CN1914224A - Hcv ns－3丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

Hcv ns－3丝氨酸蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

下式化合物抑制黄病毒的NS3蛋白酶，比如丙型肝炎病毒(HCV)，其中各变量如说明书所定义。所述化合物在杂环P2单元和抑制剂更为远离天然基质名义切割位点的那些部分之间包括一个新颖连接，该连接相对于最接近于切割位点的肽键翻转了末端面上的肽键方向。

Description

HCV NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及新型的黄病毒HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂以及它们用于治疗或者预防HCV的方法。
背景技术
HCV NS3丝氨酸蛋白酶是一种包含丝氨酸蛋白酶域和RNA解旋酶域的多功能蛋白质。蛋白酶辅因子NS4A，一种相对小的蛋白质，是增强丝氨酸蛋白酶活性所必需的蛋白质。所述NS3丝氨酸蛋白酶在病毒生活周期中是必不可少的。根据X射线晶体结构揭示的基质结合部位分析表明，NS3蛋白酶的结合部位显著浅薄并且溶剂被暴露，使得小分子抑制剂设计遇到困难。
确信两种HCV蛋白酶抑制剂已经进入了临床试验，即公开于WO0059929中的Boehringer Ingelheim′s BILN-2061和公开于WO0387092中的Vertex′VX-950。在学术和专利文献中同样提出了许多类似的拟肽HCV蛋白酶抑制剂。上述现有技术中的大多数拟肽通常以所述抑制剂P2位L-脯氨酸衍生物的形式存在，并且与HCV蛋白酶的S2亚位点相互作用。在BILN-2061的情形中，L-脯氨酸被喹啉醚4-取代，然而在VX-950中具有一个与L-脯氨酸环稠合的碳环。大多数拟肽还包括其它在P3位键接了的L-氨基酸衍生物肽，而许多上述提出的抑制剂还包括另外扩展到P4、P5和P6的L-氨基酸衍生物。
已经很明显，BILN-2061或者VX-950的持续给药选择抗相应药物的HCV突变体，即所谓的药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征突变，特别是D168V、D168Y和/或A165S。由此，HCV的治疗示例不得不类似于HIV治疗，其中药物逃逸突变也容易出现。据此，为了给无效患者提供治疗方案，将不断需要其它具有不同抵抗特性的药物，并且即使对于首次治疗，在将来使用多种药物的联合治疗都可能成为正常形式。
使用HIV药物，并且特别是HIV蛋白酶抑制剂的实践进一步强调，亚最佳药物动力学和复杂的剂量方式将很快导致顺应性被无意地破坏。这又意味着在HIV状况下，相应药物的24小时谷浓度(最小的血浆浓度)往往在当天的大部分时间内降低在IC90或者ED90限度之下。普遍认为，至少IC50的24小时谷浓度，并且更现实而言，IC90或者ED90的24小时谷浓度对于延迟药物逃逸突变体的产生和获得必需的药物动力学和药物代谢是非常必要的，这就使得上述谷浓度对药物设计形成了一种有力挑战。现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强烈拟肽性质以及自身结构的多重肽键，对有效剂量方式形成了药物动力学障碍。
发明简述
根据本发明的第一方面，提供了式I化合物，或者其药学上可接受的盐或者前药。
其中：
A为C(＝O)OR1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3或者CR4R4’，其中：
R1为氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；
R2为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；
R3为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、-OC1-C6烷基、-OC0-C3烷基碳环基、-OC0-C3烷基杂环基；
R4为卤素、氨基或者OH；或者R4和R4’一起为＝O；
R4’为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；
其中R2、R3和R4’各自任选被独立地选自以下的1～3个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；
Y独立地为一个键或者C1-C3亚烷基；
Ra独立地为H或者C1-C3烷基；
Rb独立地为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基或者C0-C3烷基杂环基；
p独立地为1或者2；
M为CR7R7′或者NRu；
R7为C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C7环烷基、或者C2-C6链烯基，它们各自任选被1～3个卤原子或者被氨基、-SH或者C0-C3烷基环烷基所取代；或者R7为J；
R7′为H或者与R7一起形成任选被R7′a取代的C3-C6环烷基环，其中；
R7′a为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C2-C6链烯基，它们各自可以任选被卤素取代；或者R7′a可以为J；
q为0～3和k为0～3；其中q+k≥1；
W为-CH2-、-O-、-OC(＝O)H-、-OC(＝O)-、-S-、-NH-、-NR、-NHSO2-、-NHC(＝O)NH-或者-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)NH-或者一个键；
