化合物具有优良的细胞增殖抑制作用、肿瘤增殖抑制作用、足部浮肿抑制作用及/或脉络膜血管新生抑制效果,作为与血管新生及/或血管通透性亢进相关的疾病,如癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等的治疗剂有用。
本发明涉及通式(1)表示的化合物或其盐(以下,无特别说明都为“本发明化合物”)及含有本发明化合物的药物组合物。本发明化合物的化学结构特征为在4-吡啶基烷硫基的吡啶环部分引入取代或无取代氨基。
另外,如果更加详细地说明本发明化合物的医药用途,则本发明涉及以本发明化合物为有效成分的与血管新生及/或血管通透性亢进相关的疾病的治疗剂,如癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等的治疗剂。
[式中,环A表示苯环,或表示可以与环烷环稠合的芳香族五元杂环或芳香族六元杂环;
R1及R2相同或不同,表示氢原子、羟基、取代或无取代烷氧基、取代或无取代芳氧基、取代或无取代烷基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代杂环、氨基、取代或无取代烷氨基、取代或无取代芳氨基、或取代或无取代酰基;
R1与R2可以一起形成取代或无取代杂环;
R3与R4相同或不同,表示氢原子、取代或无取代烷基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代杂环、氢羰基(hydrocarbonyl)、取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基或Z-R5;
R3与R4可以一起形成取代或无取代杂环;
Z表示CO、CS、COB2O、CSB2O、CONB2R6、CSB2NR6、CONB2R6SO2、CSB2NR6SO2或SO2;
R5表示氢原子、取代或无取代烷基、取代或无取代链烯基、取代或无取代炔基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代杂环、羧基或其酯或其酰胺、氢羰基、取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基、取代或无取代杂环羰基;
R5与R6可以一起形成取代或无取代杂环;
R6表示氢原子、取代或无取代烷基、或取代或无取代芳基;
X与Y相同或不同,表示选自氢原子、卤原子、羟基、取代或无取代烷氧基、取代或无取代芳氧基、取代或无取代烷基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代烷氨基、取代或无取代芳氨基、巯基、取代或无取代烷硫基、取代或无取代芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、氰基及硝基的1个或多个基团;
B1表示亚烷基;
B2表示单键或亚烷基;
p表示0、1或2;
q表示0或1。以下相同。]
以上定义的各原子、环或基团在本说明书全文中具有下述含义。
“环烷环”表示碳原子数为3~8个的环烷环。作为具体例,可以举出环丙环、环丁环、环戊环、环己环、环庚环、环辛环等。
“芳香族五元杂环”表示环内含有选自氮原子、氧原子及硫原子的一个或多个杂原子的单环芳香族五元杂环。作为具体例,可以举出环内含有氮原子的吡咯环、吡唑环、咪唑环或[1,2,3]三唑环,环内含有氧原子的呋喃环,环内含有硫原子的噻吩环,环内含有氮原子和氧原子的噁唑环或异噁唑环,环内含有氮原子和硫原子的噻唑环和异噻唑环,优选吡唑环、呋喃环或噻吩环,特别优选噻吩环。
“与环烷环稠合的芳香族五元杂环”表示环烷环与芳香族五元杂环稠合形成的2元环。
“芳香族六元杂环”表示环内含有1个或多个氮原子的单环芳香族六元杂环。作为具体例,可以举出吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、[1,2,3]三嗪环、[1,2,4]三嗪环或[1,2,3,4]四嗪环,优选吡啶环或吡嗪环,特别优选吡啶环。
“与环烷环稠合的芳香族六元杂环”表示环烷环与芳香族六元杂环稠合得到的2元环。
“亚烷基”表示碳原子数为1~8个的直链或支链的亚烷基。作为具体例,可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丙基、2-甲基三亚甲基等。
“烷氧基”表示碳原子数为1~6个的直链或支链的烷氧基。作为具体例,可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
“烷基”表示碳原子数为1~6个的直链或支链的烷基。作为具体例,可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
“环烷基”表示碳原子数为3~8个的环烷基。另外,由2个或3个环烷环稠合形成的饱和多环烃也包含在本发明的“环烷基”中。作为环烷基的具体例,可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等,作为饱和多环烃的具体例可以举出金刚烷基等。
“芳基”表示碳原子数为6~14个的单环芳香烃或2环或3环的稠合多环芳香烃。由它们与环烷环稠合形成的稠合多环烃也包含在本发明的“芳基”中。作为单环芳香烃的具体例,可以举出苯基,作为稠合多环芳香烃的具体例,可以举出萘基、蒽基、菲基等,作为稠合多环烃的具体例,可以举出茚满基、四氢萘基、四氢蒽基等。
“芳氧基”表示碳原子数为6~14个的单环芳香烃氧基或稠合多环芳香烃氧基、或它们与环烷环稠合形成的稠合多环烃氧基。作为单环芳香烃氧基的具体例,可以举出苯氧基,作为稠合多环芳香烃的具体例,可以举出萘氧基,蒽氧基、菲氧基等,作为稠合多环烃的具体例可以举出茚满氧基、四氢萘氧基、四氢蒽氧基等。
“杂环”表示环内含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子的饱和或不饱和的单杂环或2环或3环的稠合多杂环。
作为饱和的单杂环的具体例,可以举出环内含有氮原子的氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑啉酮、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪等,环内含有氧原子的环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃等,环内含有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃等,环内含有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉等,环内含有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉等。
另外,上述饱和的单杂环可以与苯环等稠合形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢噌啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢苯并吡喃、二氢异苯并吡喃、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、二氢苯并噻喃、二氢异苯并噻喃、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、氧杂蒽、4a-咔唑、萘嵌间二氮杂苯等稠合多杂环。
作为不饱和的单杂环的具体例,可以举出环内含有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪等,环内含有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃等,环内含有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃等,环内含有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪等,环内含有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪等。
另外,上述不饱和的单杂环可以与苯环等稠合形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢噌啉、噌啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻喃、异苯并噻喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、苯并黄嘌呤(phenoxanthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、二氮杂菲、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等稠合多杂环。
“烷氨基”表示碳原子数为1~6个的单烷氨基或碳原子数为2~12个的二烷氨基。作为单烷氨基的具体例,可以举出甲基氨基、乙基氨基、己基氨基等,作为二烷氨基的具体例可以举出乙基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二己基氨基等。
“芳氨基”表示碳原子数为6~20个的单芳氨基或碳原子数为12~28个的二芳氨基。作为单芳氨基的具体例可以举出苯基氨基、萘基氨基、乙基苯基氨基等,作为二芳氨基的具体例可以举出二苯基氨基、二蒽基氨基等。
“酰基”表示氢羰基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基。作为氢羰基的具体例可以举出甲酰基,作为烷基羰基的具体例可以举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、一氯乙酰基、三氟乙酰基等,作为环烷基羰基的具体例可以举出环戊烷羰基、环己烷羰基等,作为芳基羰基的具体例可以举出苯酰基、萘酰基、甲苯酰基等,作为杂环羰基的具体例可以举出糠酰基、噻吩甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基等。
“链烯基”表示碳原子数为2~8个的直链或支链的链烯基。作为具体例可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、7-辛烯基、1-甲基乙烯基等。
“炔基”表示碳原子数为2~8个的直链或支链的炔基。作为具体例可以举出乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、4-己炔基、5-庚炔基、7-辛炔基、2-甲基丁炔基等。
“卤原子”表示氟、氯、溴或碘。
“羧基的酯”表示与烷基醇、芳醇等形成的酯。作为烷基醇的具体例,可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苄醇、苯乙醇等。作为芳醇的具体例可以举出苯酚、萘酚、蒽酚、甲酚、二甲苯酚等。
“羧基的酰胺”表示与烷基胺、环烷基胺、芳胺、杂环胺等形成的酰胺。作为烷基胺的具体例可以举出甲胺、乙胺、乙基甲基胺、二甲胺、二乙胺、苄胺等,作为环烷基胺的具体例,可以举出环戊胺、环己胺、环己基甲胺等,作为芳胺的具体例,可以举出苯胺、萘胺、二苯胺、乙基苯胺、茴香胺、甲苯胺等,作为杂环胺的具体例,可以举出苯并呋喃胺、喹啉胺等。
“烷基羰基”表示碳原子数为2~7个的直链或支链的烷基羰基。作为具体例可以举出甲羰基、乙羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
“芳基羰基”表示碳原子数为7~15个的单环芳香烃羰基或稠合多环芳香烃羰基、或它们与环烷环稠合形成的稠合多环烃羰基。作为单环芳香烃氧基的具体例可以举出苯基羰基,作为稠合多环芳香烃的具体例,可以举出萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等,作为稠合多环烃的具体例,可以举出茚满基羰基、四氢萘基羰基、四氢蒽基羰基等。
“杂环羰基”表示环内含有选自氮原子、氧原子及硫原子的一个或多个杂原子的饱和或不饱和单环杂环羰基或2环或3环的稠合多环杂环羰基。
“烷基磺酰基”表示碳原子数为1~6个的直链或支链的烷基磺酰基。作为具体例可以举出甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基、异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、异戊基磺酰基等。
“芳基磺酰基”表示碳原子数为6~14个的单环芳香烃磺酰基或稠合多环芳香烃磺酰基或它们与环烷环稠合形成的稠合多环烃磺酰基。作为单环芳香烃氧基的具体例,可以举出苯磺酰基,作为稠合多环芳香烃的具体例,可以举出萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基等,作为稠合多环烃的具体例,可以举出茚满基磺酰基、四氢萘基磺酰基、四氢菲基磺酰基等。
“烷硫基”表示碳原子数为1~6个的直链或支链的烷硫基。作为具体例,可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基等。
“芳硫基”表示碳原子数为6~14个的单环芳香烃硫基或2环或3环的稠合多环芳香烃硫基,还表示它们与环烷环稠合形成的2环~4环的稠合多环烃硫基。作为单环芳香烃硫基的具体例,可以举出苯硫基,作为稠合多环芳香烃硫基的具体例,可以举出萘硫基、蒽硫基、菲硫基,作为稠合多环烃硫基的具体例,可以举出茚满硫基、四氢萘硫基、四氢蒽硫基等。
“卤代烷氧基”表示具有1个或多个相同或不同的卤原子作为取代基的烷氧基。
“羟基烷氧基”表示具有1个或多个羟基作为取代基的烷氧基。
“烷氧基烷氧基”表示具有1个或多个相同或不同的烷氧基作为取代基的烷氧基。
“芳氧基烷氧基”表示具有1个或多个相同或不同的芳基作为取代基的烷氧基。
“卤代烷基”表示具有1个或多个相同或不同的卤原子作为取代基的烷基。
“羟基烷基”表示具有1个或多个羟基作为取代基的烷基。
“烷氧基烷基”表示具有1个或多个相同或不同的烷氧基作为取代基的烷基。
“芳氧基烷基”表示具有1个或多个相同或不同的芳基作为取代基的烷基。
“羟基芳基”表示具有1个或多个羟基作为取代基的芳基。
“烷氧基芳基”表示具有1个或多个相同或不同的烷氧基作为取代基的芳基。
“取代烷氧基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的烷氧基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、被芳基取代的烷氧基、芳氧基、环烷基、芳基、被烷氧基取代的芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、氰基、及硝基。
“取代芳氧基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的芳氧基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代烷基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的烷基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、链烯基、芳基、被卤原子取代的芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代环烷基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的环烷基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
“取代芳基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的芳基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、被卤原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被卤原子取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基;或环内含有1个或多个羰基或硫代羰基的芳基。
“取代杂环”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的杂环,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、被卤原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被卤原子取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基;或环内含有1个或多个羰基或硫代羰基的杂环。
“取代烷氨基”表示其烷基部分含有下述基团中的1个或多个作为取代基的氨基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
“取代芳氨基”表示其芳基部分含有下述基团中的1个或多个作为取代基的芳氨基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基;或环内含有1个或多个羰基或硫代羰基的芳氨基。
“取代酰基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的酰基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基及硝基。
“取代链烯基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的链烯基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代炔基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的炔基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代烷基羰基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的烷基羰基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、链烯基、芳基、被卤原子取代的芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代芳基羰基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的芳基羰基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、被卤原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被卤原子取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基;或环内含有1个或多个羰基或硫代羰基的芳基羰基。
“取代杂环羰基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的杂环羰基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、被卤原子取代的烷氧基、芳氧基、烷基、被卤原子取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基;或环内含有1个或多个羰基或硫代羰基的杂环羰基。
“取代烷硫基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的烷硫基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、被芳基取代的烷氧基、芳氧基、环烷基、芳基、被烷氧基取代的芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基。
“取代芳硫基”表示含有下述基团中的1个或多个作为取代基的芳硫基,所述取代基为卤原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、环烷基、芳基、杂环基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基或其酯或其酰胺、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、氰基、及硝基;或环内含有1个或多个羰基或硫代羰基的芳硫基。
本发明化合物具有游离的羟基、游离的氨基、游离的烷氨基、游离的芳氨基或游离的巯基作为取代基时,上述取代基可以被保护基团所保护。另外,杂环基具有游离的氮原子时,该氮原子也可以被保护基团所保护。
“游离的羟基的保护基团”表示甲基、甲氧基甲基、苄基、4-甲氧基苯甲基、烯丙基等取代或无取代烷基或无取代链烯基;3-溴四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等取代或无取代杂环基;乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等取代或无取代烷基羰基或取代或无取代芳基羰基;甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、对硝基苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基、无取代链烯氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基;三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基等作为保护剂而广泛使用的基团。
“游离的氨基、游离的烷氨基、游离的芳氨基或杂环基在环内具有氮原子时游离的氮原子的保护基团”表示烯丙基等无取代链烯基;甲酰基等氢羰基;乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、吡啶甲酰基等取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基或无取代杂环羰基;甲氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧羰基、间硝基苯氧羰基等取代或无取代烷氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基;甲磺酰基、苄磺酰基、苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、甲苯基磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基等取代或无取代的烷基磺酰基或取代或无取代芳基磺酰基等作为保护基团而广泛使用的基团。
“游离的巯基的保护基团”表示甲基、甲氧基甲基、苄基、4-甲氧基苯甲基、烯丙基等取代或无取代烷基或无取代链烯基;3-溴四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等取代或无取代杂环基;乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等取代或无取代烷基羰基或取代或无取代芳基羰基;甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、对硝基苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基、无取代链烯氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基等作为保护基团而广泛使用的基团。
本发明所述“多个基团”分别可以为相同的基团,也可以为不同的基团。
另外,本发明所述的“基团”中也包括各原子及各环。
本发明中的“盐”只要为医药上允许的盐即可,没有特别限定,可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐,与醋酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐,与锂、钠、钾等碱金属形成的盐,与钙、镁等碱土类金属形成的盐,与氨水、碘甲烷等形成的季盐等。
本发明化合物中存在几何异构体或光学异构体时,所述异构体也包含在本发明的范围内。
另外,本发明化合物可以为水合物或溶剂化物的形态。
而且,本发明化合物具备质子互变异构性时,上述互变异构体也包含在本发明的范围内。
(a)作为本发明化合物的优选例,可以举出满足下述规定的化合物或其盐。
通式(1)中,
(a1)环A表示苯环、噻吩环或吡啶环;及/或
(a2)R1表示烷基、环烷基、芳基或杂环;及/或
(a3)R1为烷基时,该烷基可以含有选自芳基、羟基芳基及烷氧基芳基的1个或多个取代基;及/或
(a4)R1为芳基时,该芳基可以含有选自卤原子、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氢羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基、卤代烷基及芳基的1个或多个取代基;及/或
(a5)R2表示氢原子、烷基或芳基;及/或
(a6)R2为烷基时,该烷基可以含有选自羧基、烷氧基羰基及芳氧基羰基的1个或多个取代基;及/或
(a7)R3表示氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环或Z-R5;及/或
(a8)R3为烷基时,该烷基可以含有选自羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基及芳氨基的1个或多个取代基;及/或
(a9)R3为杂环时,该杂环含有1个或多个氰基作为取代基;及/或
(a10)R3与R4可以一起形成杂环;及/或
(a11)R3与R4一起形成杂环时,该杂环可以含有选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氢羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基及芳氨基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内含有羰基;及/或
(a12)R4表示氢原子、烷基、芳基、氢羰基、烷基羰基或芳基羰基;及/或
(a13)R4为烷基羰基时,该烷基羰基可以含有1个或多个烷基羰基氧基作为取代基;及/或
(a14)Z表示CO、CS、CO-B2-O、CS-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2、CS-B2-NR6SO2或SO2;及/或
(a15)R5表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氢羰基、烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基;及/或
(a16)R5为烷基时,该烷基可以含有选自卤原子、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基烷氧基、环烷基、芳基、杂环、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氢羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氢羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基及氰基的1个或多个取代基;及/或
(a17)R5为芳基时,该芳基可以含有1个或多个卤原子作为取代基;及/或
(a18)R5为杂环时,该杂环可以含有选自烷基和芳基的1个或多个取代基;及/或
(a19)R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以含有选自羧基、氢羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基、烷氨基或芳氨基的1个或多个取代基;及/或
(a20)R5与R6可以一起形成杂环;及/或
(a21)R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以含有选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羰基、氢羰基、烷基羰基及芳基羰基的1个或多个取代基。另外,该杂环可以在环内含有羰基;及/或
(a22)R6表示氢原子、烷基或芳基;及/或
(a23)X及Y相同或不同,表示选自氢原子、卤原子及烷基中的1个或多个基团;及/或
(a24)B1表示亚烷基;及/或
(a25)B2表示单键或亚烷基;及/或
(a26)p表示0、1或2;及/或
(a27)q表示0或1。
即,通式(1)表示的化合物为选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a19)、(a20)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)及(a27)中的1个、2个或2个以上组合形成的化合物或其盐。
(b)作为本发明化合物的更优选例,可以举出满足下述规定的化合物或其盐。
通式(1)中,
(b1)环A表示苯环、噻吩环或吡啶环;及/或
(b2)R1表示烷基、环烷基、芳基或杂环;及/或
(b3)R1为烷基时,该烷基可以含有1个或多个烷氧基芳基作为取代基;及/或
(b4)R1为芳基时,该芳基可以含有选自卤原子、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基氧基、烷基及卤代烷基的1个或多个取代基;及/或
(b5)R2表示氢原子或烷基;及/或
(b6)R2为烷基时,该烷基可以含有选自羧基及烷氧基羰基的1个或多个取代基;及/或
(b7)R3表示氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环或Z-R5;及/或
(b8)R3为烷基时,该烷基可以含有选自羟基及烷氨基的1个或多个取代基;及/或
(b9)R3为杂环时,该杂环可以含有1个或多个氰基作为取代基;及/或
(b10)R3与R4可以一起形成杂环;及/或
(b11)R3与R4一起形成杂环时,该杂环可以含有选自羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、烷氧基羰基、烷基羰基及烷氨基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内含有羰基;及/或
(b12)R4表示氢原子、烷基或烷基羰基;及/或
(b13)R4为烷基羰基时,该烷基羰基可以含有1个或多个烷基羰基氧基作为取代基;及/或
(b14)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2;及/或
(b15)R5表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、烷氧基羰基、烷基羰基、杂环羰基或烷氨基羰基;及/或
(b16)R5为烷基时,该烷基可以含有选自卤原子、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、杂环、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烷硫基及氰基的1个或多个取代基;及/或
(b17)R5为芳基时,该芳基可以含有1个或多个卤原子作为取代基;及/或
(b18)R5为杂环时,该杂环可以含有1个或多个烷基作为取代基;及/或
(b19)R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以含有选自羧基、烷基羰基氧基及烷氨基的1个或多个取代基;及/或
(b20)R5与R6可以一起形成杂环;及/或
(b21)R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以含有选自羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内含有羰基;及/或
(b22)R6表示氢原子或烷基;及/或
(b23)X及Y表示氢原子;及/或
(b24)B1表示亚烷基;及/或
(b25)B2表示单键或亚烷基;及/或
(b26)p表示0或1;及/或
(b27)q表示0。
即,通式(1)表示的化合物为选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)、(b15)、(b16)、(b17)、(b18)、(b19)、(b20)、(b21)、(b22)、(b23)、(b24)、(b25)、(b26)及(a27)的1种、2种或2种以上组合形成的化合物或其盐。
(c)作为本发明化合物的更优选例,可以举出满足下述规定的化合物或其盐。
通式(1)中,
(c1)环A表示苯环、噻吩环或吡啶环;及/或
(c2)R1表示芳基或杂环;及/或
(c3)R1为芳基时,该芳基可以含有选自卤原子、卤代烷氧基、烷基及卤代烷基的1个或多个取代基;及/或
(c4)R2表示氢原子;及/或
(c5)R3表示氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环或Z-R5;及/或
(c6)R3为烷基时,该烷基可以含有1个或多个烷氨基作为取代基;及/或
(c7)R3为杂环时,该杂环可以含有1个或多个氰基作为取代基;及/或
(c8)R3与R4可以一起形成杂环;及/或
(c9)R3与R4一起形成杂环时,该杂环可以含有选自烷基及烷基羰基的1个或多个取代基;及/或
(c10)R4表示氢原子或烷基;及/或
(c11)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2;及/或
(c12)R5表示氢原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基;及/或
(c13)R5为烷基时,该烷基可以含有选自卤原子、羟基、杂环、烷氨基及烷基羰基氨基的1个或多个取代基;及/或
(c14)R5为芳基时,该芳基可以含有作为取代基的1个或多个卤原子;及/或
(c15)R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以含有1个或多个羧基作为取代基;及/或
(c16)R5与R6可以一起形成杂环;及/或
(c17)R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以含有1个或多个羟基烷基作为取代基;及/或
(c18)R6表示氢原子或烷基;及/或
(c19)X与Y表示氢原子;及/或
(c20)B1表示亚烷基;及/或
(c21)B2表示单键或亚烷基;及/或
(c22)p表示0;及/或
(c23)q表示0。
即,通式(1)表示的化合物为选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)、(c16)、(c17)、(c18)、(c19)、(c20)、(c21)、(c22)及(c23)的1种、2种或2种以上组合形成的化合物或其盐。
(d)作为本发明化合物的药理活性的优选例,可以举出满足所述(a)~(c)中的任一项所记载的规定、且通式(1)中环A为吡啶环或噻吩环的化合物或其盐,特别优选环A为吡啶环的化合物或其盐。
(e)作为本发明化合物的药理活性的更优选例,可以举出满足所述(a)~(d)中的任一项所记载的规定,且通式(1)中,部分结构(C)与部分结构(D)结合在环A上的相邻碳原子上的化合物或其盐。
(f)作为本发明化合物的药理活性的进一步优选例,可以举出满足上述(d)的规定和上述(e)的规定、且部分结构(C)或(D)与处于环A上的杂原子的α位上的碳原子相键合的化合物或其盐。
(g)作为本发明化合物的药理活性的特别优选例,可以举出满足所述(a)~(f)中的任一项所记载的规定、且满足下述规定的化合物或其盐。
通式(1)中,
(g1)R3表示Z-R5;及/或
(g2)Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2;及/或
(g3)R5表示氢原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基;及/或
(g4)R5为烷基时,该烷基可以含有选自卤原子、羟基、杂环、烷氨基及烷基羰基氨基的1个或多个取代基;及/或
(g5)R5为芳基时,该芳基可以含有1个或多个卤原子作为取代基;及/或
(g6)R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以含有1个或多个羧基作为取代基;及/或
(g7)R5与R6可以一起形成杂环;及/或
(g8)R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以含有1个或多个羟基烷基作为取代基;及/或
(g9)R6表示氢原子或烷基;及/或
(g10)B2表示单键或亚烷基。
即,满足上述(a)~(f)中的任一项所记载的规定,且选自上述(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(g5)、(g6)、(g7)、(g8)、(g9)及(g10)的1个、2个或2个以上组合形成的化合物或其盐。
以下说明本发明化合物中特别优选的具体化合物例。
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-环丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(茚满-5-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(茚满-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、
·3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-丙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-异丁酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺、
·3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、
·3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N’-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N’-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-氯苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(3-羟基羰基丙酰氧基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-吗啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(2-吗啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(3-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙酰基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明化合物可以按照以下的方法进行制备。需要说明的是,在后述的实施例“制备例项”中详细说明每个具体的制备方法。另外,下述合成路线中使用的Hal表示卤原子,Boc表示叔丁氧基羰基,TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。下述式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6中含有氧原子、氮原子、硫原子等的情况下,可以用常用的方法进行保护、脱保护。
本发明化合物的制备方法可以与以下所示方法有较大差别,可以根据取代基的种类适当地选择其方法。
1)可以按照合成路线1制备本发明化合物(Ia)(R3、R4为烷基、芳基、氢原子等)。即,在无溶剂或三丁胺等有机溶剂中,使化合物(IIa)与胺(III)在100℃~200℃下反应1小时~12小时可得到本发明化合物(Ia)。
合成路线1
可以按照合成路线1-1制备含有化合物(IIa)的化合物(II)(Hal为F,Cl,Br)。即,在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)等有机溶剂中,在N,N’-二环己基碳二亚胺(以下称为“DCC”)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(以下称为“HATU”)、N-苄基-N’-环己基碳二亚胺高分子键合物(polymer-bound)等稠合剂及N,N-二异丙基乙胺等碱存在下,使化合物(IV)与胺(V)在室温~50℃下反应1小时~24小时可得到化合物(II)。
合成路线1-1
可以按照合成路线1-2制备化合物(IV)。即,在DMF等有机溶剂中,在三乙胺等碱存在下,使化合物(VI)与化合物(VII)在0℃~室温下反应1小时~12小时可得到化合物(IV)。
合成路线1-2
可按照合成路线1-3制备化合物(VII)。即,在乙腈等有机溶剂中,过氧化苯甲酰等自由基引发剂及N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等卤化剂存在下,使化合物(VIII)在加热回流下反应1小时~12小时得到化合物(VII)。下述合成路线中使用的R7及R8表示氢原子、烷基等。
合成路线1-3
(R7及R8表示氢原子或烷基等)
2)可以按照合成路线2制备本发明化合物(Ib)(R3表示烷基、芳基、氢原子,R4表示烷基、芳基、氢原子、COR5、CONR5R6等)。即,在醋酸钯、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)等过渡金属催化剂、碳酸铯等碱与4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨等催化剂配位基存在下,在胺、酰胺或脲(III)与1,4-二氧杂环己烷等有机溶剂中,使合成路线1-1得到的化合物(IIb)在80℃~150℃下反应1小时~12小时可得到本发明化合物(Ib)。
合成路线2
3)可按照合成路线3制备本发明化合物(Ic)(Z表示CO、SO2等)。即,在吡啶等有机溶剂中,使本发明化合物(Id)与醋酸酐等酸酐(IX)或三甲基乙酰氯等酰基卤(X)在0℃~80℃下反应1小时~12小时可得到本发明化合物(Ic)。
合成路线3
4)可以按照合成路线4制备本发明化合物(Ie)(Z为CO、CS等)。即,在DMF等有机溶剂中使本发明化合物(Id)与异氰酸正丙酯等异氰酸酯(XI)或异硫氰酸甲酯等异硫氰酸酯(XII)在室温~100℃下反应1小时~12小时可得到本发明化合物(Ie)。
合成路线4
5)可以按照合成路线5制备本发明化合物(Ib)(R3为烷基、芳基、氢原子,R4为烷基、芳基、氢原子、COR5、CONR5R6等)。即,在二氯甲烷、DMF等有机溶剂中,在DCC、HATU、N-苄基-N’-环己基碳二亚胺高分子键合物(polymer-bound)等稠合剂及N,N-二异丙基乙基胺等碱存在下,使化合物(XIII)与胺(V)在室温~50℃下反应1小时~12小时可得到本发明化合物(Ib)。
合成路线5
可以按照合成路线5-1制备化合物(XIII)。即,在DMF等有机溶剂中、三乙胺等碱存在下,使化合物(VI)与化合物(XIV)(W为卤原子、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等离去基团)在0℃~室温下反应1小时~12小时可得到化合物(XIII)。
合成路线5-1
可以按照合成路线5-2制备化合物(XIVa)。即,在二氯甲烷等有机溶剂中,使化合物(XV)与四溴化碳-三苯膦等卤化剂在0℃~室温下反应1小时~4小时可得到化合物(XIVa)。
合成路线5-2
可以按照合成路线5-3制备化合物(XIVb)。即,在二氯甲烷等有机溶剂中,N,N-二异丙基乙胺等碱存在下,使化合物(XV)与甲磺酰氯在0℃~室温下反应30分钟~3小时可得到化合物(XIVb)。
合成路线5-3
6)可以按照合成路线6制备本发明化合物(If)。即,在四氢呋喃等有机溶剂中使本发明化合物(Id)与N-甲酰基苯并三唑等甲酰化剂在加热回流下反应3小时~24小时可得到本发明化合物(If)。
合成路线6
7)可以按照合成路线7制备本发明化合物(Ig)(R2为烷基等)。即,在四氢呋喃、DMF等有机溶剂中、氢化钠等碱存在下,使本发明化合物(Ih)与R2-卤化物(XVI)(R2为烷基等)在0℃~室温下反应30分钟~3小时可得到本发明化合物(Ig)。
合成路线7
8)可以按照合成路线8制备本发明化合物(Ii)。即,在四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等有机溶剂中,醋酸钯、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)等过渡金属催化剂与三苯膦、1,4-二(二苯基膦基)丁烷、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨等催化剂配位基与碳酸钾、碳酸铯等碱存在下使本发明化合物(Id)与R3-卤化物(XVII)(R3为取代或无取代芳基等)在50℃~120℃下反应3小时~24小时可得到本发明化合物(Ii)。
合成路线8
9)可以按照合成路线9制备本发明化合物(Ij)(p=0,1或2、q=0或1)。即,在氯仿等有机溶剂中,间氯过苯甲酸、过氧化氢等氧化剂存在下使本发明化合物(Ib)在0℃~室温下反应1小时~12小时得到本发明化合物(Ib)(R3为烷基、芳基、氢原子、R4为烷基、芳基、氢原子、COR5、CONR5R6等)中的硫原子或氮原子被氧化的本发明化合物(Ij)。
合成路线9
10)可以按照合成路线10制备本发明化合物(Ik)(B2为亚烷基等,R7、R8为烷基、氢原子等)。即,在无溶剂或DMF、甲醇等有机溶剂中使本发明化合物(Il)(B2为亚烷基等,W为卤原子等)与胺(XVIII)在室温~100℃下反应10分钟~12小时得到本发明化合物(Ik)。
合成路线10
11)可以按照合成路线11制备本发明化合物(Il)(B2为亚烷基等)。即,在二氯甲烷等有机溶剂中使本发明化合物(Im)与亚硫酰氯等卤化剂在0℃~50℃下反应10分钟~12小时可得到本发明化合物(Il)。
合成路线11
12)可以按照合成路线12制备本发明化合物(In)(R3为烷基、芳基、氢原子等,R4为烷基、芳基、氢原子、COR5、CONR5R6等)。即,在DMF等有机溶剂中,三乙胺等碱存在下,使化合物(XIX)与化合物(XIV)(W为溴原子、甲磺酰氧基等离去基团)在0℃~50℃下反应30分钟~24小时可得到本发明化合物(In)。
合成路线12
可以按照合成路线12-1制备化合物(XIX)。即,在DMF等有机溶剂中,在DCC、HATU、羰基二咪唑等稠合剂及N,N-二异丙基乙胺等碱存在下使胺(V)与化合物(VIa)在0℃~50℃下反应1小时~12小时可得到化合物(XIX)。
合成路线12-1
可以按照合成路线12-2制备化合物(XIVc)。即,在水或二氯甲烷、DMF等有机溶剂中使化合物(XV)与氢溴酸水溶液等卤化剂在0℃~100℃下反应3小时~12小时可得到化合物(XIVc)。
合成路线12-2
13)可以按照合成路线13制备本发明化合物(Io)(B2为亚烷基等)。即,在一水合肼或氢化钠水溶液等碱存在下,在甲醇、1,4-二氧杂环己烷等有机溶剂中,使本发明化合物(Ip)在室温~100℃下反应1小时~24小时可得到本发明化合物(Io)。
合成路线13
为验证本发明化合物的有用性,实施了以下药理试验1~4,并对本发明化合物的药理效果进行评价。在下述实施例的[药理试验项]中详细说明,本发明化合物在药理试验1(体外试验)中表现出优良的细胞增殖抑制作用,发现了血管新生抑制效果,同时,提示有抑制血管通透性亢进的作用。并且,使用具体的疾病模型动物的药理试验2~4(体内试验)中,发现本发明化合物具有优良的肿瘤增殖抑制作用、足部浮肿抑制作用及脉络膜血管新生抑制作用,作为与血管新生及/或血管通透性亢进相关的具体疾病的治疗剂是有用的。
1.血管新生抑制效果的评价试验
使用作为广泛用于评价药物在体外的血管新生抑制效果的方法之一的VEGF诱发HUVEC增殖反应评价体系(需要说明的是,HUVEC表示取自正常人脐静脉的血管内皮细胞)实施本发明化合物的细胞增殖抑制作用试验。
2.抗癌效果的评价试验
使用作为广泛用于评价药物在体内的抗癌效果的方法之一的小鼠肿瘤模型实施本发明化合物的肿瘤增殖抑制作用试验。
3.抗关节炎效果的评价试验
使用作为广泛用于评价药物在体内的抗关节炎效果的方法之一的大鼠佐剂性关节炎模型实施本发明化合物的足部浮肿抑制作用试验。
4.脉络膜血管新生抑制效果的评价试验
使用作为广泛用于评价药物在体内的脉络膜血管新生抑制效果的方法之一的大鼠脉络膜血管新生模型,实施本发明化合物的新生血管形成试验。
根据1~4可知,本发明化合物作为与血管新生及/或血管通透性的亢进相关的疾病的治疗剂是有用的,具体而言,作为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病性网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等的治疗剂是非常有用的。
本发明化合物可口服给药,也可非口服给药。作为给药剂型,可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂等,可使用常用的技术对它们进行制剂化。
例如,片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂型可以根据需要,使用乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂,硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂,淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂,羧甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂,羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂,对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂,甜味剂、酸味剂、香料等矫味矫嗅剂等进行制备。
