CN1915440A - 以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，该方法依次包括支架预处理步骤、涂层液上载步骤、后处理步骤，另外，在支架预处理步骤结束后、涂层液上载步骤进行前，在支架表面吸附一层二价金属离子化合物。本发明的药物涂层支架的制备方法，其在支架预处理后、涂层液上载前，在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，由于二价金属离子能与海藻酸盐产生交联固化反应，因此吸附上二价金属离子的支架表面能在局部与海藻酸发生交联固化反应，间接提高了控释载体与金属支架表面的吸附力。本发明简便易行，流程简单，成本低，使用本发明生产出的药物涂层支架不仅涂层均匀，并且药物和控释载体的上载量也大大提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种医疗器械的制备工艺，具体涉及一种以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法。
背景技术
药物涂层支架，又称药物缓释支架、药物洗脱支架，它的出现，将介入治疗手段与局部缓释技术完美结合起来，在心血管介入治疗界掀起了一场革命，其非凡的疗效使得其他介入手段相形见绌。
目前药物涂层支架的涂层制备方法，是利用现已合格上市的金属支架，利用各种技术将活性药物涂布于支架表面。药物涂层支架的制备过程一般依次包括：支架预处理步骤、涂层液上载步骤和后处理步骤：
支架预处理步骤：对金属支架表面进行清洗，以便于后一步骤即涂层液的上载，主要是利用溶剂浸泡和超声处理的方式；
涂层液上载步骤：将涂层液涂覆于预处理后的支架表面，可用物理方法或化学方法，其中物理方法涂层工艺主要采用浸泡、喷涂方法如专利WO01/45763，WO 01/43743，中国专利00137207.6。而化学方法主要是运用电化学原理进行电镀，如专利WO 01/39813。
后处理步骤：常用的方法是施加一定的温度或者减压干燥，除去溶剂后，涂层液即可与支架表面有足够的吸附力。对于采用多聚物作为控释载体的工艺中，常采用交联步骤，使线形多聚物在支架表面形成稳定的网状结构。
上述涂层液上载步骤中，所采用的涂层液是为控释载体和活性药物的混合溶液，控释载体通常采用海藻酸盐(例如海藻酸钠、海藻酸钾)，活性药物是指具有抗再狭窄作用的药物。由于海藻酸盐有水溶性，在其他有机溶剂中溶解度很小，所以涂层溶液一般采用水为溶剂，但很多活性药物并不具有水溶性，所以涂层液并不一定是完全溶解状态，经过持续搅拌、超声处理，可将水溶性较差的活性药物处理成颗粒细小、均匀分散的混合悬浊液状态。此时，活性药物的非水溶性不会对涂层质量和效果造成明显影响。
目前药物涂层支架的涂层制备方法工艺操作虽然简单，但是涂层很容易在支架网状结构中产生连粘、局部富集、堵塞等缺陷。
海藻酸(Alginic acid)是从褐藻中提取的一种多糖类化合物，是甘露糖醛酸(Mannuronic acid，后简称M单元)和古罗糖酸(Guluronic acid，后简称G单元)两种单糖以不同组成形成的共聚物，如图1海藻酸盐结构式所示。海藻酸盐具有很好的生物相容性，是常用的药物控释载体材料，其特点是在二价金属离子存在下，聚合物链中GG二元结构可与二价金属离子形成金属配合物结构，聚合物溶液即可形成稳定的凝胶状态。含G单元多的海藻酸盐经二价金属离子固化处理后交联程度大，形成凝胶涂层较硬而脆，控制药物释放的速度慢；含M单元多的海藻酸盐经二价金属离子固化处理后交联程度小，形成凝胶涂层较软而弹性大，控制药物释放的速度快。因此不同M与G比值构成的海藻酸盐有不同的药物控制释放效果，适应不同临床需要。另外，海藻酸盐资源丰富，价格低。海藻酸盐为水溶性材料，相对于大多数水不溶性聚合物控释载体而言，海藻酸盐溶液与金属表面的吸附能力比较强。海藻酸盐与钙离子产生的交联固化反应操作简单，反应速度快，无需特定条件，不会引入生物不相容的物质。
技术内容
本发明的目的在于提供一种表面均匀、稳定、在支架内不形成堵塞和粘连现象、涂层成功率高的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法。
本发明的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，依次包括支架预处理步骤、涂层液上载步骤、后处理步骤；其还在支架预处理步骤结束后、涂层液上载步骤进行前，在支架表面吸附一层二价金属离子化合物。
如上所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，所述的在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是采用浸泡、喷涂或电镀方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物。
如上所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，所述的采用浸泡方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是将支架浸泡于浓度为0.02～0.3g/ml的二价金属离子化合物溶液中，浸泡时间18～24小时，然后甩干。
如上所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，所述的采用喷涂方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是将浓度为1×10-4～1×10-2g/ml的二价金属离子化合物溶液喷涂在支架上，然后干燥。
如上所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，所述的采用电镀方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是以二价金属离子化合物溶液作为电介质，支架为阴极，石墨电极为阳极，待二价金属离子化合物电镀在支架上后取出支架甩干。
如上所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，所述的在支架表面吸附的二价金属离子化合物为Ca2+、Mg2+、Sr2+或Ba2+离子化合物。
本发明的效果在于：本发明的药物涂层支架的制备方法，其在支架预处理后、涂层液上载前，在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，由于二价金属离子能与海藻酸盐产生交联固化反应，因此吸附上二价金属离子的支架表面能在局部与海藻酸发生交联固化反应，间接提高了控释载体与金属支架表面的吸附力。本发明简便易行，流程简单，成本低，使用本发明生产出的药物涂层支架不仅涂层均匀，并且药物和控释载体的上载量也大大提高。