R8是包含1个或者2个各自具有4～7个环原子并且各自具有0～4个独立地选自S、O和N的杂原子的饱和、部分不饱和或者不饱和环的环系，所述环系任选通过C1-C3烷基与W间隔；或者R8为C1-C6烷基；任何上述R8基团都可以任选被R9单取代、二取代或者三取代，其中：
R9独立地选自：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；其中所述碳环基或者杂环基部分任选被R10所取代；其中
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、磺酰基、(C1-C3烷基)磺酰基、NO2、OH、SH、卤素、卤代烷基、羧基、酰氨基；
E为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝N-Rf)-；
Rf为H、-CN、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)C1-C3烷基；
X为-NRx-，其中Rx为H、C1-C5烷基或者J；或者在E为-C(＝O)的情形中，X还可以为-O-或者-NRjNRj-；
其中一个Rj为H，另一个为H、C1-C5烷基或者J；
R11为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被选自以下的基团所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；或者R11为J；
J，如果存在，为单个3～10元饱和或者部分不饱和的亚烷基链，它从R7/R7′环烷基或者从R7连接的碳原子延伸至Rj、Rx、Ry或者R11中一个从而形成一个大环，所述链任选被一至三个独立选自-O-、-S-或者-NR12-的杂原子所中断，并且其中链中的0～3个碳原子任选被R14取代；
其中；
R12为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者-C(＝O)R13；
R13为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；
R14独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代和C1-C6硫代烷基；
Ru独立地为H或者C1-C3烷基；
m为0或者1；n为0或者1；
U为＝O或者不存在；
R15为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHS(＝O)pRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；
G为-O-、-NRy-、-NRjNRj-；其中一个Rj为H，并且另一个为H、C1-C5烷基或者J；
Ry为H、C1-C3烷基；或者Ry为J；
R16为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；
条件是当m＝n＝0并且G为O时，则R16不是叔丁基或者苯基。
并不希望以任何方式受限于理论或者具体变量的暂行约束模式，在此应用的表意概念P1、P2、P3和P4仅仅是为了便利起见进行提供，它们基本具有如Schechter & Berger，(1976)Biochem Biophys ResComm 27 157-162所述的常规含义，表示抑制剂的被确认为分别充填所述酶S1、S2、S3和S4亚位点的那些部分，其中S1邻近断裂位点以及S4远离断裂位点。不论连接方式如何，通过式I定义的组分都意图包括在本发明范围内。例如，预期，尤其是当m和/或n为0时，封端基团R16-G可以与S3和S4亚位点相互作用。
本发明的多种实施方案都可以象征性地表示为R16-G-P4-P3-连系物-P2-P1，其中P3和/或P4可以不存在，并且其中P1、P3和P4各自表示构成天然或者非天然氨基酸衍生物的结构单元，P2为杂环残基和G-R16为封端基团。所述连系物为羰基或者其它如E所定义的官能团。由此，上述P1和P2结构单元以及P3和P4结构单元一般通过酰胺键连接在一起，然而P2和P3结构单元通过上述的连系物连接。从而，在本发明化合物中，所述酰胺键一般在连系物的各个侧面上彼此反向。
本发明的另一方面包括药物组合物，所述药物组合物包括如上定义的本发明化合物以及其药学上可接受的载体或者稀释剂。
本发明的化合物和组合物可以用于医学治疗或者预防HCV在人类中传染的方法中。据此，本发明的另一方面为如上所定义的本发明化合物在治疗学上的用途，比如在制造用于预防或者治疗黄病毒在人类或者动物中传染的药物中的用途。示例性的黄病毒包括BVDV、登革热以及特别是HCV。
本发明化合物在P2和P3结构单元之间的键上具有非肽连接，这导致P3和P4残基相对于原基质反向定位。这种非肽连接一般还比相应的已存在的肽键更长，意味着P3和/或P4基团(包括R16封端至其与S3或者S4相互作用的程度)将相对于原来的肽基质向外转移。可以预期，这种反向和转移将有助于形成P3和/或P4和/或R16袋充填基团(pocket filling groups)(例如侧链)的非天然D型立体化学。确实地，上述化合物一般是高活性化合物并且都在本发明范围内。然而，现已惊人地发现，即使在P3和/或P4位带有L-氨基酸侧链的本发明化合物都显示出良好的活性，但是相应的侧链单元也必须相对于原来的肽基质从不同的角度接近S3或者S4袋。据此，R11和/或R15上的L-立体化学和/或与拟L-立体化学相应的R16构型都代表本发明的优选方面。