另外,注射剂、滴眼剂等非口服剂型可以根据需要使用氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂,磷酸钠、磷酸氢钠、醋酸钠、柠檬酸、冰醋酸、氨基丁三醇等缓冲剂,聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂,柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂,洁尔灭、尼泊金、苄索氯铵、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯代丁醇等防腐剂等,盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂,苄醇等无痛化剂(soothing agent)等进行制备。
本发明化合物的给药量可根据症状、年龄、剂型等适当地选择使用。如口服剂型通常为0.01~1000mg/l日,优选1~100mg/l日,可以1次或分数次给药。滴眼剂的给药量通常为0.0001%~10%(w/v),优选为0.01%~5%(w/v),可以1次或分数次给药。
具体实施方式
下面给出本发明化合物的制备例、制剂例、药理试验的结果。需要说明的是,这些例示用于更好地理解本发明,但并不限定本发明的范围。
[制备例]
参考例1
4-氯甲基-2-氟吡啶(参考化合物1-1)
在室温下,向2-氟-4-甲基吡啶(5.0g、45mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(8.8g,66mmol)、醋酸(0.15mL)及过氧化苯甲酰(220mg,0.91mmol),加热回流2小时。将反应液冷却到室温后,向该反应液中加入水(200mL),用醋酸乙酯(300mL)进行萃取。用饱和食盐水(200mL)清洗有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩该有机层,向所得的残渣中加入己烷/醋酸乙酯(1∶1),滤去不溶物。减压下浓缩滤液得到6.5g标题参考化合物的粗产物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.83(s,2H),7.26(s,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H)
以下使用选自市售化合物及已知化合物中的化合物,根据参考化合物1-1的制备方法得到参考化合物1-2。
2-溴-4-氯甲基吡啶(参考化合物1-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.51(s,2H),7.28(s,1H),7.52(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H)
参考例2
2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(参考化合物2-1)
在冰冷却下,向4-氯甲基-2-氟吡啶(参考化合物1-1,5.5g,38mmol)及2-巯基烟酸(6.2g,40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入三乙胺(7.0mL,50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液,在室温下搅拌12小时。向反应液中加入醋酸乙酯(50mL)并用0.1N氢氧化钠水溶液(100mL)进行萃取。用1N盐酸调节水层至pH5,并滤取析出的结晶。在减压、80℃下干燥该结晶得到5.3g标题参考化合物的褐色固体(收率53%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.43(s,2H),7.20(s,1H),7.23(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.39(d,J=5.2Hz,1H),8.13(d,J=5.2Hz,1H),8.24(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.64(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),14.60(br s,1H)
以下使用选自参考化合物1-2、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据参考化合物2-1的制备方法得到参考化合物2-2。
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(参考化合物2-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.37(s,2H),7.28(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.48(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),7.69(dd,J=1.4,0.4Hz,1H),8.23(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.27(dd,J=4.9,0.4Hz,1H),8.63(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),13.55(s,1H)
参考例3
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-1)
在室温下,向2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(参考化合物2-1,1.5g,5.7mmol)、3,5-二甲苯胺(0.90g,7.4mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.0mL,11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(3.0g,7.9mmol)搅拌12小时。向反应液中加入醋酸乙酯(30mL),用饱和食盐水(50mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥有机层。减压下浓缩该有机层后得到的残渣通过硅胶柱色谱法提纯,得到0.91g标题参考化合物的无色固体(收率44%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),4.46(s,2H),6.76(s,1H),7.18(s,1H),7.29(dd,J=7.3,4.6Hz,1H),7.32(s,2H),7.38(d,J=5.2Hz,1H),7.94(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),8.13(d,J=5.2Hz,1H),8.58(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),10.32(s,1H)
以下使用选自参考化合物2-1、2-2、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据参考化合物3-1的制备方法得到参考化合物3-2~7。
2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.98-2.06(m,2H),2.79-2.90(m,4H),4.46(s,2H),7.16-7.20(m,2H),7.29(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.38(dd,J=4.6,1.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.95(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),8.13(d,J=5.2Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.35(s,1H)
2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.47(s,2H),7.18(s,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.35-7.40(m,3H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),8.00(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.13(d,J=5.2Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.67(s,1H)
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.47(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.67(d,J=0.7Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.27(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.32(s,1H)
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-5)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.42(s,2H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),8.00(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.27(dd,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.68(s,1H)
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.41(s,2H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.47(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.67(d,J=0.7Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),8.00(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.27(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.61(s,1H)
2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-7)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.41(s,2H),7.16(t,J=74.2Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.47(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.56(s,1H)
参考例4
(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(参考化合物4-1)
在室温下,向(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(3.0g,24mmol)的叔丁醇(60mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.1g,32mmol),搅拌12小时。减压下浓缩反应液后,向得到的残渣中加入醋酸乙酯(20mL),滤去不溶物。减压下浓缩滤液,将得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯得到3.6g标题参考化合物的无色结晶(收率60%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ1.56(s,9H),1.86(t,J=6.1Hz,1H),4.73(d,J=6.1Hz,2H),7.00(d,J=5.2Hz,1H),7.53(br s,1H),7.92(s,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H)
参考例5
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶(参考化合物5-1)
在室温下,(向2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(参考化合物4-1,6.2g,28mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入咪唑(2.1g,31mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.4g,29mmol)搅拌2小时。向反应液中加入醋酸乙酯(300mL),用水(750mL)及饱和食盐水(200mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层得到9.0g标题参考化合物的无色固体(产率96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.09(s,6H),0.92(s,9H),1.46(s,9H),4.72(s,2H),6.93(dd,J=4.9,0.9Hz,1H),7.78(s,1H),8.16(d,J=4.9Hz,1H),9.67(s,1H)
参考例6
2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶(参考化合物6-1)
用己烷(5.0mL)清洗60%氢化钠(310mg,7.6mmol)后使其悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。在冰冷却下,向该悬浮液中用15分钟滴加2-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)吡啶(参考化合物5-1,1.3g,3.7mmol),进一步加入碘甲烷(2.4mL、39mmol),在室温下搅拌一夜。向该反应悬浮液中加入水(70mL)后,用醋酸乙酯(100mL)进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及饱和食盐水(100mL)清洗,用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩该有机层,得到1.4g含有标题参考化合物的混合物的橙红色油状物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ0.11(s,6H),0.95(s,9H),1.51(s,9H),3.39(s,3H),4.73(s,2H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.57(s,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H)
参考例7
[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基]甲醇(参考化合物7-1)
在室温下,向2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶(参考化合物6-1,1.4g,3.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中用5分钟加入四正丁基氟化铵三水合物(1.3g,4.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液,再搅拌15分钟。向反应液中加入醋酸乙酯(50mL)及水(100mL)进行分层,然后用醋酸乙酯(50mL)萃取水层。合并上述有机层,用饱和食盐水(100mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩该有机层后,将所得的残渣用硅胶柱色谱法提纯,得到450mg标题参考化合物的红褐色油状物(收率50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ1.53(s,9H),1.93(t,J=5.6Hz,1H),3.40(s,3H),4.73(d,J=5.6Hz,2H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),7.70(s,1H),8.34(d,J=5.1Hz,1H)
参考例8
4-溴甲基-2-叔丁氧基羰基氨基吡啶(参考化合物8-1)
在冰冷却下,向(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)甲醇(参考化合物4-1,690mg,3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三苯膦(970mg,3.7mmol)及四溴化碳(1.5g,4.6mmol),在室温下搅拌2小时。向反应液中加入醋酸乙酯(30mL),用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)与饱和食盐水(20mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层,用醋酸乙酯滤取得到的固体,得到550mg标题参考化合物的无色固体(产率62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.54(s,9H),4.38(s,2H),6.99(d,J=5.1Hz,1H),7.61(br s,1H),7.98(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H)
以下,使用选自参考化合物7-1、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据参考化合物8-1的制备方法得到参考化合物8-2~3。
4-溴甲基-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶(参考化合物8-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.48(s,9H),3.29(s,3H),4.67(s,2H),7.17(d,J=5.1Hz,1H),7.70(s,1H),8.35(d,J=5.1Hz,1H)
4-溴甲基-2-邻苯二甲酰基氨基吡啶(参考化合物8-3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ4.48(s,2H),7.39(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.80-7.84(m,2H),7.96-8.00(m,2H),8.67(d,J=5.2Hz,1H)
参考例9
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(参考化合物9-1)
在冰冷却下,向4-溴甲基-2-叔丁氧基羰基氨基吡啶(参考化合物8-1,500mg,1.7mmol)与2-巯基烟酸(270mg,1.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入三乙胺(0.75mL,5.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液,在室温下搅拌12小时。向反应液中加入醋酸乙酯(20mL),用0.1N氢化钠水溶液(50mL)萃取。将水层用1N盐酸调节至pH5,滤取析出的结晶。在减压及60℃下干燥该结晶,得到560mg标题参考化合物的无色结晶(收率88%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.46(s,9H),4.35(s,2H),7.05(d,J=5.2Hz,1H),7.26(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.87(s,1H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),8.23(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.63(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.67(s,1H),13.50(br s,1H)
以下,使用选自参考化合物8-2、8-3、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据参考化合物9-1的制备方法得到参考化合物9-2~6。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-羧酸(参考化合物9-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.40(s,9H),3.25(s,3H),4.38(s,2H),7.17(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.61(s,1H),8.21-8.26(m,2H),8.63(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),13.49(br s,1H)
2-(2-邻苯二甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(参考化合物9-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.46(s,2H),7.27(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.91-8.00(m,4H),8.23(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.63(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),13.55(br s,1H)
2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-羧酸(参考化合物9-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.39(s,2H),7.12(d,J=5.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.27(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),8.23(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.62(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),12.19(s,1H),13.52(br s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)苯甲酸(参考化合物9-5)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.47(s,9H),4.22(s,2H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),9.74(s,1H),13.10(br s,1H)
3-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)噻吩-2-羧酸(参考化合物9-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.47(s,9H),4.33(s,2H),7.09(d,J=5.1Hz,1H),7.17(d,J=5.1Hz,1H),7.85(d,J=5.1Hz,1H),7.90(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),9.76(s,1H),13.04(br s,1H)
参考例10
N-(3,5-二甲基苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-1)
在冰冷却下,使2-巯基烟酸(90g,0.58mol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(660mL)中,加入羰基二咪唑(110g,0.70mol),在室温下搅拌2小时。加入水(5.4mL),搅拌40分钟后,加入3,5-二甲苯胺(76mL,0.61mol),在60℃下搅拌16小时。放冷后,加入水(1.3L)并滤取析出的固体,在减压下加热到45℃使其干燥,从而得到130g标题参考化合物的黄色固体(收率为89%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.27(s,6H),6.77(s,1H),7.10(dd,J=7.6,6.0Hz,1H),7.34(s,2H),8.03(dd,J=6.0,1.8Hz,1H),8.55(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),12.90(s,1H),14.18(s,1H)
以下,使用选自市售化合物及已知化合物中的化合物,根据参考化合物10-1的制备方法得到参考化合物10-2~10。
2-硫代-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.08(dd,J=7.5,5.8Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.03(dd,J=5.8,1.8Hz,1H),8.48(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),12.91(s,1H),14.19(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ7.08(dd,J=7.6,6.1Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),8.03(dd,J=6.1,1.8Hz,1H),8.48(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),12.90(s,1H),14.19(s,1H)
N-(茚满-5-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.98-2.06(m,2H),2.81-2.89(m,4H),7.09(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.62(s,1H),8.03(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.55(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),12.93(s,1H),14.18(s,1H)
N-(4-叔丁基苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-5)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.28(s,9H),7.09(dd,J=7.6,5.9Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),8.03(dd,J=5.9,1.9Hz,1H),8.55(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),12.90(s,1H),14.19(s,1H)
N-(3-甲基苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.32(s,3H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.10(dd,J=7.6,5.9Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.52-7.55(m,2H),8.03(dd,J=5.9,2.0Hz,1H),8.54(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),12.91(s,1H),14.19(s,1H)
2-硫代-N-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-7)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.09(dd,J=7.6,5.8Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.04(dd,J=5.8,1.8Hz,1H),8.47(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),13.04(s,1H),14.20(br s,1H)
N-(3-氯苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-8)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.08(dd,J=7.6,5.8Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.96(t,J=2.0Hz,1H),8.03(dd,J=5.8,1.8Hz,1H),8.46(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),12.90(s,1H),14.19(br s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-9)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ7.09(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.18(t,J=74.6Hz,1H),7.20(d,J=9.1Hz,2H),7.75(d,J=9.1Hz,2H),8.03(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.51(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),12.90(s,1H),14.18(s,1H)
N-(异喹啉-3-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-10)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ7.15(dd,J=7.8,6.1Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.75(t,J=7.0Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),8.08-8.10(m,2H),8.69-8.72(m,2H),9.19(s,1H),13.71(s,1H),14.24(s,1H)
参考例11
4-乙酰氧基甲基-2-乙酰基氨基吡啶(参考化合物11-1)
在冰冷却下,使(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(5.0g,40mmol)悬浮在吡啶(20mL)中,加入醋酸酐(11mL,120mmol),在室温下搅拌5小时。向反应液中加入醋酸乙酯(150mL),依次用水(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和食盐水(150mL)清洗,用无水硫酸镁干燥有机层,减压下蒸馏除去溶剂。用己烷滤取得到的固体,并在减压加热至40℃使其干燥,得到6.7g标题参考化合物的无色固体(收率79%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.09(s,3H),2.11(s,3H),5.11(s,2H),7.04(d,J=5.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),10.51(s,1H)
参考例12
(2-乙酰基氨基吡啶-4-基)甲醇(参考化合物12-1)
在冰冷却下,向四氢呋喃(20mL)中溶解4-乙酰氧基甲基-2-乙酰基氨基吡啶(参考化合物11-1,6.6g,32mmol),然后滴下2N氢氧化钠水溶液(19mL,38mmol)。在室温下搅拌40分钟后,加入水(100mL),用醋酸乙酯(80mL)萃取6次,将有机层用无水硫酸镁干燥。通过用醋酸乙酯及正己烷的混合溶剂滤取减压下蒸馏除去溶剂后得到的固体,在减压加热到40℃使其干燥,得到4.5g标题参考化合物的无色固体(收率86%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.08(s,3H),4.50(d,J=5.9Hz,2H),5.40(t,J=5.9Hz,1H),7.01(d,J=4.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),10.38(s,1H)
参考例13
2-乙酰氨基-4-甲磺酰氧基甲基吡啶(参考化合物13-1)
在冰冷却下,向(2-乙酰基氨基吡啶-4-基)甲醇(参考化合物12-1,1.0g,6.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(9.0mL)中加入三乙胺(1.7mL,12mmol)及甲磺酰氯(0.70mL,9.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(3.0mL),搅拌20分钟。向反应液中加入水(30mL),用醋酸乙酯(40mL)萃取3次,将有机层用无水硫酸镁干燥。通过用己烷滤取减压下蒸馏除去溶剂后得到的固体,在减压、40℃下干燥得到1.3g标题参考化合物的黄白色固体(收率87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.22(s,3H),3.08(s,3H),5.25(s,2H),7.10(dd,J=5.2,1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.23(s,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H)
参考例14
2-氨基-4-溴甲基吡啶氢溴酸盐(参考化合物14-1)
在室温下,使(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(15g,12mmol)悬浮在47%氢溴酸水溶液(120mL,72mmol)中,在外部温度120℃下加热搅拌6小时。进一步在室温下搅拌15小时后,用醋酸乙酯清洗滤取的析出后的固体。减压下干燥固体得到23g标题参考化合物的灰色固体(收率71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.69(s,2H),6.88(dd,J=6.8,1.7Hz,1H),7.04(s,1H),7.94(d,J=6.8Hz,1H),8.13(br s,2H),13.28(br s,1H)
实施例1
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-1)
在室温下,向N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-1,100mg,0.27mmol)中加入N-甲基哌嗪(2.0mL)并封管,在150℃下搅拌3小时。将反应液冷却到室温后,向该反应液中加入醋酸乙酯(20mL),用饱和食盐水(20mL)清洗,并用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层,用醋酸乙酯滤取得到的固体,得到39mg目标化合物的无色结晶(收率32%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.19(s,3H),2.25(s,6H),2.35(t,J=5.0Hz,4H),3.42(t,J=5.0Hz,4H),4.31(s,2H),6.64(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.84(s,1H),7.28(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.91(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.99(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.30(s,1H)
以下,使用选自参考化合物3-1~3、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物1-1的制备方法得到化合物1-2~21。
2-(2-环丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-2)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ0.48-0.53(m,2H),0.73-0.77(m,2H),2.32(s,6H),2.46(m,1H),4.41(s,2H),5.20(br s,1H),6.67(d,J=5.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.81(s,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.88-7.91(m,2H),7.93(d,J=5.2Hz,1H),8.91(dd,J=4.9,1.8Hz,1H)
2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.13(s,6H),2.25(s,6H),2.33(t,J=7.0Hz,2H),2.94(s,3H),3.56(t,J=7.0Hz,2H),4.30(s,2H),6.53(d,J=5.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.76(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.31(s,2H),7.90(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.93(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.30(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-4)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.32(s,6H),3.47(t,J=4.9Hz,4H),3.80(t,J=4.9Hz,4H),4.40(s,2H),6.70(s,1H),6.72(d,J=5.2Hz,1H),6.82(s,1H),7.15(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.24(s,2H),7.76(s,1H),7.90(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.10(d,J=5.2Hz,1H),8.54(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-5)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.46-1.60(m,6H),2.25(s,6H),3.46(t,J=5.2Hz,4H),4.30(s,2H),6.58(d,J=6.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.82(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.91(m,1H),7.96(m,1H),8.58(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.30(s,1H)
2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-6)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.13(s,3H),2.32(s,6H),3.46-3.49(m,2H),3.54-3.56(m,2H),3.59-3.61(m,2H),3.70-3.73(m,2H),4.39(s,2H),6.72(m,1H),6.82(s,1H),7.00(s,1H),7.15(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.24(s,2H),7.75(s,1H),7.89(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.09(dd,J=4.6,1.2Hz,1H),8.54(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)
2-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-7)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.47(s,9H),2.29(s,6H),3.49(br s,8H),4.36(s,2H),6.68(d,J=5.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.80(s,1H),7.08(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.29(s,2H),7.85(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.05(s,1H),8.07(d,J=5.3Hz,1H),8.51(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-8)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.17(s,1H),2.32(s,6H),3.02(s,3H),3.66(t,J=5.0Hz,2H),3.79(t,J=5.0Hz,2H),4.38(s,2H),6.59(s,1H),6.63(dd,J=5.2,1.8Hz,1H),6.81(s,1H),7,13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.87(s,1H),7.89(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.94(d,J=5.2Hz,1H),8.53(dd,J=4.9,1.5Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-9)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ1.43(s,1H),1.48-1.61(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.32(s,6H),3.09-3.14(m,2H),3.90(m,1H),4.01-4.06(m,2H),4.38(s,2H),6.64(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.82(s,1H),7.14(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.24(s,2H),7.79(s,1H),7.90(d,J=4.8Hz,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),8.55(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)
N-(茚满-5-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-10)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.03-2.13(m,2H),2.85-2.94(m,4H),3.47(t,J=4.9Hz,4H),3.80(t,J=4.9Hz,4H),4.39(s,2H),6.68-6.72(m,2H),7.15(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.58(s,1H),7.81(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),8.10(d,J=5.2Hz,1H),8.54(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)
2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-11)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.09(t,J=7.3Hz,2H),2.13(s,3H),2.87-2.94(m,4H),3.47(t,J=5.2Hz,2H),3.53-3.58(m,2H),3.59-3.62(m,2H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),4.39(s,2H),6.72(m,2H),7.15(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.58(s,1H),7.80(s,1H),7.91(d,J=6.7Hz,1H),8.09(m,1H),8.54(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)
2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-12)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ3.38(t,J=4.8Hz,4H),3.66(t,J=4.8Hz,4H),4.33(s,2H),6.70(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),6.86(s,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.01(d,J=5.2Hz,1H),8.62(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-13)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.05(s,3H),3.44-3.49(m,2H),3.52-3.57(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.68-3.73(m,2H),4.40(s,2H),6.70-6.73(m,2H),7.17(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.98(s,1H),8.10(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.21(m,3H),2.25(s,6H),3.18-3.40(m,2H),3.41-3.48(m,6H),4.03-4.09(m,2H),4.32(s,2H),6.68(d,J=5.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.88(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.91(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.00(d,J=5.0Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-硫代吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),2.49-2.56(m,4H),3.84-3.87(m,4H),4.30(s,2H),6.62(d,J=5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.86(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.91(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.98(d,J=5.3Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H)N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羟基甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-16)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.14(m,1H),1.37-1.74(m,4H),2.25(s,6H),2.71-2.77(m,2H),3.24-3.35(m,2H),4.12(d,J=13.1Hz,1H),4.24(d,J=13.1Hz,1H),4.29(s,2H),4.54(t,J=5.2Hz,1H),6.58(d,J=5.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.82(s,1H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.91(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.30(s,1H)