附图说明
图1海藻酸盐结构式；
图2采用一般涂层方法得到的涂层支架的扫描电镜图；
图3采用本发明方法得到的涂层支架的扫描电镜图。
具体实施方式：
实施例1
本发明以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备步骤如下：
(1)支架预处理：采用有机溶剂(如丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)超声处理金属支架，以清洁支架。
(2)在支架表面吸附一层二价金属离子化合物：将步骤(1)所得支架浸泡入0.02g/mlCaCl2溶液，在25℃下浸泡20小时后取出，用离心机离心甩干，用于浸泡的CaCl2溶液浓度可在0.02～0.3g/ml，浸泡时间可在18～24小时，溶液浓度高，则浸泡时间短；溶液浓度低则浸泡时间长。
(3)涂层液上载：将步骤(2)所得的支架浸泡入配制好的涂层溶液中，在20℃下浸泡4分钟，匀速缓慢取出后，离心甩干。所用涂层液成分为1g海藻酸钠、250mg紫杉醇、20ml去离子水。
(4)后处理：将步骤(3)所得支架浸泡入0.02g/mlCaCl2溶液，1分钟后取出，用去离子水冲洗3次，20℃下凉干1.5小时，密封保存、辐照灭菌后即可用于体内实验。
实施例2
本发明以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备步骤如下：
(1)支架预处理：采用有机溶剂(如丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)超声处理金属支架，以清洁支架。将该支架在60℃干燥1小时，取出。
(2)在支架表面吸附一层二价金属离子化合物：将1×10-4g/mlBaCl2溶液经过喷壶均匀喷洒在步骤(1)所得支架表面，喷洒时均匀转动支架，支架表面不能有明显液体富集。喷洒完毕后60℃干燥2小时，以除去水分，凉干。用来喷洒的BaCl2溶液浓度还可以为1×10-4～1×10-2g/ml。
(3)涂层液上载：将步骤(2)所得支架装载入离心装置，所用离心装置采用中国专利200510114998.9所述装置，将支架及离心装置浸泡入配制好的涂层溶液中，室温25℃，保持6分钟，取出后，离心甩干。涂层液配制过程如下：取1g海藻酸钠、250mg紫杉醇、20ml去离子水，持续搅拌、超声处理使溶液成为均匀、不溶性颗粒细小分散均匀的混合悬浊液。
(4)后处理：将步骤(3)所得支架浸泡入0.3g/ml BaCl2溶液，3分钟后取出，用去离子水冲洗3次，室温减压过夜凉干2小时，密封保存、辐照灭菌后即可用于体内实验。
实施例3
本发明以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备步骤如下：
(1)支架的预处理：采用有机溶剂(如丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)超声处理金属支架，以清洁支架。
(2)在支架表面吸附一层二价金属离子化合物：将步骤(1)所得支架浸泡入0.3g/mlMgCl2或0.1g/mlSrCl2溶液，将支架作为阴极，石墨电极作为阳极，MgCl2或SrCl2溶液作为电介质，进行电镀。电镀完毕后取出，用离心机离心甩干。
(3)涂层液上载：将步骤(2)所得支架匀速缓慢地浸泡入配制好的涂层溶液中，在35℃下浸泡10分钟，取出后，离心甩干。涂层液配制过程如下：取海藻酸钠1g、紫杉醇250mg、去离子水20ml，持续搅拌、超声处理使溶液成为均匀、不溶性颗粒细小分散均匀的混合悬浊液：
(4)后处理：将步骤(3)所得支架浸泡入0.3g/mlMgCl2或0.1g/mlSrCl2溶液溶液，5分钟后取出，用去离子水冲洗3次，40℃下凉干1.8小时，密封保存、辐照灭菌后即可用于体内实验。
本方法可以对其他物件或者人体植入物，如人工器官、导管等，进行海藻酸盐涂层处理或者以海藻酸盐为药物控释载体的涂层处理。图2为采用一般涂层方法得到的涂层支架的扫描电镜图；图3为采用本发明方法得到的涂层支架的扫描电镜图。
Claims (6)
1.一种以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，该方法依次包括支架预处理步骤、涂层液上载步骤、后处理步骤，其特征在于：在支架预处理步骤结束后、涂层液上载步骤进行前，在支架表面吸附一层二价金属离子化合物。
2.根据权利要求1所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，其特征在于：所述的在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是采用浸泡、喷涂或电镀方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物。
3.根据权利要求2所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，其特征在于：所述的采用浸泡方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是将支架浸泡于浓度为0.02～0.3g/ml的二价金属离子化合物溶液中，浸泡时间18～24小时，然后甩干。
4.根据权利要求2所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，其特征在于：所述的采用喷涂方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是将浓度为1×10-4～1×10-2g/ml的二价金属离子化合物溶液喷涂在支架上，然后干燥。
5.根据权利要求2所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，其特征在于：所述的采用电镀方法在支架表面吸附一层二价金属离子化合物，是以二价金属离子化合物溶液作为电介质，支架为阴极，石墨电极为阳极，待二价金属离子化合物电镀在支架上后取出支架甩干。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的以海藻酸盐为载体的药物涂层支架的涂层制备方法，其特征在于：所述的在支架表面吸附的二价金属离子化合物为Ca2+、Mg2+、Sr2+或Ba2+离子化合物。
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