对S3和/或S4袋的不同接近角度还暗含着本发明化合物具有避免现有技术HCV蛋白酶抑制剂所表现的抗性的能力，迄今为止，所述现有技术HCV蛋白酶抑制剂都具有天然或者非天然L-氨基酸残基的常规肽骨架。正如熟知的在抗病毒治疗选择压力下迅速产生药物逃逸突变体的HIV逆转录酶一样，与RNA有关的HCV的RNA聚合酶NS5A具有非常差的解读能力。这也意味着HCV聚合酶非常易于出错，并且当HCV抗病毒剂长期给药时可能会产生特征抗性。即使是在投入之前，也很显然，具有基本上肽骨架(即使进行了大环化)的BILN 2061和在P3和P4上具有直链肽骨架的Vertex′NS3蛋白酶抑制剂VX-950在NS3蛋白酶的155、156或者168位上会迅速产生特征抗性突变(Lin等人，J Biol Chem 2004 279(17)：17808-17)。
本发明优选的化合物组包括其中P1表示肼衍生物的那些化合物，即M为NRu，其中Ru一般为H或者C1-C3烷基。其中M为CR7R7′的化合物构成本发明另外优选的一方面。
在式I中M为CR7R7′的优选实施方案包括式IA：
Figure A20058000341000171
优选在式I中q和k的值包括2∶1、2∶2、2∶3、3∶2、3∶3，更优选为1∶2和1∶0；并且最优选为1∶1，在此情形下优选的化合物具有以下部分结构：
其中e为1或者2。
当前优选E为-C(＝O)-或者-C＝N-Rf，例如其中Rf为-CN或者-C(＝O)NH2。
本发明化合物可以包含P3和P4两个官能团，即m和n各自都为1。此时式I内优选的实施方案包括下式Ida-Idd：
另外的实施方案包括与Ida、Idb、Idc和Idd相应的结构，其中M为NRu。
本发明化合物的另一结构包含P3官能团，但不包括P4官能团，即m为1和n为0。式I内优选的实施方案包括下式Iea-Iee：
Figure A20058000341000182
另外的实施方案包括与Iea、Ieb、Iec、Ied和Iee相应的结构，其中M为NRu。
本发明化合物的另外结构包括其中m和n都为0并且由此基团R16-G邻接P2的结构，但是如上所述，封端基团R16-G可以有利地与S3和/或S4相互作用。
式I内优选的实施方案包括下式Ifa-Ife：
在图Ifb以及其它地方中，R16一般为H、C1-C3烷基、C5-C6烷基、C0-C3烷基杂环基、C1-C3烷基碳环基或者C3-C7环烷基，它们各自任选被取代，如上所述。例如，R16可以是如上所述被取代的苯基。
另外的实施方案包括与Ifa、Ifb、Ifc、Ifd和Ife相应的结构，其中M为NRu。
本发明化合物可以包括线型分子，如上所述。另外，在其中R7和R7′一起定义为螺环烷基(比如螺环丙基)的实施方案中，本发明化合物可以被构造成大环，其中连接基团J在式I中Rj、Rx、Ry或者R11中一个基团之间延伸。另外，大环J可以从与R7邻接的碳延伸至Rj、Rx、Ry或者R11中的一个。
其中m为0并且n为1的式I内，优选上述大环结构的实施方案包括下式Iga-Igd：
Figure A20058000341000201
同样优选其中J链连接至与R7邻接的碳原子的相应结构。
其中m为0并且n为1的式I内，另外优选上述大环结构的实施方案包括下式Ige-Igf：
Figure A20058000341000202
同样优选其中J链连接至与R7邻接的碳原子的相应结构。
在包括P3和P4官能团，即其中m和n各自都为1的式I内，优选大环结构包括下式Iha-Ihd的那些：
同样优选其中J链连接至与R7邻接的碳原子的相应结构。
在P3和P4官能团都不存在，即其中m和n各自都为0的式I化合物内，优选大环结构包括下式Ihe-Ihh的那些，特别是Ihe和Ihf：
Figure A20058000341000221
同样优选其中J链连接至与R7邻接的碳原子的相应结构，特别是式Ihe和Ihf。
一般而言，在任选的大环结构中，例如上述图解的大环结构中，连系物J为具有3～10个链原子，优选5～8个链原子，比如6或者7个链原子的饱和亚烷基链或者部分不饱和的亚烷基链，即在相邻碳原子之间带有1～3个不饱和键的亚烷基链，一般为一个不饱和现象。该链的长度自然将取决于J是否从Rd、Rj、Rx、Ry、R11或者从与R7邻接的碳延伸。适宜的链详述在WO 00/59929中。一般J为提供具有13～16个环原子的大环的大小(包括P1、P2以及如果存在的P3基团中含在环内的那些原子)。适宜的J为提供具有14或者15个环原子的大环的大小。
合意地，J链含有一个或两个选自以下的杂原子：O、S、NH、NC1-C6烷基或者N-C(＝O)C1-C6烷基。更优选，J链任选包含一个下述的杂原子：NH或者N-C(＝O)C1-C6烷基，最优选为N(Ac)。最优选包含氮原子的链是饱和链。在另一实施方案中，J包含一个选自O或者S的杂原子。该链可以被R14取代，比如H或者甲基。
一般J连系物是饱和的。另外，J包含1～3个双键，优选1个双键，一般与环烷基R7官能团间隔一个碳原子，如果存在的话。上述双键可以是顺式或者反式双键。
从而，J的代表性实例包括戊烯、己烯、庚烯，它们各自被下述基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或者C1-C6硫代烷基；戊烯-3-基、己烯-4-基、庚烯-5-基，其中3、4或者5是指在3位和4位碳原子、4位和5位碳原子等等之间的双键。
适宜的R7和R7′基团包括其中R7′为H，并且R7为正乙基、正丙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基甲基、环丁基、2，2-二氟乙基或者巯基甲基的那些。优选的实施方案包括其中R7为正丙基或者2，2-二氟乙基的那些实施方案。
R7和R7′的另一优选结构包括其中R7′为H并且R7为C3-C7环烷基或者C1-C3烷基C3-C7环烷基的那些结构。