2-[2-((2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-17)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.90-2.00(m,2H),2.25(s,6H),2.76(s,3H),3.08(s,3H),3.20-3.45(m,4H),4.27(d,J=13.6Hz,1H),4.33(d,J=13.6Hz,1H),4.87(m,1H),6.41(s,1H),6.53(dd,J=5.4,1.3Hz,1H),6.75(s,1H),7.27(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.87(d,J=5.4Hz,1H),7.89(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.32(s,1H)
2-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-18)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.75(m,1H),2.11(m,1H),2.17(s,6H),2.25(s,6H),2.74(m,1H),3.04(m,1H),3.28(m,1H),3.50(t,J=8.5Hz,1H),3.60(dd,J=9.8,7.1Hz,1H),4.30(s,2H),6.48(s,1H),6.54(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),6.76(s,1H),7.27(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),7.32(s,2H),7.89-7.93(m,2H),8.59(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),10.30(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(2-羟基乙基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-19)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.32(s,6H),2.88(s,1H),3.43(t,J=4.6Hz,2H),3.74(t,J=4.6Hz,2H),4.34(s,2H),5.08(s,1H),6.52(s,1H),6.63(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),6.81(d,J=0.8Hz,1H),7.11(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.24(s,2H),7.83-7.93(m,3H),8.51(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-20)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ0.86-0.92(m,3H),1.20-1.38(m,4H),1.55-1.60(m,2H),2.31(s,6H),3.18-3.20(m,2H),4.35(s,2H),4.57(s,1H),6.41(s,1H),6.58(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.80(s,1H),7.09(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.86(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.94(d,J=5.2Hz,1H)8.02(s,1H),8.51(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-21)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.48-1.51(m,2H),1.82-1.86(m,2H),2.25(s,6H),2.57(m,1H),2.86-2.93(m,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),4.13-4.16(m,2H),4.30(s,2H),6.62(dd,J=5.2,1.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.87(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.91(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.98(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H)
实施例2
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-1)
在室温下,向2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-羧酸(参考化合物9-1、500mg、1.4mmol)与3,5-二甲苯胺(180mg、1.5mmol)与N,N-二异丙基乙基胺(0.72mL、4.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(630mg、1.7mmol),搅拌12小时。向反应液中加入醋酸乙酯(30mL),用饱和食盐水(50mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层,将得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯,定量地得到670mg目标化合物的无色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),2.25(s,6H),4.38(s,2H),6.76(s,1H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.87(s,1H),7.92(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.66(s,1H),10.30(br s,1H)
以下,使用选自参考化合物9-1~6、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物2-1的制备方法得到化合物2-2~36。
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=7.0Hz,6H),1.45(s,9H),2.86(m,1H),4.39(s,2H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.87(s,1H),7.96(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.11(m,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.66(s,1H),10.39(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),1.98-2.04(m,2H),2.80-2.89(m,4H),4.38(s,2H),7.03(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.87(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.11(d,J=4.9Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.67(s,1H),10.33(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-4)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.39(s,2H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.87(s,1H),7.98(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.67(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-5)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),1.45(s,9H),4.38(s,2H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.87(s,1H),7.94(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.67(s,1H),10.39(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-6)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.40(s,2H),7.04(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.97-8.00(m,2H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),9.68(s,1H),10.60(s,1H),12.95(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-7)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.41(s,9H),2.25(s,6H),3.24(s,3H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.31(s,2H),7.64(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.29(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-8)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.41(s,9H),2.01(t,J=7.3Hz,2H),2.80-2.86(m,4H),3.24(s,3H),4.41(s,2H),7.14-7.18(m,2H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.64(s,1H),7.92(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.24(d,J=4.9Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.33(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-9)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.40(s,9H),3.24(s,3H),4.43(s,2H),7.15(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.65(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-10)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.39(s,2H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.87(s,1H),7.98(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.10(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.66(s,1H),10.60(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-乙基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-11)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.19(t,J=6.9Hz,3H),1.47(s,9H),2.31(s,6H),3.94(q,J=6.9Hz,2H),4.45(s,2H),6.79(s,1H),7.04(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.14(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.22(s,2H),7.56(s,1H),7.86(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.97(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.55(dd,J=4.9,1.8Hz,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-12)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.39(s,2H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(t,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.89(s,1H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.67(s,1H),10.64(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-13)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.40(s,2H),7.05(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(ddd,J=7.1,6.8,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.1,6.8,1.0Hz,1H),7.88(br s,1H),7.98(d,J=7.1Hz,1H),8.06(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.08(br s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),9.19(s,1H),9.68(s,1H),11.16(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.40(s,9H),3.24(s,3H),4.42(s,2H),7.15(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.63(s,1H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.58(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.40(s,9H),3.24(s,3H),4.43(s,2H),7.16-7.18(m,2H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(t,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=9.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.24(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.63(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-16)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),1.40(s,9H),3.24(s,3H),4.41(s,2H),7.15(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.94(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.37(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-17)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.39(s,9H),3.24(s,3H),4.43(s,2H),7.16(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.75(t,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),8.05-8.10(m,2H),8.25(d,J=5.2Hz,1H),8.59-8.60(m,2H),9.19(s,1H),11.15(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2-18)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.46(s,9H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),3.35-3.41(m,2H),3.71(s,3H),4.33(s,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),7.02(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),7.21(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.87(br s,1H),8.11(d,J=4.9Hz,1H),8.52(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.58(t,J=5.4Hz,1H),9.68(s,1H)
N-(金刚烷-1-基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-19)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.47(s,9H),1.64(br s,6H),2.03(br s,9H),4.35(s,2H),7.03(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),7.17(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.67(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.85-7.92(m,2H),8.11(d,J=5.4Hz,1H),8.48(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.68(s,1H)
2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物2-20)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.44(s,9H),2.04(s,6H),3.25(s,3H),3.32(s,3H),4.43(s,2H),6.73-6.78(m,3H),6.98(m,1H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),7.41(m,1H),7.67(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.33(m,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-邻苯二甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-21)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.50(s,2H),6.76(s,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.94-8.00(m,5H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.32(s,1H)N-(4-氯苯基)-2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2-22)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.43(s,2H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.60(s,1H),12.20(s,1H)
2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-23)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.43(s,2H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),8.00(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.67(s,1H),12.21(s,1H)
2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-24)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.42(s,2H),6.76(s,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.94(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.31(s,1H),12.21(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(化合物2-25)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.22(s,2H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.83(s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),9.68(s,1H),10.48(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺(化合物2-26)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),1.45(s,9H),4.22(s,2H),7.00(d,J=5.2Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.84(s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),9.70(s,1H),10.27(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物2-27)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.23(s,2H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.84(s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),9.68(s,1H),10.55(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺(化合物2-28)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.44(s,9H),4.24(s,2H),7.01(d,J=5.1Hz,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.43(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=7.1Hz,1H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.74(t,J=8.3Hz,1H),7.84(br s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),8.60(s,1H),9.18(s,1H),9.71(s,1H),10.96(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物2-29)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=6.7Hz,6H),1.45(s,9H),2.86(m,1H),4.23(s,2H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.62(br s,1H),7.84(s,1H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),9.70(s,1H),10.28(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物2-30)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),2.32(s,3H),4.25(s,2H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),7.29(t,J=7.3Hz,1H),7.36(t,J=8.6Hz,1H),7.45(m,1H),7.51(d,J=7.3Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.72-7.80(m,2H),7.84(br s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),9.70(s,1H),10.41(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(化合物2-31)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.44(s,9H),4.24(s,2H),7.00(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),7.43(t,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.99(br s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.25(s,1H),9.69(s,1H),10.49(s,1H),12.93(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺(化合物2-32)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),2.25(s,6H),4.22(s,2H),6.74(s,1H),7.00(dd,J=4.91.2Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.35(s,2H),7.41(m,1H),7.45(s,1H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),7.84(s,1H),8.12(d,J=4,9Hz,1H),9.69(s,1H),10.18(s,1H)
3-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物2-33)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),2.25(s,6H),4.26(s,2H),6.74(s,1H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),7.24(s,2H),7.24(d,J=5.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.83(s,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),9.71(s,1H),9.82(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-34)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.46(s,9H),2.15(s,6H),4.37(s,2H),7.03(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.23(s,2H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.90(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.10-8.12(m,2H),8.56(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),9.68(s,1H),10.09(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-35)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.40(s,2H),7.03(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,1.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.01(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=5.2Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.67(s,1H),10.81(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-36)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.45(s,9H),4.40(s,2H),7.04(d,J=5.2Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.11(d,J=5.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.67(s,1H),10.79(s,1H)
实施例3
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-1)
在室温下,向2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-1、420mg、0.90mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)溶液中加入4N氯化氢1,4-二氧杂环己烷溶液(5.0mL),搅拌12小时。向反应液中加入乙醇(6.0mL),滤取析出的固体。将该固体在减压及60℃下干燥,得到320mg目标化合物的无色结晶(收率88%)。
或可以根据以下的方法合成化合物3-1的游离碱。
在冰冷却下,将N-(3,5-二甲基苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-1,100g,0.39mol)与2-氨基-4-溴甲基吡啶氢溴酸盐(参考化合物14-1,110g,0.40mol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(840mL)中,滴加三乙胺(160mL,1.2mol),在室温下搅拌6小时。通过将反应液注入水(2.5L)中,滤取析出的固体,在减压下加热到45℃使其干燥,定量地得到140g目标化合物的游离碱的淡黄色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),4.44(s,2H),6.77(s,1H),6.89(d,J=6.7Hz,1H),7.03(s,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.34(s,2H),7.84(d,J=6.7Hz,1H),7.97(brs,2H),8.00(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.56(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.35(s,1H),13.40(br s,1H)
以下,使用选自化合物2-1~36、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物3-1的制备方法得到化合物3-2~37。2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.21(d,J=6.7Hz,6H),2.87(m,1H),4.41(s,2H),6.89(d,J=6.7Hz,1H),7.00-7.03(m,2H),7.27(m,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.84(d,J=6.7Hz,1H),7.95(s,2H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),10.44(s,1H),13.33(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.91-2.05(m,2H),2.81-2.90(m,4H),4.40(s,2H),6.89(m,1H),7.03(s,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.84(d,J=6.7Hz,1H),8.00-8.05(m,3H),8.56(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.40(s,1H),13.50(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-4)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.28(s,9H),4.40(s,2H),6.89(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.03(s,1H),7.32(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=6.4Hz,1H),7.97(s,2H),8.02(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),8.56(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.44(s,1H),13.42(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-5)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.42(s,2H),6.39(br s,1H),6.89(d,J=6.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.29-7.36(m,2H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.85(d,J=6.4Hz,1H),8.02(s,1H),8.02-8.16(m,3H),8.23(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.70(s,1H),13.71(br s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-6)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),2.91(d,J=4.9Hz,3H),4.41(s,2H),5.98(br s,1H),6.77(s,1H),6.87(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.35(s,2H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),8.00(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.39(s,1H),13.48(br s,1H)
N-(茚满-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-7)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.98-2.06(m,2H),2.81-2.87(m,4H),2.91(d,J=4.9Hz,3H),4.40(s,2H),6.87(dd,J=6.8,1.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.80(d,J=6.6Hz,1H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.97(br s,1H),10.44(s,1H),13.43(br s,1H)
2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-8)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.91(d,J=4.9Hz,3H),4.42(s,2H),6.87(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),7.09(s,1H),7.33(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.80-7.85(m,3H),8.07(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.90(br s,1H),10.77(s,1H),13.32(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-9)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.41(s,2H),6.89(d,J=6.4Hz,1H),7.03(s,1H),7.33(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.84(d,J=6.4Hz,1H),7.96(s,2H),8.06(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.66(s,1H),13.40(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-10)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),5.83(s,2H),6.45(s,1H),6.48(dd,J=5.2,1.3Hz,1H),7.30(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.77(dd,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.97(d,J=7.8,1.8Hz,1H),8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),10.67(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-11)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.41(s,2H),6.88(d,J=6.6Hz,1H),7.05(s,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=6.6Hz,1H),7.93(s,1H),8.04(br s,2H),8.08(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.78(s,1H),13.64(br s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-乙基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-12)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.08(t,J=7.2Hz,3H),2.25(s,6H),3.15-3.22(m,2H),4.24(s,2H),6.39(t,J=5.5Hz,1H),6.42-6.46(m,2H),6.76(s,1H),7.27(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.83(d,J=5.4Hz,1H),7.90(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),10.30(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-13)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),5.83(s,2H),6.46(s,1H),6.49(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(ddd,J=7.9,7.9,1.2Hz,1H),7.75(ddd,J=7.9,7.9,1.2Hz,1H),7.78(d,J=5.2Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),8.59(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),8.59(br s,1H),9.19(br s,1H),11.15(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.71(d,J=4.9Hz,3H),4.26(s,2H),6.46-6.49(m,3H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(dd,J=6.7,2.1Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=5.1Hz,1H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.60(s,1H)
N-(3-氯苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.71(d,J=4.9Hz,3H),4.26(s,2H),6.42-6.49(m,3H),7.18(ddd,J=8.1,2.0,0.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=5.1Hz,1H),7.89(t,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.65(s,1H)
N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-16)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),2.71(d,J=4.9Hz,3H),4.25(s,2H),6.40-6.49(m,3H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=4.9Hz,1H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H)
N-(异喹啉-3-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-17)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.71(d,J=4.9Hz,3H),4.27(s,2H),6.39-6.50(m,3H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.58(m,1H),7.75(m,1H),7.85(d,J=5.4Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),8.58-8.60(m,2H),9.19(s,1H),11.16(s,1H)
N-(金刚烷-1-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-18)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.65(br s,6H),2.04(br s,9H),4.36(s,2H),6.87(d,J=6.7Hz,1H),6.99(s,1H),7.21(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.74(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.84(d,J=6.7Hz,1H),7.87(br s,2H),7.92(s,1H),8.47(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),13.34(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺2盐酸盐(化合物3-19)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),3.50-4.30(m,8H),4.39(s,2H),6.76(s,1H),6.92(s,1H),7.23(s,1H),7.30(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.33(s,2H),7.41(s,1H),7.98(d,J=5.8Hz,1H),8.02(d,J=5.8Hz,1H),8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),9.20(s,2H),10.35(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺1盐酸盐(化合物3-20)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),4.25(s,2H),6.75(s,1H),6.82(m,1H),6.85(s,1H),7.28-7.35(m,3H),7.40-7.45(m,2H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.84(d,J=6.6Hz,1H),7.95(br s,2H),10.21(s,1H),13.43(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺1盐酸盐(化合物3-21)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),6.81(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),6.85(s,1H),7.35(t,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.45(t,J=8.6Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.83(d,J=6.7Hz,1H),7.92(br s,2H),10.51(s,1H),13.33(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺1盐酸盐(化合物3-22)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.28(s,9H),4.25(s,2H),6.82(d,J=6.6Hz,1H),6.84(s,1H),7.33(t,J=6.6Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.47(m,2H),7.53(d,J=6.6Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.83(d,J=6.6Hz,1H),7.90(br s,2H),10.29(s,1H),13.36(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺1盐酸盐(化合物3-23)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),6.81(d,J=6.7Hz,1H),6.84(s,1H),7.35(m,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.43-7.49(m,2H),7.57(d,J=6.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.83(d,J=8.9Hz,2H),7.88(br s,2H),10.57(s,1H),13.41(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺1盐酸盐(化合物3-24)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.27(s,2H),6.83(d,J=6.7Hz,1H),6.87(s,1H),7.35(m,1H),7.44-7.46(m,2H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.76(t,J=7.0Hz,1H),7.84(d,J=6.7Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),8.00(br s,2H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),8.59(s,1H),9.20(s,1H),10.99(s,1H),13.51(br s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物3-25)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=7.0Hz,6H),2.86(m,1H),4.06(s,2H),5.86(s,2H),6.43(s,1H),6.49(d,J=5.2Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.42(t,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J =7.6Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.64(br s,1H),7.79(d,J=5.2Hz,1H),10.28(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物3-26)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.32(s,3H),4.06(s,2H),5.87(s,2H),6.42(s,1H),6.48(d,J=5.2Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.75(br s,1H),7.79(d,J=5.2Hz,1H),10.42(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(化合物3-27)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.08(s,2H),5.86(s,2H),6.43(s,1H),6.49(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.30(t,J=7.3Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.85(d,J=5.2Hz,1H),7.99(br s,1H),8.26(br s,1H),10.50(s,1H),12.93(s,1H)
3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物3-28)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.10(s,2H),5.88(s,2H),6.40(s,1H),6.46(d,J=5.1Hz,1H),6.74(s,1H),7.20(d,J=5.1Hz,1H),7.26(s,2H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),7.82(d,J=5.1Hz,1H),9.83(s,1H)
2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-29)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.30(s,6H),4.15-4.60(br s,2H),4.38(s,2H),6.81(s,1H),7.09(d,J=4.9Hz,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.86-7.88(m,2H),7.97(s,1H),8.13(s,1H),8.53(dd,J=4.9,1.8Hz,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-30)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.15(s,6H),4.23(s,2H),5.85(s,2H),6.45(s,1H),6.48(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.23-7.27(m,3H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.88(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.55(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.09(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-31)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.24(s,2H),5.83(s,2H),6.45(d,J=0.6Hz,1H),6.48(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.18(t,J=74.1Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.77(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.59(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.55(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-32)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),4.24(s,2H),5.83(s,2H),6.45(s,1H),6.48(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.40(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-33)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.30(s,3H),4.24(s,2H),5.84(s,2H),6.45(s,1H),6.48(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.93(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-34)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),5.84(s,2H),6.45(s,1H),6.48(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.77(d,J=5.4Hz,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),8.00(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.83(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-35)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),5.83(s,2H),6.45(s,1H),6.48(d,J=5.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),7.72(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.77(d,J=5.1Hz,1H),8.00(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.82(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-36)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.25(s,2H),5.84(s,2H),6.45(s,1H),6.48(d,J=5.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.48(d,J=7.1Hz,1H),7.61(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),7.77(d,J=5.1Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.02(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.80(s,1H)
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-37)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=7.0Hz,6H),2.87(m,1H),4.24(s,2H),5.83(s,2H),6.45(br s,1H),6.48(d,J=5.2Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.40(s,1H)
实施例4
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-1)
在室温下,向2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物3-1、1.0g、2.5mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入醋酸酐(1.0mL、10mmol),搅拌4小时。向反应液中加入醋酸乙酯(30mL),并用水(20mL)与饱和食盐水(20mL)清洗,将该有机层用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层,用正己烷/醋酸乙酯(1∶1)溶液滤取得到的固体,得到770mg目标化合物的无色结晶(收率76%)。
或者可以通过以下的方法合成。
在冰冷却下及氮气氛围中,使N-(3,5-二甲基苯基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(参考化合物10-1,200mg,0.77mmol)与2-乙酰基氨基-4-甲磺酰氧基甲基吡啶(参考化合物13-1,190mg,0.77mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中,加入三乙胺(0.22mL,1.5mmol),在室温下搅拌2小时。向反应液中加入醋酸乙酯(40mL),用水(30mL)、饱和食盐水(20mL)清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥,减压下蒸馏除去溶剂。通过用二异丙醚与醋酸乙酯的混合溶剂滤取得到的固体,在减压及40℃下干燥得到250mg目标化合物的黄白色固体(收率81%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.05(s,3H),2.25(s,6H),4.39(s,2H),6.76(s,1H),7.09(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.28(m,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.15-8.18(m,2H),8.57(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),10.29(s,1H),10.40(s,1H)
以下,使用选自化合物3-1~37、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物4-1的制备方法得到化合物4-2~68。
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-丙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),2.25(s,6H),2.36(q,J=7.3Hz,2H),4.39(s,2H),6.76(s,1H),7.09(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.17(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.30(s,1H),10.35(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.45(s,2H),6.76(s,1H),7.27-7.32(m,4H),7.93(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.31(d,J=4.9Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.30(s,1H),11.97(br s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-异丁基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-4)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.06(d,J=6.7Hz,6H),2.25(s,6H),2.72(m,1H),4.40(s,2H),6.76(s,1H),7.10(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.17-8.19(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.30(s,1H),10.34(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-5)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.30(s,9H),2.32(s,6H),4.49(s,2H),6.80(d,J=0.7Hz,1H),7.07-7.13(m,2H),7.29(s,2H),7.86(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.00(br s,1H),8.11-8.15(m,2H),8.31(d,J=0.7Hz,1H),8.51(dd,J=4.9,1.7Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),4.43(s,2H),6.77(s,1H),7.14(d,J=6.3Hz,1H),7.28-7.32(m,3H),7.72(s,1H),7.95-7.99(m,2H),8.53(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.29(s,1H),13.99(br s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-7)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.32(s,6H),2.94(s,3H),4.42(s,2H),6.81(s,1H),6.85(dd,J=6.1,1.5Hz,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.28(s,2H),7.46(s,1H),7.83(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),8.51(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),11.80(br s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-8)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=6.8Hz,6H),2.06(s,3H),2.87(m,1H),4.39(s,2H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.10(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.96(d,J=5.9Hz,1H),8.15-8.18(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H),10.40(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-9)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.97-2.06(m,2H),2.06(s,3H),2.79-2.87(m,4H),4.39(s,2H),7.09(d,J=5.1,1.5Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.93(d,J=5.9Hz,1H),8.15-8.18(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.33(s,1H),10.40(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-10)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.40(s,2H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.40(s,1H),10.59(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-11)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.40(s,2H),7.10(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.14-8.18(m,2H),8.60(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-12)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.96(s,3H),2.25(s,6H),3.22(s,3H),4.43(s,2H),6.76(s,1H),7.27-7.30(m,2H),7.32(s,2H),7.52(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.34(d,J=4.9Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.31(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(喹啉-6-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-13)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.42(s,2H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.51(dd,J=8.2,4.3Hz,1H),7.89(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),8.05(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.15-8.20(m,2H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.62(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.81(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),10.40(s,1H),10.80(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.41(s,2H),7.10(d,J=4.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.16(s,1H),8.17(d,J=4.9Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.80(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.05(s,3H),4.40(s,2H),7.11(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(m,1H),7.75(m,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),8.06(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.20(m,2H),8.58-8.60(m,2H),9.19(s,1H),10.42(s,1H),11.16(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-16)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.40(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(t,J=8.1Hz,1H),7.58(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.40(s,1H),10.64(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-17)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),2.06(s,3H),4.39(s,2H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.94(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.39(s,1H),10.41(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-18)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),4.39(s,2H),7.09-7.14(m,2H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.48(m,1H),7.63(d,J=5.6Hz,1H),7.95(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.17(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.44(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-19)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.20(d,J=1.2Hz,3H),4.40(s,2H),7.09(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.24(t,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=13.7Hz,1H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.59(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.56(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-20)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.30(s,3H),4.40(s,2H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.17(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H),10.41(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-21)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.40(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.05(s,1H),8.15-8.18(m,2H),8.22(s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.47(s,1H),13.03(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-22)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.41(s,2H),7.10(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.97-8.00(m,2H),8.16-8.18(m,2H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.60(s,1H),12.97(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,4-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-23)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.18(s,3H),2.20(s,3H),4.40(s,2H),7.08-7.10(m,2H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.16-8.17(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.29(s,1H),10.40(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-24)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06(s,3H),4.41(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(t,J=2.0Hz,1H),7.77(s,2H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.77(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-25)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.41(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.81(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-正丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-26)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.52-1.60(m,2H),2.06(s,3H),2.50-2.53(m,2H),4.39(s,2H),7.09(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.94(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.38(s,1H),10.40(s,1H)
2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-27)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.95(s,3H),3.22(s,3H),4.43(s,2H),7.29-7.31(m,2H),7.42(dd,J=6.7,2.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.60(s,1H)
2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-28)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.95(s,3H),3.22(s,3H),4.44(s,2H),7.30-7.32(m,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.52(s,1H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.34(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-29)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),1.95(s,3H),3.22(s,3H),4.43(s,2H),7.28-7.30(m,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.95(d,J=6.1Hz,1H),8.34(d,J=5.1Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H)
2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-30)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.95(s,3H),3.22(s,3H),4.45(s,2H),7.28-7.31(m,2H),7.52(s,1H),7.58(m,1H),7.75(m,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),8.06-8.09(m,2H),8.35(d,J=5.1Hz,1H),8.58-8.60(m,2H),9.20(s,1H),11.17(s,1H)
2-[2-(N-甲基-N-丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-31)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),2.22(q,J=7.3Hz,2H),3.21(s,3H),4.44(s,2H),7.30-7.32(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),8.00(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.35(d,J=4.9Hz,1H),8.60(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),10.66(s,1H)
N-(3-氯苯基)-2-[2-(N-甲基-N-丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物4-32)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),2.22(q,J=7.4Hz,2H),3.21(s,3H),4.44(s,2H),7.19(ddd,J=7.9,2.1,0.9Hz,1H),7.31-7.32(m,2H),7.39(t,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.58(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.89(t,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.64(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-33)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.90(s,9H),2.06(s,3H),3.04(d,J=6.4Hz,2H),4.36(s,2H),7.08(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.77(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.14(br s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8.43(t,J=6.4Hz,1H),8.51(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.40(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺(化合物4-34)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),3.35-3.41(m,2H),3.71(s,3H),4.34(s,2H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),7.08(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.21(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.15(br s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.52(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.57(t,J=5.5Hz,1H),10.41(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-35)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.40(s,2H),7.11(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.24-7.33(m,2H),7.39(m,1H),7.55(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=6.3Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.60(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),10.23(s,1H),10.42(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-36)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),3.85(s,3H),3.90(s,3H),4.38(s,2H),6.87(s,1H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.26(m,1H),7.76(s,1H),7.96(d,J=6.6Hz,1H),8.15-8.18(m,2H),8.57(d,J=3.7Hz,1H),9.71(s,1H),10.41(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-37)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.15(s,6H),4.38(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.23-7.28(m,3H),7.90(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.15-8.18(m,2H),8.56(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.08(s,1H),10.41(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物4-38)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),2.80(s,4H),4.48(s,2H),6.76(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.40(s,1H),7.52(d,J=4.9Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.47(d,J=4.9Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.31(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-39)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),3.65(s,3H),4.39(s,2H),6.76(s,1H),7.06(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.91-7.94(m,2H),8.13(d,J=5.4Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.10(s,1H),10.30(s,1H)
2-[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-40)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),4.34(s,2H),6.77(s,1H),6.85(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.34(s,2H),7.51(d,J=7.6Hz,2H),7.77-7.80(m,3H),7.97(d,J=6.3Hz,1H),8.50(m,1H),10.31(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(1-氧代-3-丁烯-1-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物4-41)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),3.16-3.20(m,2H),4.40(s,2H),5.10-5.19(m,2H),5.98(m,1H),6.76(s,1H),7.11(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.57(m,1H),10.29(s,1H),10.44(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(化合物4-42)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.24(s,2H),7.05(d,J=5.2Hz,1H),7.30(t,J=7.3Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,2H),7.44(t,J=7.3Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,2H),8.11(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),10.43(s,1H),10.48(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺(化合物4-43)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.07(s,3H),2.25(s,6H),4.23(s,2H),6.74(s,1H),7.06(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.28(m,1H),7.35(s,2H),7.40(m,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.48(m,1H),8.11(s,1H),8.18(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),10.18(s,1H),10.44(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺(化合物4-44)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),2.07(s,3H),4.23(s,2H),7.06(d,J=4.9Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),8.11(s,1H),8.18(d,J=4.9Hz,1H),10.26(s,1H),10.43(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物4-45)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.24(s,2H),7.06(d,J=5.2Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),8.11(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),10.43(s,1H),10.54(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺(化合物4-46)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.24(s,2H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.17(d,J=4.9Hz,1H),8.60(s,1H),9.18(s,1H),10.43(s,1H),10.95(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)苯甲酰胺(化合物4-47)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=7.0Hz,6H),2.07(s,3H),2.86(m,1H),4.24(s,2H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.62(s,1H),8.11(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),10.27(s,1H),10.44(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯-3-甲基苯基)苯甲酰胺(化合物4-48)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.32(s,3H),4.23(s,2H),7.06(d,J=5.2Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.53(m,1H),7.74(s,1H),8.11(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),10.40(s,1H),10.43(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(化合物4-49)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.25(s,2H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.42(t,J=7.3Hz,1H),7.49(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.99(s,1H),8.11(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.25(s,1H),10.43(s,1H),10.49(s,1H),12.93(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(2,2-二甲基丙基)苯甲酰胺(化合物4-50)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.91(s,9H),2.07(s,3H),3.04(d,J=6.4Hz,2H),4.20(s,2H),7.05(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,2H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),8.09(br s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.25(t,J=6.4Hz,1H),10.43(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-51)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),2.06(s,3H),4.27(s,2H),6.99(d,J=4.9Hz,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.83(d,J=5.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.16(d,J=4.9Hz,1H),9.90(s,1H),10.43(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-52)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.04(s,3H),4.28(s,2H),7.01(d,J=4.9Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.85(d,J=5.2Hz,1H),7.99(br s,1H),8.09(s,1H),8.10(s,1H),8.16(d,J=4.9Hz,1H),10.12(s,1H),10.41(s,1H),12.94(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-53)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.96(s,3H),4.31(s,2H),6.92(d,J=5.2Hz,1H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=5.2Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J=5.2Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),8.45(s,1H),9.17(s,1H),10.32(s,1H),10.55(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(2,2-二甲基丙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-54)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.85(s,9H),2.07(s,3H),3.01(d,J=6.1Hz,2H),4.24(s,2H),6.88(d,J=5.1,1.7Hz,1H),7.23(d,J=5.1Hz,1H),7.75(d,J=5.1Hz,1H),7.94(d,J=6.1Hz,1H),8.04(br s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),10.45(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩-2-甲酰胺(化合物4-55)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.71(t,J=7.3Hz,2H),3.33-3.38(m,2H),3.71(s,3H),4.19(s,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.95(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),7.71(d,J=5.2Hz,1H),8.06(t,J=5.5Hz,1H),8.08(br s,1H),8.18(d,J=4.9Hz,1H),10.46(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-56)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.05(s,3H),2.25(s,6H),4.27(s,2H),6.74(s,1H),6.97(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.83(d,J=5.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.16(d,J=5.1Hz,1H),9.82(s,1H),10.43(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-57)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.11(s,3H),3.96(s,2H),6.44(dd,J=6.7,1.9Hz,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),7.46(d,J=8.9Hz,2H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),8.00(d,J=6.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.07(s,1H),9.79(s,1H)