对于R7和R7′，此外优选的结构包括其中R7′为H并且R7为J的那些结构。
另外，R7和R7′一起定义为螺-环烷基官能团，比如螺-环丁基环，并且更优选为螺-环丙基环。在本发明上下文中，“螺”仅仅是指环烷基环与所述化合物的肽骨架共享一个碳原子。所述环是被取代或者未被取代的环。优选的取代基包括用R7′a单取代或者二取代，其中R7′a为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或者C2-C6链烯基，各自任选被卤素所取代。另外所述取代基可以是如上所述的J连系物。对于螺-环丙基环，一般优选的立体化学定义如下。
特别优选的取代基包括R7′a为乙基、乙烯基、环丙基(即对R7/R7′“螺”环烷基环的螺-环丙基取代基)、1-或者2-溴乙基、1-或者2-氟乙基、2-溴乙烯基或者2-fluorethyl。
在本发明的一个实施方案中，A为如PCT/EP03/10595中详述的-CR4R4’，其内容在此引入作为参考。
由此，适宜的R4’基团包括C1-C6烷基，比如甲基、乙基、丙基、乙烯基和-CHCHCH3。另外优选的R4’基团包括芳基或者杂芳基，比如任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基或者苯并咪唑基或者C1-C3烷基芳基或者C1-C3烷基杂芳基，其中烷基部分为甲基、乙基、丙基、乙烯基和-CH＝CHCH3。优选的芳基部分包括任选取代的苯基、苯并噻唑和苯并咪唑。
优选的R4基团包括-NH2、氟或者氯。另外优选的R4基团包括-OH并且特别是＝O。
A的另一实施方案为C(＝O)NHR3，其中R3为任选取代的C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、OC0-C3烷基芳基或者OC0-C3烷基杂芳基。适当的取代基出现于以下定义部分。
对于A，当前优选的结构为C(＝O)OR1，特别是其中R1为C1-C6烷基，比如甲基、乙基或者叔丁基，以及最优选为氢。
对于A，特别优选的结构为C(＝O)NHSO2R2，特别是其中R2为任选取代的C1-C6烷基(优选甲基)、或者任选取代的C3-C7环烷基(优选环丙基)或者任选取代的C0-C6烷基芳基(优选任选取代的苯基)。适当的取代基出现于以下定义部分。
在环状P2基团上的取代基-W-R8可以应用任何脯氨酸取代基，所述脯氨酸取代基广泛描述于下述文献中：WO 00/59929、WO00/09543、WO 00/09558、WO 99/07734、WO 99/07733、WO 02/60926、WO 03/35060、WO 03/53349、WO 03/064416、WO 03/66103、WO03/064455、WO 03/064456、WO 03/62265、WO 03/062228、WO03/87092、WO 03/99274、WO 03/99316、WO 03/99274、WO 04/03670、WO 04/032827、WO 04/037855、WO 04/43339、WO 04/92161、WO04/72243、WO 04/93798、WO 04/93915、WO 04/94452、WO 04/101505、WO 04/101602、WO 04/103996和WO 04113365等等。
优选的W官能团包括，W为-OC(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-NR8′-、-NHS(O)2-或者-NHC(＝O)-，特别是-OC(＝O)NH-或者-NH-。对于上述W官能团，优选的R8基团包括任选取代的C0-C3烷基碳环基或者C0-C3烷基-杂环基，包括在WO0009543、WO0009558和WO 00/174768中描述的那些基团。例如在环状P2基团上的酯类取代基，-W-R8，包括在WO 01/74768中公开的那些取代基，比如C1-C6烷酰氧基、C0-C3烷基芳酰氧基，特别是(任选取代的)苯甲酰氧基或者C0-C3烷基杂环酰氧基，特别是以下基团：
此公开文献还描述了另外可能的-W-R8，例如C1-C6烷基(比如乙基、异丙基)、C0-C3烷基碳环基(比如环己基)、2，2-二氟乙基、-C(＝O)NRc，其中Rc为C1-C6烷基、C0-C3烷基环丙基、C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂环基。
当前优选的W官能团包括-S-，并且特别是-O-。在所述实施方案中，R8的适宜含义包括C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂芳基，它们各自任选被R9单取代、二取代或者三取代，其中：
R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、OH、卤素、三氟甲基、氨基或者酰氨基(例如任选被C1-C6烷基单取代或者二取代的酰氨基或者氨基)、C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基或者羧基，其中芳基部分或者杂芳基部分任选被R10取代，其中：
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基、磺酰基C1-C3烷基、NO2、OH、卤素、三氟甲基、羧基或者杂芳基。
一般，R8为C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂芳基时的C0-C3烷基部分为甲基，并且特别是不存在，即C0。所述芳基或者杂芳基部分如以下定义部分的宽泛说明。