3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4-58)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.10(s,3H),3.98(s,2H),6.48(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.15(d,J=0.7Hz,1H),7.17(d,J=5.1Hz,2H),7.54(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,2H),8.00-8.02(m,2H),8.09(s,1H),9.84(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-59)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),3.35(s,3H),4.04(s,2H),4.42(s,2H),6.76(s,1H),7.15(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.89(s,1H),10.30(s,1H)
2-(2-甲氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-60)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ3.35(s,3H),4.03(s,2H),4.43(s,2H),7.15(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.19(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.89(s,1H),10.66(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-苯氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-61)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.41(s,2H),4.76(s,2H),6.76(s,1H),7.03-7.09(m,3H),7.16(d,J=4.9Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.28-7.30(m,3H),7.31(s,1H),7.92(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.22(d,J=4.9Hz,1H),8.56(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.30(s,1H),10.43(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-62)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.10(s,3H),4.41(s,2H),4.68(s,2H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.10(br s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.59(s,1H),10.60(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-63)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.32(s,6H),3.07(s,3H),4.36(s,2H),6.83(s,1H),7.21-7.25(m,4H),7.90(d,J=6.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.33(d,J=4.9Hz,1H),8.72(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.78(s,1H),10.64(s,1H)
2-(3-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-64)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.19(s,3H),2.30(s,6H),4.31(s,2H),6.81(s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.25(s,2H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.48-8.52(m,2H),8.94(s,1H),9.38(s,1H)
N-(4-乙酰氧基-3,5-二甲基苯基)-2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-65)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),2.07(s,6H),2.33(s,3H),4.39(s,2H),7.10(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.42(s,2H),7.94(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.16-8.18(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.38(s,1H),10.41(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-66)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),4.41(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,7.6Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.18(m,3H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.79(s,1H)
2-[2-(4-羟基羰基丁酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-67)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.73-1.82(m,2H),2.24(t,J=7.6Hz,2H),2.25(s,6H),2.39(t,J=7.3Hz,2H),4.39(s,2H),6.76(s,1H),7.10(d,J=6.6Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(d,J=6.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H),10.40(s,1H),12.04(br s,1H)
2-[2-(3,5-二氧代吗啉-4-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-68)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.48(s,2H),4.54(s,4H),6.76(s,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.33(s,2H),7.45(s,1H),7.53(d,J=4.9Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.46(d,J=4.9Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.33(s,1H)
实施例5
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5-1)
在室温下,向2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游离碱,28mg、0.077mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)溶液中加入异氰酸正丙酯(20mg、0.23mmol),在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入醋酸乙酯(10mL),用水(15mL)及饱和食盐水(15mL)清洗,将有机层用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩有机层,将得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯,得到12mg目标化合物的无色固体(收率33%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.87(t,J=7.6Hz,3H),1.46(m,2H),2.25(s,6H),3.11(m,2H),4.33(s,2H),6.76(s,1H),6.93(d,J=5.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.37(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.05(d,J=5.2Hz,1H),8.23(br s,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.13(s,1H),10.29(s,1H)
以下,使用选自化合物3-1~37、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物5-1的制备方法,得到化合物5-2~6。
2-[2-(N’-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.30(s,9H),2.25(s,6H),4.33(s,2H),6.76(s,1H),6.91(d,J=5.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.42(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.03(d,J=5.2Hz,1H),8.06(br s,1H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.91(s,1H),10.30(s,1H)
2-[2-(N’-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.38(s,2H),6.76(s,1H),7.05(d,J=5.2Hz,1H),7.27-7.50(m,4H),7.53-7.56(m,4H),7.94(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),8,58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.48(s,1H),10.30(s,1H),10.69(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲硫基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5-4)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.26(s,6H),3.05(d,J=4.6Hz,3H),4.35(s,2H),6.76(s,1H),7.05(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.94(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.10(d,J=5.5Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.29(s,1H),10.54(s,1H),11.49(d,J=4.6Hz,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5-5)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.87(t,J=6.3Hz,3H),1.40-1.50(m,2H),3.10(q,J=6.8Hz,2H),4.34(s,2H),6.93(d,J=5.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.05(d,J=5.4Hz,1H),8.24(br s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.14(s,1H),10.59(s,1H)
2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5-6)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ0.87(t,J=6.3Hz,3H),1.43-1.48(m,2H),3.11(q,J=7.0Hz,2H),4.35(s,2H),6.93(d,J=4.9Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.05(d,J=4.9Hz,1H),8.23(br s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.13(s,1H),10.65(s,1H)
实施例6
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物6-1)
将2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游离碱,50mg,0.14mmol)溶解在无水四氢呋喃(0.20mL)中,然后加入N-甲酰基苯并三唑(19mg、0.13mmol)的无水四氢呋喃(0.2mL)溶液,加热回流16小时。用二氯甲烷(15mL)稀释,并用2N氢氧化钠水溶液(4.0mL)清洗2次后,用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂,定量地得到60mg目标化合物的无色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),3.30(s,1H),4.37(s,2H),6.76(s,1H),6.97(s,1H),7.13(m,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),8.16(m,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.30(s,1H),10.54(s,1H)
实施例7
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物7-1)
在冰冷却下,向60%氢化钠(13mg、0.30mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的悬浮液中滴加2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游离碱,50mg,0.14mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液后,搅拌5分钟。向该反应液中加入溴乙酸叔丁酯(22μl,0.15mmol),在室温下搅拌30分钟。将反应液注入冰水(15mL)中,用醋酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)与饱和食盐水(30mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂,利用硅胶柱色谱法提纯,得到45mg无色无定形的目标化合物(收率69%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.42(s,9H),2.05(s,6H),4.27(s,2H),4.38(s,2H),5.85(s,2H),6.45-6.46(m,2H),6.77-6.79(m,3H),6.95(s,1H),7.28(s,1H),7.78(dd,J=4.9,0.9Hz,1H),8.33(s,1H)
实施例8
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8-1)
边使氮气起泡边向1,4-二氧杂环己烷(2.0mL)中加入2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游离碱,63mg,0.18mmol)、碳酸铯(130mg,0.38mmol)、碘苯(37μl,0.33mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(8.1mg,0.014mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(4.3mg,0.0047mmol)。在密封管中,在90℃下搅拌20小时,用醋酸乙酯(30mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法提纯,用乙醚滤取得到的固体。减压下干燥得到31mg目标化合物的无色固体(收率31%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.34(s,2H),6.75-6.76(m,2H),6.85-6.87(m,2H),7.22(t,J=7.8Hz,2H),7.29(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.33(s,2H),7.61(d,J=7.6Hz,2H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=5.5Hz,1H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.97(s,1H),10.31(s,1H)
实施例9
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9-1)
边使氮气起泡边向1,4-二氧杂环己烷(2.0mL)中加入2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-4,100mg,0.23mmol)、碳酸铯(91mg,0.28mmol)、N-甲脲(52mg,0.70mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(8.1mg,0.014mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(4.3mg,0.0047mmol)。在密封管中,在100℃下搅拌5小时,用醋酸乙酯(30mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)清洗2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法提纯,用醋酸乙酯滤取得到的固体。在减压下干燥得到21mg目标化合物的无色固体(收率22%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),2.71(d,J=4.6Hz,3H),4.33(s,2H),6.76(s,1H),6.93(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.5,4.7Hz,1H),7.33(m,3H),7.92(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),8.05(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.57(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),9.20(s,1H),10.29(s,1H)
以下,使用选自参考化合物3-4~7、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物9-1的制备方法得到化合物9-2~4。
2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物9-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.70(d,J=4.6Hz,3H),4.34(s,2H),6.93(dd,J=5.5,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.05(d,J=5.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),9.21(s,1H),10.66(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.71(d,J=4.6Hz,3H),4.34(s,2H),6.93(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.04(d,J=5.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.21(s,1H),10.60(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.70(d,J=4.6Hz,3H),4.34(s,2H),6.93(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.17(t,J=74.1Hz,1H).7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.28-7.33(m,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.97(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.04(d,J=5.1Hz,1H),8.17(s,1H),8.59(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),9.22(s,1H),10.55(s,1H)
实施例10
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-1)
边使氮气起泡边向1,4-二氧杂环己烷(20mL)中加入2-(2-溴吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(参考化合物3-4,1.9g,4.7mmol)、碳酸铯(1.8g,5.6mmol)、乙酰氧基乙酰胺(1.6g,5.6mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(810mg,1.4mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(430mg,0.47mmol)。在密封管中,在100℃下搅拌3小时,用醋酸乙酯(300mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法提纯,得到1.0g目标化合物的黄白色固体(收率47%)。
或者可以按照以下的方法进行合成。
在室温下,将乙酰氧基乙酸(1.2g,10mmol)溶解在吡啶(12mL)中,加入乙酰氧基乙酰氯(1.1mL,10mmol),在室温下搅拌4小时。进-步加入2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-1的游离碱,1.0g,2.5mmol)后搅拌15小时。向反应液中加入醋酸乙酯(100mL),用1N盐酸(150mL)清洗3次、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)清洗2次、饱和食盐水(150mL)清洗后,将有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯。用醋酸乙酯滤取得到的固体,减压下干燥得到0.97g目标化合物的茶色固体(收率77%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.10(s,3H),2.25(s,6H),4.40(s,2H),4.68(s,2H),6.76(s,1H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),10.30(s,1H),10.60(s,1H)
以下,使用选自参考化合物3-4、3-5、化合物3-1~37、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物10-1的制备方法得到化合物10-2~21。
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.09(s,3H),4.41(s,2H),4.68(s,2H),7.14(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),10.59(s,1H),10.65(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.39(s,9H),2.25(s,6H),3.75(d,J=6.3Hz,2H),4.40(s,2H),6.76(s,1H),7.03(m,1H),7.12(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.28(m,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.14(d,J=0.7Hz,1H),8.18(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.30(s,1H),10.31(s,1H)
2-[2-(2-乙酰氧基丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-4)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.55(d,J=6.7Hz,3H),2.19(s,3H),2.32(s,6H),4.50(s,2H),5.31(q,J=6.7Hz,1H),6.81(s,1H),7.11-7.14(m,2H),7.27(s,2H),7.85(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.43(s,1H),8.52(dd,J=4.9,1.8Hz,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(3-甲氧基丙基)氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物10-5)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),2.60(t,J=6.2Hz,2H),3.21(s,3H),3.59(t,J=6.2Hz,2H),4.40(s,2H),6.76(s,1H),7.11(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.18(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H),10.42(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.02-2.06(m,2H),2.10(s,3H),2.79-2.87(m,4H),4.40(s,2H),4.68(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.93(m,1H),8.10(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.34(s,1H),10.60(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-7)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.10(s,3H),2.30(s,3H),4.41(s,2H),4.69(s,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.57(m,1H),7.94(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H),10.60(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-8)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.10(s,3H),4.42(s,2H),4.72(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),8.02(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.60(s,1H),10.82(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-9)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.35(s,3H),4.04(s,2H),4.42(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.90(s,1H),10.60(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-10)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),2.10(s,3H),4.40(s,2H),4.68(s,2H),7.14(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),8.10(br s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H),10.60(s,1H)
2-[2-(3-甲氧基丙酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-11)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.60(t,J=6.1Hz,2H),3.22(s,3H),3.59(t,J=6.1Hz,2H),4.41(s,2H),7.11(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.60(d,J=4.9,1.7Hz,1H),10.42(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-12)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.10(s,3H),4.42(s,2H),4.68(s,2H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.32(d,J=7.6,4.9Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.71(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.10(br s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.61(s,1H),10.81(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-13)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.10(s,3H),4.42(s,2H),4.68(s,2H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.32(d,J=7.6,4.9Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.60(t,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(br s,1H),8.18(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.61(s,1H),10.79(s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=6.8Hz,6H),2.13(s,3H),2.85(m,1H),4.40(s,2H),4.68(s,2H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),7.50(m,1H),7.58-7.60(m,2H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.10(br s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),10.40(s,1H),10.60(s,1H)
2-(2-乙氧基羰基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.19(t,J=7.1Hz,3H),3.53(s,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),4.42(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.63(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-16)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ1.42(s,9H),2.59(t,J=5.7Hz,2H),3.42-3.50(m,2H),4.53(s,2H),5.05(s,1H),7.09(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.16(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.90(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.15(d,J=5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.28(s,1H),8.54(dd,J=4.8,1.8Hz,1H)
2-[2-((4S)-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基戊酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-17)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.36(s,9H),1.42(m,1H),1.82(m,1H),2.32-2.39(m,4H),3.22(m,1H),4.40(s,2H),4.61(m,1H),6.47(m,1H),7.09(m,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.17(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),10.34(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-18)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.97-2.05(m,2H),2.51-2.57(m,2H),3.94(t,J=7.1Hz,2H),4.42(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.65(s,1H)
2-(2-氰基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-19)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ3.66(s,2H),4.55(s,2H),7.16(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.24-7.29(m,2H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.89(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.16(d,J=5.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.41(s,1H),8.52(dd,J=4.9,1.8Hz,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-20)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,3H),3.30(s,2H),4.40(s,2H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.16(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.17(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.55(s,1H)
2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-21)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.39(s,9H),3.75(d,J=6.1Hz,2H),4.41(s,2H),7.04(t,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.96(d,J=7.6,1.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.31(s,1H),10.54(s,1H)
实施例11
2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-羧甲基-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物11-1)
将2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物7-1,40mg,0.084mmol)溶解在醋酸乙酯(1.0mL)中,加入4N氯化氢醋酸乙酯溶液(1.0mL),在室温下搅拌18小时。用乙醚滤取析出的固体,减压下干燥得到30mg目标化合物的无色固体(收率86%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.04(s,6H),4.44(br s,4H),5.35(br s,1H),6.77(s,3H),6.87(d,J=6.9Hz,1H),6.98(s,1H),7.03(s,1H),7.31(s,1H),7.87(d,J=6.9Hz,1H),8.02(s,2H),8.32(s,1H),13.52(s,1H)
以下,使用选自化合物10-3、17、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物11-1的制备方法得到化合物11-2~3。
2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物11-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),3.81(s,2H),4.46(s,2H),6.76(s,1H),7.10(br s,1H),7.23(dd,J=5.2,1.3Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.34(s,2H),7.97(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.28(s,2H),8.57(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.36(s,1H),11.09(s,1H)
2-[2-((4S)-氨基-5-羟基戊酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物11-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.78-1.86(m,2H),2.26-2.29(m,2H),3.12(s,1H),3.36-3.39(m,2H),3.44(m,1H),3.60(m,1H),3.96(s,1H),4.42(s,2H),7.17(d,J=5.2Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.83(s,1H),8.01(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),10.64(s,1H),10.68(s,1H)
实施例12
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-1)
将2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物10-2,25mg,0.048mmol)溶解于甲醇(2.0mL)与四氢呋喃(1.0mL)的混合溶剂中,在冰冷却下,加入4N氢氧化钠水溶液(60μl)。在室温下搅拌15分钟,用醋酸乙酯(30mL)稀释后,用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、饱和食盐水(30mL)清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸馏除去溶剂,定量地得到23mg目标化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.01(d,J=5.8Hz,2H),4.43(s,2H),5.72(t,J=5.8Hz,1H),7.15(d,J=6.7Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.58(s,1H),10.65(s,1H)
以下使用选自化合物10-1~21、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物12-1的制备方法,得到化合物12-2~16。
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.01(d,J=6.1Hz,2H),4.42(s,2H),5.73(t,J=6.0Hz,1H),6.76(s,1H),7.15(d,J=6.7Hz,1H),7.28(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(d,J=5.8Hz,1H),8.19-8.20(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.58(s,1H),10.30(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.01(d,J=6.1Hz,2H),4.43(s,2H),5.74(t,J=6.1Hz,1H),7.15(d,J=5.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.60(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(2-羟基丙酰基氨基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12-4)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.64(s,1H),2.31(s,6H),4.37(q,J=6.9Hz,1H),4.49(s,2H),6.80(d,J=0.7Hz,1H),7.09-7.13(m,2H),7.27(s,2H),7.84(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.06(s,1H),8.13(dd,J=5.1,0.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.51(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),9.27(s,1H)
N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-5)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.15(s,6H),4.01-4.05(m,2H),4.41(s,2H),5.75(brs,1H),7.15(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),7.24(s,2H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.90(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.18-8.20(m,2H),8.56(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.59(s,1H),10.09(s,1H)
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-6)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.30(s,3H),4.01(d,J=6.1Hz,2H),4.42(s,2H),5.74(t,J=6.1Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.16(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.95(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.38(s,1H)
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-7)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.01(d,J=6.1Hz,2H),4.44(s,2H),5.74(t,J=6.1Hz,1H),7.16(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),8.02(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.59(s,1H),10.82(s,1H)
N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-8)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),4.01(d,J=5.5Hz,2H),4.42(s,2H),5.74(t,J=5.5Hz,1H),7.16(d,J=6.6Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(br s,1H),10.40(s,1H)
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-9)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ4.03(d,J=5.9Hz,2H),4.44(s,2H),5.74(t,J=5.9Hz,1H),7.17(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.58(m,1H),7.75(m,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),8.05-8.10(m,2H),8.17-8.21(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.60(s,1H),9.19(s,1H),9.60(s,1H),11.16(s,1H)
N-(3-氯苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-10)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.01(d,J=5.9Hz,2H),4,43(s,2H),5.74(t,J=5.9Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.58(m,1H),7.88(d,J=1.7Hz,1H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.65(s,1H)
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-11)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.99-2.06(m,2H),2.80-2.87(m,4H),4.01(d,J=4.9Hz,2H),4.42(s,2H),5.74(s,1H),7.14-7.18(m,2H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=6.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.93(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.21(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.58(s,1H),10.34(s,1H)
N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-12)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.01(s,2H),4.44(s,2H),5.74(t,J=5.6Hz,1H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.32(d,J=7.6,4.9Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.81(s,1H)
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-13)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=6.8Hz,6H),2.88(m,1H),4.01(d,J=5.9Hz,2H),4.42(s,2H),5.74(t,J=5.9Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=6.6Hz,1H),7.26(t,J=8.2Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.59(br s,1H),7.96(d,J=6.6Hz,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.40(s,1H)
2-(2-羟基羰基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.42(s,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.58(s,1H),10.67(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.01(d,J=5.9Hz,2H),4.43(s,2H),5.74(t,J=5.9Hz,1H),7.14-7.19(m,3H),7.19(t,J=74.6Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.55(s,1H)
2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-16)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.01(d,J=5.9Hz,2H),4.44(s,2H),5.74(t,J=5.9Hz,1H),7.16(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),7.32(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.61(t,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.03(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.17-8.20(m,3H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.59(s,1H),10.79(s,1H)
实施例13
2-[2-二(乙酰氧基乙酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-1)
将2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3-11,800mg,1.9mmol)溶解在吡啶(10mL)中,在冰冷却下加入乙酰氧基乙酰氯(0.66mL,6.1mmol)在室温下搅拌18小时。用醋酸乙酯(100mL)稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)清洗后,用1N盐酸(50mL)清洗2次。再用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)清洗,并用无水硫酸镁干燥后,在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的固体用醋酸乙酯-己烷重结晶,得到300mg目标化合物的无色固体(收率30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.06(s,6H),4.48(s,2H),4.72(s,4H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.57-7.59(m,2H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),8.01(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.49(d,J=5.8Hz,1H),8.56(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.67(s,1H)
以下,使用选自化合物3-1~37、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物13-1的制备方法得到化合物13-2~14。
2-[2-二(乙酰氧基乙酰基)氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.07(s,6H),2.26(s,6H),4.47(s,2H),4.72(s,4H),6.76(s,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.33(s,2H),7.58(s,1H),7.59(d,J=5.6Hz,1H),7.95(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.54(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-乙氧基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-3)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.23(t,J=7.0Hz,3H),2.25(s,6H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.41(s,2H),4.73(s,2H),6.76(s,1H),7.15(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.30(s,1H),10.65(s,1H)
2-[2-(3-羟基羰基丙酰氧基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.49-2.52(m,2H),2.60-2.64(m,2H),4.41(s,2H),4.71(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(br s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.59(s,1H),10.67(s,1H),12.28(br s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-5)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),2.96(s,3H),3.89(s,2H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.14(m,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.47(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J=4.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),10.30(s,1H),10.38(s,1H)
2-(2-二乙基氨基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.02-1.14(m,6H),3.20-3.34(m,4H),4.41(s,2H),4.66(s,2H),7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.52(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-7)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.83(s,3H),2.92(s,3H),4.42(s,2H),4.64(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.52(s,1H),10.67(s,1H)
2-(2-吗啉代羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-8)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.30-3.35(m,4H),3.58(t,J=4.9Hz,4H),4.42(s,2H),4.68(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.56(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-异丁酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-9)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.13(d,J=7.0Hz,6H),2.64(m,1H),4.41(s,2H),4.70(s,2H),7.14(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,4.7Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),8.59(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),10.60(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(4-羟基羰基丁酰基)氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-10)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.75-1.79(m,2H),2.31(t,J=7.3Hz,2H),2.44(t,J=7.3Hz,2H),4.41(s,2H),4.70(s,2H),7.14(d,J=5.1Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.61(s,1H),10.67(s,1H),12.17(br s,1H)
2-(2-乙酰氧基乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-11)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.11(s,3H),4.42(s,2H),4.77(s,2H),4.79(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.64(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-甲氧基乙氧基乙氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-12)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.22(s,3H),3.44-3.47(m,2H),3.53-3.58(m,4H),3.64-3.67(m,2H),4.11(s,2H),4.43(s,2H),7.16(d,J=5.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.78(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-13)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),2.92(s,2H),3.95(d,J=5.9Hz,2H),4.41(s,2H),7.12(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),8.13(s,1H),8.19(dd,J=5.1,0.5Hz,1H),8.59(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),10.45(s,1H),10.66(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13-14)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.83(s,3H),2.92(s,3H),4.41(s,2H),4.64(s,2H),7.13-7.20(m,3H),7.17(t,J=74.0Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.52(s,1H),10.55(s,1H)
实施例14
N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)苯甲酰胺(化合物14-1)
在室温下,向4-氯甲基-2-二甲基氨基吡啶(36mg,0.21mmol)、N-(4-叔丁基苯基)-2-巯基苯甲酰胺(36mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入三乙胺(61μl,0.44mmol),搅拌68小时。用醋酸乙酯(30mL)稀释,并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、饱和食盐水(30mL)清洗,用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂,将残渣用硅胶柱色谱法提纯,得到19mg目标化合物的浅黄色油状物(收率22%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),2.95(s,6H),4.12(s,2H),6.55(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),6.58(s,1H),7.29(m,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.42(m,1H),7.48-7.51(m,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.95(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),10.27(s,1H)
以下,使用选自参考化合物10-1、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物14-1的制备方法得到化合物14-2。
2-(2-二甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物14-2)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,6H),2.96(s,6H),4.35(s,2H),6.55(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),6.60(s,2H),6.62(s,1H),6.83(s,1H),7.23(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.60(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),8.53(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.78(s,1H)
实施例15
2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲基亚磺酰基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物15-1)
在冰冷却下,向2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4-1,60mg,0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(75%、60mg、0.26mmol),搅拌1小时。将反应液用醋酸乙酯(30mL)稀释后,用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)清洗2次,饱和食盐水(10mL)清洗后,用无水硫酸镁干燥。用醋酸乙酯滤取减压下浓缩溶剂所析出的固体,得到30mg无色固体状的目标化合物(收率48%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.08(s,3H),2.29(s,6H),4.20(d,J=12.2Hz,1H),4.48(d,J=12.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.94(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.36(s,2H),7.74(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.23(d,J=4.9Hz,1H),8.29(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),8.86(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.49(s,1H),10.56(s,1H)
实施例16
N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-1)
在冰冷却下,使N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物12-8,250mg,0.55mmol)悬浮在无水二氯甲烷(5.0mL)中,加入亚硫酰氯(80μl,1.1mmol)。在室温下搅拌6小时后,减压下蒸馏除去溶剂。通过用醋酸乙酯滤取得到的固体,并用乙醚清洗,定量地得到270mg目标化合物的浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.27(s,9H),4.37(s,2H),4.45(s,2H),7.27(d,J=5.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.58(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.43(s,1H),11.19(s,1H)
以下使用选自化合物12-1~16、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物16-1的制备方法,得到化合物16-2~9。
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.32(s,2H),4.43(s,2H),7.17(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.31(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.66(s,1H),10.75(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.32(s,2H),4.43(s,2H),7.17(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.60(s,1H),10.75(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),4.32(s,2H),4.42(s,2H),6.76(s,1H),7.17(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.30(s,1H),10.75(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-5)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.32(s,2H),4.43(s,2H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.17-7.19(m,3H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.55(s,1H),10.75(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-6)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.30(s,3H),4.32(s,2H),4.42(s,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.17(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.95(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.38(s,1H),10.75(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-7)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.32(s,2H),4.44(s,2H),7.17(d,J=5.1,1.0Hz,1H),7.32(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),8.02(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.75(s,1H),10.82(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-8)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.32(s,2H),4.44(s,2H),7.18(d,J=5.1,1.2Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.61(t,J=8.1Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),8.04(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.19(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.62(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.76(s,1H),10.80(s,1H)
2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-9)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=6.7Hz,6H),2.87(m,1H),4.32(s,2H),4.42(s,2H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.17(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.96(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),10.39(s,1H),10.75(s,1H)
实施例17
N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-1)
使N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-氯乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16-1,50mg,0.11mmol)悬浮在吗啉(1.0mL)中,在密封管中,在80℃下加热搅拌2小时。向反应液中加入醋酸乙酯(50mL),用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)清洗后,将有机层用无水硫酸钠干燥。通过用乙醚滤取减压下蒸馏除去溶剂得到的固体,减压下干燥得到17mg浅黄色固体状的目标化合物(收率32%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ1.32(s,9H),2.60(t,J=4.6Hz,4H),3.14(s,2H),3.78(t,J=4.6Hz,4H),4.51(s,2H),7.10(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),8.11(br s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.48(s,1H)
以下,使用选自化合物16-1~9、市售化合物及已知化合物中的化合物,根据化合物17-1制备方法得到化合物17-2~88。
2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.99(d,J=6.3Hz,6H),2.71(m,1H),3.27(s,2H),4.43(s,2H),7.14(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17-8.20(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.12(s,1H),10.66(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.32(s,6H),2.60(t,J=4.6Hz,4H),3.14(s,2H),3.78(t,J=4.6Hz,4H),4.51(s,2H),6.81(s,1H),7.10(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.27(s,2H),7.67(m,1H),7.87(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.55(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.48(s,1H)
2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-4)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.32(s,6H),2.36(s,6H),3.07(s,2H),4.51(s,2H),6.80(s,1H),7.08(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.12(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.27(s,2H),7.86(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.53(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),9.64(s,1H)
2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-5)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.36(s,6H),3.07(s,2H),4.53(s,2H),7.07(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.88(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.18(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),8.28(d,J=0.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),9.66(s,1H)
2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-6)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.60(t,J=4.6Hz,4H),3.13(s,2H),3.78(t,J=4.6Hz,4H),4.53(s,2H),7.09(dd,J=5.2,1.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.89(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.36(s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.50(s,1H)
N-(4-叔丁基苯基)-2-(2-环丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-7)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ0.46-0.49(m,4H),1.32(s,9H),2.15(br s,1H),2.27(m,1H),3.49(s,2H),4.51(s,2H),7.07(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),7.13(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=7.3Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.28(s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.41(s,1H)
N-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-8)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ1.26(s,9H),1.77-1.80(m,2H),1.86-2.01(m,4H),2.26(s,3H),2.37(s,3H),2.80-2.91(m,3H),3.17(s,2H),4.51(s,2H),7.07(dd,J=5.2,1.8Hz,1H),7.13(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.17(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.29(d,J=0.8Hz,1H),8.54(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.75(s,1H)
N-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(2-甲硫基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-9)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.31(s,9H),2.10(s,3H),2.68(t,J=6.1Hz,2H),2.86(t,J=6.1Hz,2H),3.40(s,2H),4.51(s,2H),7.08(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.87(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17-8.18(m,2H),8.29(s,1H),8.53(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.75(s,1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-10)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.22(s,6H),2.41-2.44(m,2H),2.69-2.73(m,2H),3.38(s,2H),4.53(s,2H),7.06(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.14(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.87(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.18(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.28(d,J=0.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.53(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.93(s,1H)
2-[2-(2-吗啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-11)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.41-2.43(m,4H),2.48-2.51(m,2H),2.73-2.76(m,2H),3.38(s,2H),3.63-3.66(m,4H),4.53(s,2H),7.06(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J=9.0Hz,2H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.86(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(dd,J=5.1,0.9Hz,1H),8.29(d,J=0.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.55(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.84(s,1H)
2-[2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-12)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.54-1.65(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.88-1.96(m,2H),2.26(s,3H),2.37(s,3H),2.39(m,1H),2.88-2.92(m,2H),3.16(s,2H),4.53(s,2H),7.06(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.14(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.88(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.48(s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.76(s,1H)
2-[2-(3-甲氧基丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-13)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.60-1.67(m,2H),2.55(t,J=7.0Hz,2H),3.20(s,3H),3.26(s,2H),3.37(t,J=6.3Hz,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.08(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-14)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.53-1.59(m,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),3.26(s,2H),3.46(t,J=6.3Hz,2H),4.41(br s,1H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.08(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(四氢吡喃-4-基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-15)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.20-1.30(m,2H),1.72-1.75(m,2H),2.59(m,1H),3.22-3.32(m,4H),3.79-3.82(m,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.81(d,J=9.0Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.11(br s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-16)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.42-1.47(m,2H),1.72-1.75(m,2H),2.23-2.28(m,2H),2.71-2.75(m,2H),3.11(s,2H),3.47(m,1H),4.42(s,2H),4.59(d,J=4.2Hz,1H),7.15(d,J=6.6Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.19(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.82(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(1,4-trans-4-羟基环己烷-1-基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-17)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.00-1.15(m,4H),1.74-1.82(m,4H),2.31(m,1H),3.27(s,2H),3.34(m,1H),4.42(s,2H),4.47(d,J=4.6Hz,1H),7.14(d,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.17-8.20(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.08(s,1H),10.65(s,1H)
2-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-18)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.17(t,J=7.0Hz,3H),1.57-1.66(m,2H),1.80-1.84(m,2H),2.20-2.37(m,3H),2.78-2.83(m,2H),3.13(s,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),4.42(s,2H),7.15(d,J=5.2,1.2Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.19(d,J=1.8Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.84(s,1H),10.66(s,1H)