优选的R9包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(比如二-C1-C3烷基氨基)、酰氨基(比如-NHC(O)C1-C6烷基或者C(＝O)NHC1-C6烷基)、芳基或者杂芳基，其中芳基或者杂芳基任选被R10取代；其中：
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基(比如单-或者二-C1-C3烷基氨基)、酰氨基(比如-NHC(O)C1-C3烷基或者C(＝O)NHC1-C3烷基)、卤素、三氟甲基或者杂芳基。
优选的R10包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基(比如-NHC(O)C1-C6烷基或者C(＝O)NHC1-C6烷基)、卤素或者杂芳基。
特别优选的R10包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、氯、氨基、酰氨基(比如为-NHC(O)C1-C6烷基，例如-NC(＝O)CHC(CH3)3或者C(＝O)NHC1-C3烷基)或者C1-C3烷基噻唑。
R8优选的实施方案包括1-萘基甲基、2-萘基甲基、苄基、1-萘基、2-萘基或者喹啉基，各自未被取代或者被如上定义的R9单取代或者二取代，特别是1-萘基甲基或者未被取代、被如上定义的R9单取代或者二取代的喹啉基。
当前优选R8为：
Figure A20058000341000261
其中R9a为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硫代C1-C3烷基、任选被C1-C6烷基取代的氨基、C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基杂环基，其中所述芳基、杂芳基或者杂环基任选被R10所取代，其中：
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基、杂芳基和杂环基；和
R9b为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基、NO2、OH、卤素、三氟甲基、羧基。
适宜的R9a包括芳基或者杂芳基，各自任选被如上定义的R10所取代，特别是其中R9a选自：
Figure A20058000341000262
其中R10为H、C1-C6烷基或者C0-C3烷基-C3-C6环烷基、任选被C1-C6烷基单取代或者二取代的氨基、酰氨基(比如为-NHC(O)C1-C6烷基或者C(＝O)NHC1-C6烷基)、杂芳基或者杂环基。
R9a合宜的为苯基，并且由此R8为：
Figure A20058000341000263
其中R10a为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者卤素；和R9b为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(比如二-(C1-C3烷基)胺)、酰氨基(比如为-NHC(O)C1-C3烷基或者C(＝O)NHC1-C3烷基)、NO2、OH、卤素、三氟甲基、羧基。
另外优选的R8为：
Figure A20058000341000271
其中R10a为H、C1-C6烷基或者C0-C3烷基-C3-C6环烷基、胺(比如被C1-C6烷基单取代或者二取代的胺)、酰氨基(比如为-NHC(O)C1-C6烷基或者C(＝O)NHC1-C6烷基)、杂芳基或者杂环基；和R9b为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(比如二-(C1-C3烷基)氨基)、酰氨基(比如为-NHC(O)C1-C3烷基或者C(＝O)NHC1-C3烷基)、NO2、OH、卤素、三氟甲基或者羧基。
在上面刚刚描述的实施方案中，R9b合宜的为C1-C6-烷氧基，优选为甲氧基。
例如当W为醚时，另外适宜的R8为下式：
Figure A20058000341000272
其中W′为N或者CH，r为0或者1，Ra′为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基环烷基、C1-C6烷氧基、羟基或者胺，并且Rb′为H、卤素、C1-C6烷基、C0-C3烷基环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、环烷基C0-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂环基。特别优选的醚取代基为7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基。
当W为一个键时，则R8优选为取代或者未被取代的杂环体系，如WO2004/072243或者WO2004/113665所述。
当W为一个键时，R8代表性的实例包括以下任选可以被取代的芳族化合物：1H-吡咯、1H-咪唑、1H-吡唑、呋喃、噻吩、唑、噻唑、异唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、噌啉、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吲哚、1H-苯并咪唑、1H-吲唑、7H-嘌呤、苯并噻唑、苯并唑、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮、2，3-二氢-1H-吲哚、1，3-二氢-吲哚-2-酮、1H-吲哚-2，3-二酮、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]异唑、苯并[d]异噻唑、1H-喹啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、9H-咔唑、1H-喹唑啉-2-酮。