2-(2-二乙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-19)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.00(t,J=7.1Hz,6H),2.59(q,J=7.1Hz,4H),3.16(s,2H),4.43(s,2H),7.16(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.17-8.19(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.82(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-20)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.71-1.77(m,4H),2.55-2.59(m,4H),3.27(s,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),9.81(s,1H),10.66(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-21)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,6H),3.09(s,2H),4.42(s,2H),7.14(d,J=6.6Hz,1H),7.30(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.19(s,1H),8.59(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),9.81(s,1H),10.60(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-22)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.45-2.55(m,4H),3.16(s,2H),3.61(t,J=4.9Hz,4H),4.42(s,2H),7.15(d,J=4.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.89(s,1H),10.59(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-23)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.13(s,6H),2.31(t,J=6.1Hz,2H),2.60(t,J=6.1Hz,2H),3.30(s,2H),4.42(s,2H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.25(br s,1H),10.60(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(吡啶-2-基)甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-24)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ3.36(s,2H),3.84(s,2H),4.42(s,2H),7.13(d,J=4.9Hz,1H),7.24(m,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.71-7.78(m,3H),7.98(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.17-8.20(m,2H),8.50(d,J=4.9Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.20(s,1H),10.59(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(吡啶鎓-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺 溴化物(化合物17-25)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.40(s,2H),5.70(s,2H),7.20(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.01(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.19-8.27(m,3H),8.55(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.69(t,J=7.7Hz,1H),9.06(d,J=5.6Hz,2H),10.68(s,1H),11.27(s,1H)
2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-26)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.27(s,2H),4.42(s,2H),7.13(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.66(s,1H)
2-(2-甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-27)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.29(s,3H),3.24(s,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.80(d,J=9.0Hz,2H),7.99(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-28)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.13(s,6H),2.33(s,3H),2.35(t,J=6.4Hz,2H),2.55(t,J=6.4Hz,2H),3.17(s,2H),4.42(s,2H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.37(s,1H),10.65(s,1H)
2-[2-(N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-29)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.91(t,J=7.2Hz,6H),0.98(t,J=7.1Hz,3H),2.43-2.51(m,6H),2.61(q,J=7.2Hz,4H),3.20(s,2H),4.42(s,2H),7.12(d,J=5.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.40(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙酰基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-30)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.50-1.56(m,2H),2.09(s,6H),2.23(t,J=7.0Hz,2H),2.45-2.50(m,2H),3.26(s,2H),3.30(br s,1H),4.42(s,2H),7.13(d,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.09(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-31)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.60(t,J=5.7Hz,2H),3.31(s,2H),3.43-3.47(m,2H),4.42(s,2H),4.57(t,J=5.3Hz,1H),7.14(d,J=5.0,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.12(br s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-乙氧基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-32)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.08(t,J=7.0Hz,3H),2.68(t,J=5.5Hz,2H),3.30(s,2H),3.36-3.42(m,4H),4.42(s,2H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(d,J=7.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.12(br s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-33)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.69(t,J=5.2Hz,2H),3.30(s,2H),3.40(t,J=5.2Hz,2H),3.44-3.49(m,4H),4.42(s,2H),4.66(br s,1H),7.14(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17(d,J=5.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.13(br s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-34)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)
δ2.57(br s,4H),2.95-2.98(m,4H),3.11(s,2H),4.53(s,2H),7.08(d,J=5.2,1.8Hz,1H),7.14(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.88(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),8.28(d,J=0.6Hz,1H),8.41(br s,1H),8.54(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.56(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物17-35)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.86(s,6H),4.18(s,2H),4.44(s,2H),7.18(t,J=74.2Hz,1H),7.18-7.24(m,3H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.75(d,J=9.1Hz,2H),8.03(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.02(s,1H),10.63(s,1H),11.20(s,1H)
2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-36)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.79(s,3H),2.57(t,J=6.1Hz,2H),3.11(m,2H),3.29(s,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.79-7.84(m,3H),7.99(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.08(s,1H),10.66(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-37)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.60(t,J=5.5Hz,2H),3.30(s,2H),3.44-3.47(m,2H),4.42(s,2H),4.57(t,J=5.2Hz,1H),7.13(d,J=4.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),8.18(d,J=4.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(d,J=4.9Hz,1H),10.13(s,1H),10.59(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-38)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.54-1.59(m,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),3.27(s,2H),3.46(t,J=6.3Hz,2H),4.42(s,2H),7.14(d,J=5.0Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(d,J=5.0Hz,1H),10.07(s,1H),10.59(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-39)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.31(s,3H),2.54(t,J=5.7Hz,2H),3.19(s,2H),3.46-3.51(m,2H),4.42(s,2H),4.63(t,J=5.2Hz,1H),7.14(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(m,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.95(s,1H),10.59(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-40)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.43(br s,4H),2.72(t,J=4.9Hz,4H),3.09(s,2H),4.42(s,2H),7.15(m,1H),7.30(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(m,1H),8.18-8.19(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.81(s,1H),10.59(s,1H)
2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-41)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.79(s,3H),2.57(t,J=6.4Hz,2H),3.09-3.13(m,2H),3.29(d,J=2.4Hz,2H),4.42(s,2H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.84(m,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.08(s,1H),10.59(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-42)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.51-1.57(m,2H),2.10(s,6H),2.25(t,J=7.0Hz,2H),2.52-2.54(m,2H),3.26(s,2H),4.42(s,2H),7.13(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,4.7Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),10.09(s,1H),10.59(s,1H)
2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物17-43)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.30(s,3H),2.86(s,6H),4.17(s,2H),4.44(s,2H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.99(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),9.97(s,1H),10.43(s,1H),11.15(s,1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-44)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.29(s,3H),2,30(s,6H),2.48-2.50(m,2H),2.69(t,J=6.3Hz,2H),3.36-3.38(m,2H),4.41(s,2H),6.94(d,J=6.6Hz,1H),7.12-7.31(m,3H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.31(s,1H),10.39(s,1H)
N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-45)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.30(s,3H),2.46-2.50(m,4H),2.80(t,J=4.6Hz,4H),3.14(s,2H),4.41(s,2H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=6.1Hz,1H),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.46(d,J =7.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.96(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.87(s,1H),10.41(s,1H)
2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-46)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.30(s,3H),2.60(t,J=5.6Hz,2H),3.30-3.32(m,2H),3.43-3.47(m,2H),4.41(s,2H),4.58(t,J=5.2Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.94(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.14(s,1H),10.38(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-47)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.13(s,6H),2.31(t,J=6.2Hz,2H),2.60(t,J=6.2Hz,2H),3.30(s,2H),4.41(s,2H),7.12(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),7.18(t,J=74.3Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),10.25(s,1H),10.54(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-48)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.60(t,J=5.6Hz,2H),3.31(s,2H),3.44-3.48(m,2H),4.42(s,2H),4.58(t,J=5.2Hz,1H),7.14(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.21(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.13(s,1H),10.55(s,1H)
2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-49)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.79(s,3H),2.57(t,J=6.4Hz,2H),3.09-3.13(m,2H),3.29(s,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.18(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.84(s,1H),7.97(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.08(s,1H),10.55(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-50)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.14(s,6H),2.33(s,3H),2.36(t,J=6.4Hz,2H),2.56(t,J=6.4Hz,2H),3.17(s,2H),4.41(s,2H),7.13(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.79(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.38(s,1H),10.55(s,1H)
2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-51)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,6H),3.09(s,2H),4.43(s,2H),7.15(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),8.02(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.81(s,1H),10.81(s,1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-52)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.12(s,6H),2.30(t,J=6.1Hz,2H),2.59(t,J=6.1Hz,2H),3.30(s,2H),4.43(s,2H),7.13(d,J=5.2,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),8.02(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.26(br s,1H),10.82(s,1H)
2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-53)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ2.60(t,J=5.5Hz,2H),3.30(s,2H),3.43-3.47(m,2H),4.43(s,2H),4.57(t,J=5.2Hz,1H),7.14(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.92(d,J=8.7Hz,2H),8.02(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),10.22(br s,1H),10.82(s,1H)
2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-54)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.43(br s,4H),2.70-2.73(m,4H),3.10(s,2H),4.43(s,2H),7.15(d,J=5.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,2H),8.02(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19(d,J=5.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.82(br s,1H),10.82(s,1H)
2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-55)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.28(s,6H),3.09(s,2H),4.43(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),8.03(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.81(s,1H),10.79(s,1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-56)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.13(s,6H),2.31(t,J=6.2Hz,2H),2.59(t,J=6.2Hz,2H),3.30(s,2H),4.43(s,2H),7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.32(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),8.03(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.61(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.26(br s,1H),10.79(s,1H)
2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺1盐酸盐(化合物17-57)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.40(br s,4H),3.49(br s,4H),4.14(br s,2H),4.45(s,2H),7.26(d,J=5.0Hz,1H),7.33(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),8.10(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.18(br s,1H),8.22(s,1H),8.27(d,J=5.0Hz,1H),8.61(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.70(br s,2H),10.91(s,1H),11.08(s,1H)
2-[2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-58)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.38(t,J=6.3Hz,2H),2.45(br s,8H),3.13(s,2H),3.32-3.50(m,2H),4.38(t,J=5.4Hz,1H),4.42(s,2H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.18-8.19(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.81(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-59)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.99(s,3H),2.46-2.53(m,4H),3.20(s,2H),3.45-3.47(m,4H),4.43(s,2H),7.15(dd,J=5.4,1.2Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.60(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),9.94(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-60)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.20(d,J=7.1Hz,6H),2.60(br s,2H),2.86(m,1H),3.30(s,2H),3.45(t,J=5.5Hz,2H),4.41(s,2H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.14(m,1H),7.23-7.30(m,2H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.15(s,1H),10.39(s,1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-61)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.25(d,J=6.8Hz,6H),2.23(s,6H),2.43(t,J=5.7Hz,2H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.91(m,1H),3.32(m,1H),3.38(s,2H),4.50(s,2H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),7.11(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.27(m,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.86(d,J=7.3Hz,1H),8.17(d,J=5.0Hz,1H),8.29(m,2H),8.52(m,1H),9.89(s,1H)
2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-62)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ2.38(s,3H),2.61-2.69(m,8H),3.15(s,2H),4.53(s,2H),7.08(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,2H),7.88(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.39(s,1H),8.54(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),9.50(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-丙炔-1-基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-63)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.80(br s,1H),3.10(t,J=2.4Hz,1H),3.30-3.40(m,4H),4.42(s,2H),7.12(d,J=5.1Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.04(s,1H),10.60(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-64)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.39(t,J=6.3Hz,2H),2.40-2.60(m,8H),3.13(s,2H),3.45-3.49(m,2H),4.38(t,J=5.1Hz,1H),4.42(s,2H),7.15(d,J=5.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.98(m,1H),8.18(s,1H),8.19(d,J=5.9Hz,1H),8.59(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),9.81(s,1H),10.60(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-65)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.31(s,3H),2.54(t,J=5.8Hz,2H),3.19(s,2H),3.47-3.51(m,2H),4.42(s,2H),4.63(t,J=5.3Hz,1H),7.14(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.41(s,1H),10.54(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-66)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.42(br s,4H),2.72(br s,4H),3.10(s,2H),4.42(s,2H),7.15(m,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),8.18-8.19(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.82(s,1H),10.55(s,1H)
2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-67)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.33-3.34(m,2H),4.42(s,2H),7.14(m,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.95-8.01(m,2H),8.19(m,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.64(s,1H)
2-(2-乙酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-68)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.87(s,3H),3.89(d,J=5.9Hz,2H),4.41(s,2H),7.12(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.13-8.19(m,3H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.39(s,1H),10.60(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-邻苯二甲酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-69)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.39(s,2H),4.49(s,2H),7.15-7.19(m,3H),7.18(t,J=74.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.83-7.95(m,5H),8.06(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.55(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.52(s,1H),10.90(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-70)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.17(s,3H),2.36(br s,4H),2.51(br s,4H),3.14(s,2H),4.42(s,2H),7.14-7.19(m,3H),7.18(t,J=74.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.19(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.82(s,1H),10.54(s,1H)
N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-71)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.99(d,J=6.1Hz,6H),2.72(m,1H),3.26(s,2H),4.42(s,2H),7.14(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.30(dd,J=7.6,4.9HZ.1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.97(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.20(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.10(s,1H),10.54(s,1H)
2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-72)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.15(s,6H),2.25(s,6H),2.33(t,J=6.1Hz,2H),2.61(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,2H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18-8.20(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.26(s,1H),10.29(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-73)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.99(d,J=6.1Hz,6H),2.25(s,6H),2.73(m,1H),3.27(s,2H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.14(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.92(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.16-8.20(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.12(s,1H),10.30(s,1H)
2-[2-(2-丙烯-1-基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-74)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.18(d,J=5.4Hz,2H),3.27(s,2H),4.42(s,2H),5.07(d,J=10.0Hz,1H),5.17(d,J=17.1Hz,1H),5.83(m,1H),7.14(d,J=5.0Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=7.7Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),10.09(br s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-甲基氮丙啶-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-75)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.13(d,J=5.4Hz,3H),1.45(d,J=6.3Hz,1H),1.54(d,J=3.7Hz,1H),1.63(m,1H),3.01(d,J=15.9Hz,1H),3.10(d,J=15.9Hz,1H),4.43(s,2H),7.16(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.83(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(N-乙基-N-甲基氨基乙酰氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-76)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.02(t,J=7.1Hz,3H),2.28(s,3H),2.49-2.51(m,2H),3.13(s,2H),4.43(s,2H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.80(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-77)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.99-2.06(m,2H),3.21(s,2H),3.28(t,J=7.0Hz,4H),4.42(s,2H),7.14(d,J=5.1Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.81(s,1H),10.66(s,1H)
2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-78)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.65-1.67(m,4H),2.41-2.48(m,6H),2.63(t,J=6.2Hz,2H),3.32(s,2H),4.42(s,2H),7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),10.23(s,1H),10.66(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-79)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)
δ1.65-1.66(m,4H),2.42-2.45(m,4H),2.47-2.52(m,2H),2.62-2.64(m,2H),3.29(s,2H),4.42(s,2H),7.12(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.22(s,1H),10.59(s,1H)
2-[2-(1,4-二氢-4-氧代吡啶-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-80)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.41(s,2H),4.82(s,2H),6.06(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=5.1Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.58(d,J=7.6Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.58(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.65(s,1H),10.83(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-81)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.17(s,3H),2.35(br s,6H),3.14(s,2H),3.32(s,2H),4.42(s,2H),7.15(d,J=6.3Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.18-8.19(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),9.82(s,1H),10.60(s,1H)
2-[2-(咪唑-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-82)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ4.41(s,2H),4.94(s,2H),6.88(d,J=1.0Hz,1H),7.15-7.16(m,2H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.65(s,1H),10.78(s,1H)
N-(4-氯苯基)-2-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-83)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.90-2.08(m,2H),3.21(s,2H),3.25-3.34(m,4H),4.41(s,2H),7.14(d,J=5.1Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.98(m,1H),8.15-8.19(m,2H),8.59(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.80(s,1H),10.59(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-84)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ1.50-1.60(m,2H),2.25(s,6H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),3.27(s,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),4.40(brs,1H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.14(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17-8.21(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.07(br s,1H),10.59(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(2-吗啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17-85)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.25(s,6H),2.30-2.40(m,6H),2.63(t,J=6.1Hz,2H),3.30(s,2H),3.54(t,J=4.6Hz,4H),4.41(s,2H),6.76(s,1H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.32(s,2H),7.93(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.17-8.21(m,2H),8.57(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.17(br s,1H),10.30(s,1H)