当W为一个键时，R8另外的代表性实例包括以下任选可以被取代的非芳族化合物：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、4，5-二氢-1H-吡唑、吡唑烷、咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2-硫酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌啶-2，6-二酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2，6-二酮、哌嗪-2-酮、哌嗪、吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡唑烷-3-酮、咪唑烷-2，4-二酮、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、[1，4]二氧六环、1，2，3，6-四氢吡啶。
当W为一个键时，优选R8的含义包括四唑及其衍生物。所述四唑部分被连接到环状P2脚手架上并且任选被取代，如下所示：
其中Q*选自：不存在、-CH2-、-O-、-NH-、-N(R1*)、-S-、-S(＝O)2-和-(C＝O)-；Q*选自：不存在、-CH2-和-NH-；Y*选自：H、C1-C6烷基、C0-C3芳基、C0-C3杂环基；R1*选自：H、C1-C6烷基、碳环基、C0-C3芳基、C0-C3杂环基。
取代四唑的代表性实例如WO2004/072243中表1以及随后的结构或者WO2004/113665所述。
此外，当W为一个键时，优选R8的含义包括三唑及其衍生物。所述三唑部分被连接到环状P2脚手架上并且任选被取代，如下所示：
Figure A20058000341000291
其中X*和Y*独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、C0-C3碳环基、-CH2-氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、C0-C3芳基、C0-C3杂环基，或者另外，X*和Y*连同它们连接的碳原子合起来形成选自芳基和杂芳基的环状部分。
取代三唑的代表性实例如WO2004/072243中表2以及随后的结构和WO2004/113365中表格所述。
此外，当W为一个键时，优选R8的含义包括哒嗪酮及其衍生物。所述哒嗪酮部分被连接到环状P2脚手架上并且任选被取代，如下所示：
Figure A20058000341000292
其中X*、Y*和Z*独立地选自：H、N3、卤素、C1-C6烷基、碳环基、氨基、C0-C3芳基、-S-芳基、-O-芳基、-NH-芳基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、C0-C3杂环基、-S-杂芳基、-O-杂芳基、-NH-杂芳基，或者另外，X和Y或者Y和Z以及它们连接的碳原子合起来形成芳基或者杂芳基环部分。
取代哒嗪酮的代表性实例如WO2004/072243中表3以及随后的结构和WO2004/113365中表格所述。
优选P3基团，即当m为1时，类似于天然或者非天然氨基酸，特别是脂族氨基酸，比如L-缬氨酰、L-亮氨酰、L-异亮氨酰、或者L-叔亮氨酰。此外优选的P3基团，如WO 02/01898中所示，包括C0-C3烷基环烷基丙氨酸，特别是环己基丙氨酸，任选被CO2Rg所取代，其中Rg为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂环基、C0-C3烷基环烷基或者胺；或者N-乙酰基哌啶或者四氢呋喃。由此，优选R11基团包括C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基(例如C0-C3烷基C3-C7环烷基)、C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂芳基，它们各自任选被羟基、卤素、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、C(＝O)OR14、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基、杂芳基或者杂环基所取代，其中所述取代基特别是羟基或者C(＝O)OR14。
特别优选的R11包括叔丁基、异丁基、环己基、苯乙基、2，2-二甲基-丙基、环己基甲基、苯甲基、2-吡啶甲基、4-羟基-苯基甲基或者羧基丙基。最优选的R11含义为叔丁基、异丁基或者环己基。
本发明实施方案包括其中P4不存在(即n为0)并且其中P3官能团不带有羰基(即U不存在)的化合物。代表性的亚结构包括下式Ii的那些亚结构：
Figure A20058000341000301
其中
Rx和Ry如上所定义，优选为H；
R11′为C1-C6烷基，优选为C3-C5支链烷基，比如L-缬氨酰、L-亮氨酰、L-异亮氨酰、L-叔亮氨酰的侧链；或者C0-C2烷基C3-C7环烷基，比如环己基或者环己基甲基；
R16a为-Rba、-S(＝O)pRba、-C(＝O)Rba；
Rba为C1-C6烷基、C0-C3烷基杂环基、C0-C3烷基碳环基。
另外，带有部分结构Ii的化合物可以在适当的R7含义和Rx、Ry或者R11′中的一个之间形成大环。
不带有羧基官能团(即变量U不存在)的P3基团的代表性实例包括下式Iia-Iid：