2-(2-乙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-86)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ1.15(t,J=7.1Hz,3H),2.72(q,J=7.1Hz,2H),3.39(s,2H),4.52(s,2H),7.06(d,J=5.1Hz,1H),7.13(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.87(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.51-8.54(m,2H),9.82(br s,1H)
2-(2-环丙基甲氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-87)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ0.19-0.23(m,2H),0.46-0.51(m,2H),1.11(m,1H),3.35(d,J=6.8Hz,2H),4.09(s,2H),4.43(s,2H),7.16(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.99(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.60(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),9.74(s,1H),10.66(s,1H)
N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-邻苯二甲酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-88)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ2.24(s,6H),4.38(s,2H),4.50(s,2H),6.74(s,1H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.25(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),7.30(s,2H),7.83(s,1H),7.88-7.94(m,4H),8.06(br s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.53(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),10.28(s,1H),10.90(s,1H)
实施例18
2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18-1)
在室温下,使N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-邻苯二甲酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17-69、50mg,0.085mmol)与一水合肼(42μl,0.42mmol)悬浮在甲醇(2.0mL)与1,4-二氧杂环己烷(2.0mL)的混合溶剂中,加热到80℃,搅拌1小时。用醋酸乙酯(30mL)稀释后,用饱和食盐水(30mL)清洗2次,并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂,将残渣用硅胶柱色谱法提纯,得到11mg目标化合物的无色固体(收率29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ3.30(s,2H),3.41(s,2H),4.43(s,2H),7.14-7.20(m,3H),7.18(t,J=74.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.84(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),10.54(s,1H)
上述本发明化合物的化学结构如下所示。
[制剂例]
以下列出本发明化合物的代表性制剂例。
1)片剂100mg中
本发明化合物 1mg
乳糖 66.4mg
玉米淀粉 20mg
羧甲基纤维素钙 6mg
羟丙基纤维素 4mg
硬脂酸镁 0.6mg
在上述处方的片剂中,用2mg包衣剂(如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等常用的包衣剂)实施包衣,得到目标包衣片剂。另外,可以通过适当地变更本发明化合物及/或添加剂的种类及/或量得到所希望的片剂。
2)胶囊剂
处方2 150mg中
本发明化合物 5mg
乳糖 145mg
可以通过适当地变更本发明化合物与乳糖的混合比例得到所希望的胶囊剂。
3)滴眼剂
处方3 100mL中
本发明化合物 100mg
氯化钠 900mg
聚山梨醇酯80 200mg
氢氧化钠 适量
盐酸 适量
灭菌精制水 适量
可以通过适当地变更本发明化合物及/或添加剂的种类及/或量得到所希望的滴眼剂。
[药理试验]
1.血管新生抑制效果的评价试验
作为广泛用于评价药物的血管新生抑制效果的方法之一,CancerRes.,59,99-106(1999)中报导了使用VEGF诱发HUVEC增殖反应评价体系的细胞增殖抑制作用试验。根据所述文献记载的方法,进行本发明化合物的细胞增殖抑制作用试验,计算其细胞增殖抑制率,以它为指标评价本发明化合物的血管新生抑制效果。
(待检化合物溶液的配制)
将待检化合物溶于二甲基亚砜(以下称DMSO)后,用市售磷酸缓冲液(以下称PBS)稀释,配制20μg/mL的待检化合物溶液。
(HUVEC悬浮液的配制)
将HUVEC悬浮在含有0.5%牛胎血清(以下称FBS)的F12K培养基中,配制2×104cells/mL的HUVEC悬浮液。
(VEGF溶液的配制)
将VEGF溶于含有0.1%牛血清白蛋白的PBS中后,用含有0.5%FBS的F12K培养基稀释,配制400ng/mL的VEGF溶液。
(试验方法及测定方法)
1)向涂覆有I型胶原蛋白的96孔板中以每孔100μl播种HUVEC悬浮液(每孔为2×103cells)。
2)播种1日后,以每孔5μl添加待检化合物溶液。
3)添加待检化合物溶液1小时后,以每孔5μl添加VEGF溶液。
4)添加VEGF溶液3日后,分别以每孔10μl添加WST-8assay试剂(同仁化学)。
5)3小时后,在分光光度计上(Multilabel counter-ARVO)装上所述板,在450nm下测定各孔中的悬浮液(以下称为待检化合物悬浮液)的吸光度。
6)使用1.0%DMSO代替待检化合物溶液,除此之外,采用与所述1~5)相同的方法进行试验,以其结果作为对照。
需要说明的是,在所述各实验步骤期间,始终在培养器内以37℃、5%二氧化碳、95%氧气的条件下进行培养。
(细胞增殖抑制率的计算)
根据以下所示的计算式计算成为血管新生抑制效果的指标的细胞增殖抑制率(%)。
(计算式)
细胞增殖抑制率(%)
=100-{(待检化合物悬浮液的吸光度-A)/(对照液的吸光度-A)}×100
A:只有细胞悬浮液(细胞+培养基)时的吸光度
(试验结果及考察)
作为试验结果之一例,待检化合物(化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-20、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-24、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物3-8、化合物3-9、化合物3-10、化合物3-13、化合物3-20、化合物3-21、化合物3-28、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-12、化合物4-22、化合物4-37、化合物4-42、化合物4-44、化合物4-56、化合物4-57、化合物5-1、化合物5-2、化合物5-3、化合物6-1、化合物8-1、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物9-4、化合物10-1、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-5、化合物12-6、化合物12-7、化合物12-9、化合物12-10、化合物12-11、化合物12-12、化合物12-13、化合物12-15、化合物12-16、化合物13-4、化合物13-5、化合物13-7、化合物17-2、化合物17-4、化合物17-5、化合物17-6、化合物17-10、化合物17-11、化合物17-14、化合物17-23、化合物17-26、化合物17-28、化合物17-31、化合物17-34、化合物17-35、化合物17-36、化合物17-40、化合物17-46、化合物17-47、化合物17-48、化合物17-49、化合物17-50、化合物17-52、化合物17-58、化合物17-66、化合物17-71、化合物17-72、化合物17-73、化合物17-84、化合物17-85、化合物17-86、化合物18-1)的细胞增殖抑制率如表1所示(%)。
表1
化合物 | 细胞增殖抑制率(%) | 化合物 | 细胞增殖抑制率(%) | 化合物 | 细胞增殖抑制率(%) |
1-1 | 97 | 4-5 | 100 | 12-16 | 99 |
1-2 | 100 | 4-6 | 100 | 13-4 | 88 |
1-3 | 99 | 4-10 | 100 | 13-5 | 100 |
1-4 | 100 | 4-11 | 93 | 13-7 | 81 |
1-5 | 90 | 4-12 | 100 | 17-2 | 88 |
1-6 | 100 | 4-22 | 97 | 17-4 | 100 |
1-10 | 94 | 4-37 | 100 | 17-5 | 83 |
1-11 | 96 | 4-42 | 100 | 17-6 | 84 |
1-20 | 100 | 4-44 | 85 | 17-10 | 82 |
2-1 | 100 | 4-56 | 99 | 17-11 | 84 |
2-2 | 100 | 4-57 | 100 | 17-14 | 77 |
2-3 | 100 | 5-1 | 100 | 17-23 | 93 |
2-4 | 99 | 5-2 | 100 | 17-26 | 87 |
2-5 | 95 | 5-3 | 100 | 17-28 | 100 |
2-6 | 100 | 6-1 | 100 | 17-31 | 92 |
2-7 | 52 | 8-1 | 100 | 17-34 | 81 |
2-24 | 88 | 9-1 | 100 | 17-35 | 95 |
3-1 | 100 | 9-2 | 100 | 17-36 | 81 |
3-2 | 97 | 9-3 | 100 | 17-40 | 92 |
3-3 | 100 | 9-4 | 100 | 17-46 | 100 |
3-4 | 100 | 10-1 | 100 | 17-47 | 89 |
3-5 | 96 | 11-2 | 100 | 17-48 | 100 |
3-6 | 100 | 12-1 | 78 | 17-49 | 95 |
3-7 | 96 | 12-2 | 100 | 17-50 | 100 |
3-8 | 100 | 12-3 | 100 | 17-52 | 94 |
3-9 | 100 | 12-5 | 100 | 17-58 | 76 |
3-10 | 97 | 12-6 | 96 | 17-66 | 91 |
3-13 | 100 | 12-7 | 87 | 17-71 | 95 |
3-20 | 100 | 12-9 | 99 | 17-72 | 100 |
3-21 | 100 | 12-10 | 100 | 17-73 | 100 |
3-28 | 100 | 12-11 | 100 | 17-84 | 100 |
4-1 | 100 | 12-12 | 91 | 17-85 | 100 |
4-2 | 100 | 12-13 | 91 | 17-86 | 86 |
4-3 | 100 | 12-15 | 91 | 18-1 | 88 |
4-4 | 100 |
如表1所示,本发明化合物显示了优良的细胞增殖抑制作用。因此,本发明化合物具有优良的血管新生抑制效果。
2.抗癌效果的评价试验
作为广泛用于评价药物的抗癌效果的方法之一,Cancer res.,59,5209-5218(1999)中报导了使用小鼠癌症模型的肿瘤增殖抑制作用试验。根据所述文献记载的方法,进行本发明化合物的肿瘤抑制作用试验,计算该肿瘤组织重量抑制率,以其为指标评价本发明化合物的抗癌效果。
(待检化合物悬浮液的配制)
向待检化合物中加入1%甲基纤维素水溶液,将该液体用超声波细胞打碎机(sonicator)进行混悬,配制10mg/mL的待检化合物悬浮液。
(B16细胞悬浮液的配制)
向B16细胞中加入生理盐水,配制3.3×107cells/mL的B16细胞悬浮液。
(试验方法及测定方法)
1)在戊巴比妥麻醉下,使用脱毛剂对小鼠(雌性、6周龄、C57BL/6N小鼠)的背部进行除毛。
2)除毛数日后,在戊巴比妥麻醉下,将B16细胞悬浮液(300μl)注射到小鼠的背部皮内。
3)从B16细胞注射日(第0日)开始至第10日,1日1次连日经口给予待检化合物悬浮液(100mg/kg/日)。
4)细胞注射的第10日,利用CO2气体通过安乐死处死小鼠。
5)从小鼠摘取肿瘤组织,用电子天平称量,测定该肿瘤组织的重量。
6)使用1%甲基纤维素水溶液代替待检化合物悬浮液,除此之外,采用与1~5)相同的方法进行试验,将该结果作为对照。
(肿瘤组织重量抑制率的计算)
从以下所示的计算式计算成为抗癌效果的指标的肿瘤组织重量抑制率(1组9只的平均值)。
(计算式)
肿瘤组织重量抑制率(%)=100-(Mx/Mo)×100
Mo:对照组的肿瘤组织重量
Mx:待检化合物溶液给药组的肿瘤组织重量
(试验结果及考察)
作为试验结果之一例,待检化合物(化合物1-4、化合物1-6、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-6、化合物3-8、化合物3-10、化合物3-20、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-14、化合物4-16、化合物4-20、化合物4-43、化合物4-56、化合物4-59、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-5、化合物12-7、化合物12-9、化合物12-11、化合物12-12、化合物12-15、化合物13-7、化合物17-2、化合物17-5、化合物17-10、化合物17-11、化合物17-14、化合物17-23、化合物17-35)的肿瘤组织重量抑制率(%)如表2所示。
表2
化合物 | 肿瘤组织重量抑制率(%) | 化合物 | 肿瘤组织重量抑制率(%) | 化合物 | 肿瘤组织重量抑制率(%) |
1-4 | 68 | 4-16 | 74 | 12-7 | 59 |
1-6 | 42 | 4-20 | 84 | 12-9 | 47 |
3-1 | 70 | 4-43 | 47 | 12-11 | 52 |
3-2 | 61 | 4-56 | 42 | 12-12 | 60 |
3-6 | 71 | 4-59 | 80 | 12-15 | 69 |
3-8 | 80 | 9-1 | 43 | 13-7 | 75 |
3-10 | 85 | 10-1 | 54 | 17-2 | 83 |
3-20 | 42 | 10-2 | 83 | 17-5 | 69 |
4-1 | 75 | 11-2 | 64 | 17-10 | 79 |
4-2 | 51 | 12-1 | 85 | 17-11 | 81 |
4-10 | 75 | 12-2 | 71 | 17-14 | 79 |
4-11 | 86 | 12-3 | 41 | 17-23 | 56 |
4-14 | 44 | 12-5 | 67 | 17-35 | 72 |
如表2所示,本发明化合物显示了优良的肿瘤增殖抑制作用。因此,本发明化合物具有优良的抗癌效果。
3.抗关节炎效果的评价试验
作为广泛用于评价药物的抗关节炎效果的方法之一,已知有使用大鼠佐剂性关节炎模型的足部浮肿抑制作用试验。进行本发明化合物的足部浮肿抑制作用试验,计算该足部浮肿抑制率,以其为指标评价本发明化合物的抗关节炎效果。
(待检化合物悬浮液的配制)
向待检化合物中加入1%甲基纤维素水溶液并混悬,配制2mg/mL的待检化合物悬浮液。
(佐剂的配制)
向乳酪分枝杆菌(Mycobacterium-butyricum)中加入液体石蜡并使其悬浮,配制6mg/mL佐剂。
(试验方法)
1)向大鼠(雄性、9周龄、lewis大鼠)的左后肢足底皮下注入佐剂(0.1mL)诱发关节炎。
2)从佐剂注射日开始(第0日)直至第20日,1日1次连日经口给予待检化合物悬浮液(10mg/kg/日)。
3)佐剂注射日当天、第1日、第4日、第7日、第11日、第14日、第18日及第21日使用器官充满度测量器(plethysmometer)分别测定两后肢的足体积。
4)使用1%甲基纤维素水溶液代替待检化合物悬浮液,除此之外,采用与1~3)相同的方法进行试验,将该结果作为对照。
(评价方法)
计算各待检化合物给药组的2次炎症足的足部浮肿相对于对照组的佐剂非处理足(2次炎症足)的足部浮肿的足部浮肿抑制率,以其为指标评价本发明化合物的抗关节炎效果。
(足部浮肿抑制率的计算)
由以下所示的计算式1计算足部浮肿率,然后根据计算式2计算作为抗关节炎效果的指标的足部浮肿抑制率(1组8只的平均值)。
(计算式1)
足部浮肿率(%)
=(佐剂处理后的足体积/佐剂处理前的足体积)×100
(计算式2)
足部浮肿抑制率(%)
=100-{(Sx-100)/(So-100)}×100
So:对照组的足部浮肿率
Sx:待检化合物悬浮液给药组的足部浮肿率
(试验结果与考察)
作为试验结果之一例,待检化合物(化合物3-1、化合物3-6、化合物3-8、化合物3-10、化合物4-1、化合物4-10、化合物4-11、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物12-1、化合物12-2)的第21日的足部浮肿抑制率(%)如表3所示。
表3
化合物 | 足部浮肿抑制率(%) | 化合物 | 足部浮肿抑制率(%) |
3-1 | 48 | 4-11 | 65 |
3-6 | 33 | 9-1 | 55 |
3-8 | 30 | 10-1 | 59 |
3-10 | 35 | 10-2 | 57 |
4-1 | 90 | 12-1 | 48 |
4-10 | 71 | 12-2 | 44 |
如表3所示,本发明化合物显示了优良的足部浮肿抑制作用。因此,本发明化合物具有优良的抗风湿性关节炎作用。
4.脉络膜血管新生抑制效果的评价试验
作为广泛用于评价药物的脉络膜血管新生抑制效果的方法之一,Graefe’s Arch.Cli.Exp.Ophthal mol.,235,313-319(1997)中记载了使用大鼠脉络膜血管新生模型的新生血管形成试验。根据所述文献记载的方法,进行本发明化合物的新生血管形成试验,计算本发明化合物给药组的血管新生形成率相对于基质给药组(对照组)的新生血管形成率的比例,以其为指标评价本发明化合物的脉络膜血管新生抑制效果。
(待检化合物溶液的配制)
向待检化合物中加入1%甲基纤维素水溶液并使其悬浮,配制6mg/10mL的待检化合物悬浮液。
(激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型的制作)
1)给大鼠(Brown Norway雄性大鼠、8周龄、体重200-250g)肌肉注射5%盐酸氯胺酮注射液与2%盐酸甲苯噻嗪注射液的7∶1混合溶液(1mL/kg),进行全身麻醉。
2)用复方托吡卡胺滴眼液(商品名:Mydrin P)滴眼,使其散瞳后,利用氪激光凝固器光凝固大鼠的玻璃膜(Bruch′s membrane)。
需要说明的是,激光照射应避开眼底后局部的粗视网膜血管,在视网膜深层处聚焦,以1只眼8处分散地照射。另外,该光凝固的条件:斑点大小为100μm,强度为100mM,凝固时间为0.1秒。
3)光凝固后,进行眼底摄影,确认光凝固部位(激光照射)。
(试验方法及测定方法)
1)从激光照射日(第0日)开始至第6日,1日1次连续7日经口给予待检化合物悬浮液(30mg/kg/日)。
2)基质给药组(对照组)使用1%甲基纤维素水溶液代替待检化合物悬浮液,除此之外,采用与1)相同的方法进行试验,将该结果作为对照。
(评价方法)
1)在光凝固第7日,向大鼠尾静脉注射0.1mL 10%荧光素水溶液,实施荧光眼底造影。
2)然后,以荧光眼底造影未见荧光漏出的斑点为阴性、见到荧光漏出的斑点为阳性,存在2处可见若干荧光漏出的光凝固部位时判断为阳性。
3)根据计算式1计算新生血管形成率。根据计算式2由各给药组的新生血管形成率计算待检化合物给药组的新生血管形成率相对于基质给药组的比例。
(计算式1)
新生血管形成率(%)=(阳性光凝固部位数/光凝固部位总数)×100
(计算式2)
待检化合物给药组的新生血管形成率相对于基质给药组(对照组)的比例(%of control)=Ax/Ao×100
Ao:基质给药组(对照组)的新生血管形成率
Ax:待检化合物给药组的新生血管形成率
(试验结果及考察)
作为试验结果之一例,待检化合物(化合物1-6、化合物3-1、化合物3-8、化合物3-10、化合物4-1、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-20、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物11-2、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-5、化合物12-10、化合物17-5)的待检化合物给药组的新生血管形成率相对于基质给药组(对照组)的比例(%of Control)如表4所示。
表4
化合物 | 新生血管形成率的比例(%of Control) | 化合物 | 新生血管形成率的比例(%of Control) |
1-6 | 38 | 10-1 | 11 |
3-1 | 12 | 10-2 | 0 |
3-8 | 6 | 11-2 | 16 |
3-10 | 7 | 12-1 | 6 |
4-1 | 3 | 12-2 | 0 |
4-10 | 9 | 12-5 | 5 |
4-11 | 0 | 12-10 | 37 |
4-20 | 22 | 17-5 | 8 |
9-1 | 8 |
(需要说明的是,数值为3-4个体、6-8只眼的平均值)
如表4所示,与基质相比,本发明化合物显示了较低的新生血管形成率,具有脉络膜血管新生抑制效果。
产业上的可利用性
本发明涉及的新型环状化合物,具有优良的细胞增殖抑制作用、肿瘤增殖抑制作用、足部浮肿抑制作用及/或脉络膜血管新生抑制效果,作为与血管新生及/或血管通透性亢进相关的疾病如癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病、动脉粥样硬化等的治疗剂是有用的。
Claims (13)
1、下述通式(1)表示的化合物或其盐,
式中,环A表示苯环,或可以与环烷环稠合的芳香族五元杂环或芳香族六元杂环;
R1及R2相同或不同,表示氢原子、羟基、取代或无取代烷氧基、取代或无取代芳氧基、取代或无取代烷基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代杂环、氨基、取代或无取代烷氨基、取代或无取代芳氨基、或取代或无取代酰基;
R1与R2可以一起形成取代或无取代杂环;
R3与R4相同或不同,表示氢原子、取代或无取代烷基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代杂环、氢羰基、取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基或Z-R5;
R3与R4可以一起形成取代或无取代杂环;
Z表示CO、CS、COB2O、CSB2O、CONB2R6、CSB2NR6、CONB2R6SO2、CSB2NR6SO2或SO2;
R5表示氢原子、取代或无取代烷基、取代或无取代链烯基、取代或无取代炔基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代杂环、羧基或其酯或其酰胺、氢羰基、取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基、取代或无取代杂环羰基;
R5与R6可以一起形成取代或无取代杂环;
R6表示氢原子、取代或无取代烷基、或取代或无取代芳基;
X与Y相同或不同,表示选自氢原子、卤原子、羟基、取代或无取代烷氧基、取代或无取代芳氧基、取代或无取代烷基、取代或无取代环烷基、取代或无取代芳基、取代或无取代烷氨基、取代或无取代芳氨基、巯基、取代或无取代烷硫基、取代或无取代芳硫基、羧基或其酯或其酰胺、氰基及硝基的1个或多个基团;
B1表示亚烷基;
B2表示单键或亚烷基;
p表示0、1或2;
q表示0或1。
2、下述通式(1)表示的化合物或其盐,
式中,环A表示苯环、噻吩环或吡啶环;
R1表示烷基、环烷基、芳基或杂环;
R1为烷基时,该烷基可以具有选自芳基、羟基芳基及烷氧基芳基的1个或多个取代基;
R1为芳基时,该芳基可以具有选自卤原子、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氢羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基、卤代烷基及芳基的1个或多个取代基;
R2表示氢原子、烷基或芳基;
R2为烷基时,该烷基可以具有选自羧基、烷氧基羰基及芳氧基羰基的1个或多个取代基;
R3表示氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环或Z-R5;
R3为烷基时,该烷基可以具有选自羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基及芳氨基的1个或多个取代基;
R3为杂环时,该杂环可以具有1个或多个氰基作为取代基;
R3与R4可以一起形成杂环;
R3与R4一起形成杂环时,该杂环可以具有选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氢羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基及芳氨基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内具有羰基;
R4表示氢原子、烷基、芳基、氢羰基、烷基羰基或芳基羰基;
R4为烷基羰基时,该烷基羰基可以具有1个或多个烷基羰基氧基作为取代基;
Z表示CO、CS、CO-B2-O、CS-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2、CS-B2-NR6SO2或SO2;
R5表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氢羰基、烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基;
R5为烷基时,该烷基可以具有选自卤原子、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基烷氧基、环烷基、芳基、杂环、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氢羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氢羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基及氰基的1个或多个取代基;
R5为芳基时,该芳基可以具有1个或多个卤原子作为取代基;
R5为杂环时,该杂环可以具有选自烷基和芳基的1个或多个取代基;
R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以具有选自羧基、氢羰基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、氨基、烷氨基或芳氨基的1个或多个取代基;
R5与R6可以一起形成杂环;
R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以具有选自羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羰基、氢羰基、烷基羰基及芳基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内含有羰基;
R6表示氢原子、烷基或芳基;
X及Y相同或不同,表示选自氢原子、卤原子及烷基中的1个或多个基团;
B1表示亚烷基;
B2表示单键或亚烷基;
p表示0、1或2;
q表示0或1。
3、如权利要求2所记载的化合物或其盐,其中,通式(1)中,
环A表示苯环、噻吩环或吡啶环;
R1表示烷基、环烷基、芳基或杂环;
R1为烷基时,该烷基可以具有1个或多个烷氧基芳基作为取代基;
R1为芳基时,该芳基可以具有选自卤原子、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基氧基、烷基及卤代烷基的1个或多个取代基;
R2表示氢原子或烷基;
R2为烷基时,该烷基可以具有选自羧基及烷氧基羰基的1个或多个取代基;
R3表示氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环或Z-R5;
R3为烷基时,该烷基可以具有选自羟基及烷氨基的1个或多个取代基;
R3为杂环时,该杂环可以具有1个或多个氰基作为取代基;
R3与R4可以一起形成杂环;
R3与R4一起形成杂环时,该杂环可以具有选自羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、烷氧基羰基、烷基羰基及烷氨基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内具有羰基;
R4表示氢原子、烷基或烷基羰基;
R4为烷基羰基时,该烷基羰基可以具有1个或多个烷基羰基氧基作为取代基;
Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CS-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2;
R5表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、烷氧基羰基、烷基羰基、杂环羰基或烷氨基羰基;
R5为烷基时,该烷基可以具有选自卤原子、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、杂环、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、烷硫基及氰基的1个或多个取代基;
R5为芳基时,该芳基可以具有1个或多个卤原子作为取代基;
R5为杂环时,该杂环可以具有1个或多个烷基作为取代基;
R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以具有选自羧基、烷基羰基氧基及烷氨基的1个或多个取代基;
R5与R6可以一起形成杂环;
R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以具有选自羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基的1个或多个取代基,另外,该杂环可以在环内具有羰基;
R6表示氢原子或烷基;
X及Y表示氢原子;
B1表示亚烷基;
B2表示单键或亚烷基;
p表示0或1;
q表示0。
4、如权利要求2或3所记载的化合物或其盐,其中,通式(1)中,
环A表示苯环、噻吩环或吡啶环;
R1表示芳基或杂环;
R1为芳基时,该芳基可以具有选自卤原子、卤代烷氧基、烷基及卤代烷基的1个或多个取代基;
R2表示氢原子;
R3表示氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂环或Z-R5;
R3为烷基时,该烷基可以具有1个或多个烷氨基作为取代基;
R3为杂环时,该杂环可以具有1个或多个氰基作为取代基;
R3与R4可以一起形成杂环;
R3与R4一起形成杂环时,该杂环可以具有选自烷基及烷基羰基的1个或多个取代基;
R4表示氢原子或烷基;
Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2或SO2;
R5表示氢原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基;
R5为烷基时,该烷基可以具有选自卤原子、羟基、杂环、烷氨基及烷基羰基氨基的1个或多个取代基;
R5为芳基时,该芳基可以具有1个或多个卤原子作为取代基;
R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以具有1个或多个羧基作为取代基;
R5与R6可以一起形成杂环;
R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以具有1个或多个羟基烷基作为取代基;
R6表示氢原子或烷基;
X与Y表示氢原子;
B1表示亚烷基;
B2表示单键或亚烷基;
p表示0;
q表示0。
5、如权利要求1~4中的任一项所记载的化合物或其盐,其中,通式(1)中,环A表示吡啶环或噻吩环。
6、如权利要求5所记载的化合物或其盐,其中,通式(1)中,环A表示吡啶环。
8、如权利要求5或6所记载的化合物或其盐,其中,通式(1)中,部分结构(C)与部分结构(D)键合在环A上相邻的碳原子上,且上述碳原子的位置为环A上杂原子的α位及β位。
9、如权利要求2~8中的任一项所记载的化合物或其盐,其中,通式(1)中,
R3表示Z-R5;
Z表示CO、CO-B2-O、CO-B2-NR6、CO-B2-NR6SO2;
R5表示氢原子、烷基、芳基、烷基羰基或烷氨基羰基;
R5为烷基时,该烷基可以具有选自卤原子、羟基、杂环、烷氨基及烷基羰基氨基的1个或多个取代基;
R5为芳基时,该芳基可以具有1个或多个卤原子作为取代基;
R5为烷基羰基时,该烷基羰基可以具有1个或多个羧基作为取代基;
R5与R6可以一起形成杂环;
R5与R6一起形成杂环时,该杂环可以具有1个或多个羟基烷基作为取代基;
R6表示氢原子或烷基;
B2表示单键或亚烷基。
10、一种化合物或其盐,所述化合物选自:
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-环丙基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(茚满-5-基)-2-(2-吗啉代吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-正戊基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(茚满-5-基)-2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-甲基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺、
·2-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、
·3-(2-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-丙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三氟乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-异丁酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三甲基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-三氟甲磺酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺、
·2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺、
·3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-甲酰胺、
·3-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-正丙基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N’-叔丁基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N’-4-氯苯基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-苯基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N’-甲基脲基)吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙酰氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基-4-羟苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(异喹啉-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-氯苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(茚满-5-基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-羟基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(3-羟基羰基丙酰氧基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-甲磺酰基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基羰基氧基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-吗啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-氯苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(2-羟乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-乙酰基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-异丙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(3-羟丙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-[2-(2-吗啉代乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-乙基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、及
·2-(2-氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(4-二氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(3-氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(3-乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3,5-二甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(3-二甲基氨基丙基)氨基乙酰基氨基]吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基)-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(2-二甲基氨基乙基)氨基乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(3-甲基苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺、
·2-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺、
·N-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙酰基氨基吡啶-4-基甲硫基]吡啶-3-甲酰胺。
11、一种药物组合物,所述药物组合物含有如权利要求1~10中的任一项所记载的化合物或其盐。
12、一种与血管新生及/或血管通透性亢进相关的疾病的治疗剂,其有效成分为权利要求1~10中的任一项所记载的化合物或其盐。
13.如权利要求12所记载的治疗剂,其中,与血管新生及/或血管通透性亢进相关的疾病为癌、风湿性关节炎、老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、早产儿视网膜症、视网膜静脉阻塞症、息肉样脉络膜血管症、糖尿病性黄斑浮肿、寻常性银屑病或动脉粥样硬化。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004039862 | 2004-02-17 | ||
JP039862/2004 | 2004-02-17 | ||
JP2004294347 | 2004-09-06 | ||
JP294347/2004 | 2004-09-06 | ||
PCT/JP2005/002971 WO2005085201A1 (ja) | 2004-02-17 | 2005-02-17 | 置換又は無置換アミノ基を導入した4-ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1918127A true CN1918127A (zh) | 2007-02-21 |
CN1918127B CN1918127B (zh) | 2012-02-15 |
Family
ID=37738645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800050512A Expired - Fee Related CN1918127B (zh) | 2004-02-17 | 2005-02-17 | 具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的环状化合物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1918127B (zh) |
ES (1) | ES2368153T3 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102471273A (zh) * | 2009-07-17 | 2012-05-23 | 参天制药株式会社 | 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法 |
CN105555271A (zh) * | 2013-09-20 | 2016-05-04 | 参天制药株式会社 | 含有聚乙二醇的组合物 |
CN108064171A (zh) * | 2015-03-17 | 2018-05-22 | 参天制药株式会社 | 含有多肽的医药组合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HN2000000051A (es) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
TWI422583B (zh) * | 2003-03-07 | 2014-01-11 | 參天製藥股份有限公司 | 具有以4-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物 |
-
2005
- 2005-02-17 ES ES05710622T patent/ES2368153T3/es active Active
- 2005-02-17 CN CN2005800050512A patent/CN1918127B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102471273A (zh) * | 2009-07-17 | 2012-05-23 | 参天制药株式会社 | 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法 |
US9029398B2 (en) | 2009-07-17 | 2015-05-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof |
US9359328B2 (en) | 2009-07-17 | 2016-06-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof |
US9546140B2 (en) | 2009-07-17 | 2017-01-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof |
US9902698B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-02-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof |
CN105555271A (zh) * | 2013-09-20 | 2016-05-04 | 参天制药株式会社 | 含有聚乙二醇的组合物 |
CN108064171A (zh) * | 2015-03-17 | 2018-05-22 | 参天制药株式会社 | 含有多肽的医药组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2368153T3 (es) | 2011-11-14 |
CN1918127B (zh) | 2012-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1259307C (zh) | 酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途 | |
CN1044117C (zh) | 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途 | |
CN1183114C (zh) | 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物 | |
CN1242995C (zh) | 化合物,它们的用途和制备方法 | |
CN1078889C (zh) | 非肽类速激肽受体拮抗剂 | |
CN1224614C (zh) | 吲哚满-2-酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用 | |
CN1152015C (zh) | 新哌嗪衍生物及其制造方法 | |
CN1107059C (zh) | 吡咯衍生物 | |
CN1076022C (zh) | 作为钠通道调节剂的环醚化合物 | |
CN1805929A (zh) | 磷酸二酯酶4抑制剂 | |
CN1171394A (zh) | 新的脲衍生物及其制法和医药用途 | |
CN1922144A (zh) | 包括n-取代二芳基胺类似物在内的磷酸二酯酶4抑制剂 | |
CN1688545A (zh) | 磷酸二酯酶4抑制剂,包括n-取代的苯胺及二苯胺类似物 | |
CN1553899A (zh) | 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物 | |
CN101080226A (zh) | 酰氨基化合物及它们作为药物的用途 | |
CN1585638A (zh) | 被连接的联芳基化合物 | |
CN1198804C (zh) | 酰胺化合物及其用途 | |
CN1377349A (zh) | 奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物 | |
CN1623984A (zh) | 稠环化合物及其药物用途 | |
CN1387514A (zh) | 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂 | |
CN1688580A (zh) | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤衍生物 | |
CN1604776A (zh) | 作为用于治疗神经病综合症的pde-4抑制剂的4-(4-烷氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯烷酮衍生物 | |
CN101068797A (zh) | 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药物用途 | |
CN1520402A (zh) | 非对称环二胺化合物 | |
CN1320123A (zh) | 二取代马来酰亚胺化合物及其医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120215 Termination date: 20190217 |