其中Ar为碳环基或者杂环基，特别是芳基或者杂芳基，它们各自任选被R9所取代。虽然式Iia-Iid部分结构已经在式I化合物范围内进行了阐明，但是，显然上述Ii结构还可以应用于其它q和k值时的化合物。类似地，虽然式Iic和Iid部分结构表示与亮氨酸相应的R11基团，但是显然这些结构还可以用于其它R11基团中，特别是那些与天然或者非天然L-氨基酸侧链类似的基团，例如叔丁基丙氨酸/叔亮氨酸。
在其中n为1的本发明化合物中，R15优选为任选取代的C1-C6烷基或者C0-C3烷基碳环基(例如C0-C3烷基C3-C7环烷基)，它们可以各自任选被取代。优选P4基团为天然或者非天然氨基酸的一般类似物，特别是脂族氨基酸，比如L-缬氨酰、L-亮氨酰、L-异亮氨酰、L-叔亮氨酰或者L-环己基丙氨酸，并且由此优选R15基团包括环己基、环己基甲基、叔丁基、异丙基或者异丁基。
优选G含义包括-NRy-(特别是其中Ry为甲基或者优选为H)或者肼。
另外优选G含义为O，从而与P4(如果存在)的羰基或者P3(如果存在)的羰基限定成酯，或者在其中基团U不存在的变体中限定成醚。对于R16，常规药学上可接受的醚或者酯封端基团包括C1-C6烷基(特别是甲基或者叔丁基)、C0-C3烷基杂环基(特别是吡啶基、苯并咪唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基)或者C0-C3烷基碳环基(特别是苯基、苄基、2，3-二氢化茚基)，它们各自任选被羟基、卤素、氨基或者C1-C6烷氧基所取代。
对于式I化合物很显然，当m＝n＝0时，则R16G-不是BOC或者CBz保护基，但是这种限制并不适用于其它m和n替换值。由此，描述于例如WO 0059929中的Boc或者CBz保护的-4-取代的脯氨酸合成中间体并不在本发明范围内。
优选本发明化合物可以包括肼官能团，例如其中X为-NHNH-和m为1；同时n为0或者1。另外，特别是其中m为0时，G可以为-NRjNRj-，比如-NHNH-。所述化合物通常不会在G和X上都包含肼。其中m和n为0的式I化合物的肼包括具有以下部分结构Ija-Ijb的化合物：
Figure A20058000341000321
在式Ija和Ijb中，R16′可以被认为是烷基(或者C1-C3烷基杂环基或者C1-C3烷基碳环基)，其中第一个烷基碳被氧代基取代从而产生酮官能团并且R16′为剩余的烷基、烷基杂环基或者烷基碳环基部分。式Ijb表明了一种变体，其中R16为其碳被氧基和-ORb取代的亚甲基基团，其中Rb定义如上，一般为C1-C6烷基(比如叔丁基)、C0-C3烷基杂环基(比如吡啶基)或者C0-C3烷基碳环基(比如苄基或者苯基)，它们各自任选被取代，如上所定义的。具有部分结构Ija和Ijb的化合物可以是如上所述的线型分子(两个Rj都为H)，或者优选所示Rj基团中的一个可以通过J与适当的R7基团大环化。
其中m为1的另一式I的肼包括含有以下部分结构Ijc和Ijd的那些肼：
其中R16、G、R11、R15、Rj和Ru如上式I所定义。具有部分结构Ijc和Ijd的化合物可以是如上所述的线型分子(两个Rj都为H)，或者优选所示Rj基团中的一个或者R11基团可以通过J与适当的R7基团大环化。
虽然式Ija-Ijd用脯氨酸类似物作为P2进行说明，但是显然本发明的这方面同样适用于其它q和k的结构。
当G为氨基，和m与n都为0，并且R16为如下所定义的N-连接不饱和杂环(例如吡啶基或者嘧啶基)或者如下所定义的N-连接饱和杂环(比如哌嗪基、哌啶基并且特别是吗啉基)时，得到另一肼类似结构。上述实施方案的实例包括带有式Ije的那些实施方案：
带有部分结构Ije的化合物可以是如上所示的线型分子，或者优选Rx可以经J与适当的R7基团进行大环化。虽然这些部分结构使用P2五元环进行说明，但是很显然这种结构可以延伸于其它的q和k值。类似地，这些结构可以应用于其它作为R16的N-连接杂环。
现在返回式I，一般而言，对于本发明化合物优选的R16基团包括2-茚满醇、2，3-二氢化茚基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-噻吩甲基、环己基甲基、2，3-亚甲二氧基苄基、环己基、苯基、苄基、2-吡啶基甲基、环丁基、异丁基、正丙基、甲基或者4-甲氧基苯基乙基。
当前优选的R16基团包括2-茚满醇、茚满、2-羟基-1-苯基-乙基、2-噻吩甲基、2，3-亚甲二氧基苄基或者环己基甲基。
非天然氨基酸包括L-氨基酸，其中侧链不是20种天然存在氨基酸中的一种。非天然氨基酸的实例包括L-β-甲磺酰基甲基丙氨酸、L-环己基丙氨酸、L-叔亮氨酸(L-tertiary-leucine)、L-正亮氨酸、L-正缬氨酸、L-鸟氨酸、L-肌氨酸、L-瓜氨酸、L-高苯丙氨酸、L-高丝氨酸、L-β-(1-萘基)丙氨酸、L-β-(2-萘基)丙氨酸等等。非天然氨基酸还包括与20种天然氨基酸相应的D-氨基酸和带有其它侧链(比如上述所列的那些侧链)的D-氨基酸。
在此使用的“C1-C6烷基”(还缩写为C1-C6alk，或者用于化合物表达式比如C1-C6烷氧基等等之中)意指包括直链或者支链脂族碳链，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基以及其简单异构体。所述烷基可以具有不饱和键。另外，C1-C6烷基中任意C原子可以任选被一个、两个或者价键允许时被三个卤素原子取代和/或所述烷基链被杂原子S、O、NH中断。如果所述杂原子位于链的末端，那么它可以适当地被一个或者两个氢原子取代。C1-C4烷基和C1-C5烷基具有根据碳数需要调整的C1-C6烷基的相应含义。
在此使用的“C1-C3烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，它们可以各自任选被取代或者如上段所述被杂原子所中断，或者在C2或者C3的情形中带有不饱和键，比如CH2＝CH。
在此使用的“C1-C3亚烷基”描述了二价C1-C3烷二基部分，包括亚丙基、亚乙基并且特别时亚甲基。对于J，一般较长的亚烷基链可以包括1～3个不饱和现象和/或用如上所述的杂原子中断。
“氨基”包括NH2、NHC1-C6烷基或者N(C1-C6-烷基)2，特别是C1-C3烷基变体。
“酰氨基”包括C(＝O)NH2和烷基酰胺基，比如C(＝O)NHC1-C6烷基、C(＝O)N(C1-C6烷基)2，特别是C(＝O)NHC1-C3烷基、C(＝O)N(C1-C3烷基)2或者-NH(C＝O)C1-C6烷基，例如-NHC(＝O)CHC(CH3)3，包括-NH(C＝O)C1-C3烷基。
在此使用的“卤素”意指包括F、Cl、Br、I，特别是氯并且优选氟。
在此使用的“C0-C3烷基芳基”意指包括芳基部分，比如苯基、萘基或者稠合至C3-C7环烷基的苯基(例如2，3-二氢化茚基)，其中所述芳基被直接键接(即C0)或者通过如上C1-C3亚烷基所定义的中间甲基、乙基或者丙基连接。除非另有说明，芳基和/或它的稠合环烷基部分任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基。“芳基”具有相应的含义，即其中C0-C3烷基连系物不存在。
在此使用的“C0-C3烷基C3-C7环烷基”意指包括C3-C7环烷基基团，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，其中所述环烷基被直接键接(即C0烷基)或者通过如上C1-C3亚烷基所定义的中间甲基、乙基、丙基(proyl)或者异丙基连接。所述环烷基可以包括不饱和键。除非另有说明，所述环烷基部分任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基。
在此使用的“C0-C3烷基碳环基”意指包括C0-C3烷基芳基和C0-C3烷基C3-C7环烷基。除非另有说明，所述芳基或者环烷基任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基、C0-C3烷基碳环基和/或C0-C3烷基杂环基。“碳环基”具有与此相应的含义，即其中C0-C3烷基连系物不存在。
在此使用的“C0-C3烷基杂环基”意指包括单环的、饱和或者不饱和的、含有杂原子的环，比如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻嗪基(thiazinolyl)、异噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基，或者任何稠合至苯基环的上述基团，比如喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻嗪基、苯并异噻嗪基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并-1，2，3-三唑基、苯并-1，2，4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡唑基等等，所述环可以直接键接(即C0)，或者通过如上C1-C3亚烷基所定义的中间甲基、乙基、丙基或者异丙基连接。上述任何具有芳香特性的不饱和环在本文中都可以称为杂芳基。除非另有说明，所述杂环和/或它的稠合苯基部分任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基。“杂环基”和“杂芳基”具有相应的含义，即其中C0-C3烷基连系物不存在。
由此，在上述定义范围内的一般杂环基和碳环基部分是具有5个或者特别是6个环原子的单环，或者包括稠合至4元、5元或者6元环的6元环的双环结构。
一般上述基团包括C3-C8环烷基、苯基、苄基、四氢萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、杂环基，比如氮杂环庚烷基、azocanyl、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基和喹喔啉基，它们可以各自任选被取代，如在此所定义的。
由此，所述饱和杂环部分包括比如以下的基团：吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、azetidinyl、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1，4，5，6-四氢嘧啶胺、二氢-唑基、1，2-thiazinanyl-1，1-二氧化物、1，2，6-thiadiazinanyl-1，1-二氧化物、异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮，然而，所述不饱和杂环包括具有芳香特性的基团，比如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异氮茚基。在各种情形中，所述杂环可以与苯基环稠合，从而形成双环体系。
合成
本发明化合物可以通过不同的化学策略在溶液或者固相或者二者的结合中进行合成。可以首先对适当保护的单个结构单元进行制备，随后将它们偶联在一起，即，P2+P1→P2-P1。另外，可以将所述结构单元的前体偶联在一起，然后在抑制剂连续合成的后面步骤中对其进行改变。然后，可以将期望结构的另外结构单元、结构单元前体或者预合成的更大片断偶联在增长链上，例如，R16-G-P3+E-P2-P1→R16-G-P3-P2-P1或者R16-G-P4-P3+E-P2-P1→R16-G-P4-P3-E-P2-P1。
两种氨基酸之间的偶联、氨基酸与肽之间的偶联或者两种肽片断之间的偶联都可以利用标准偶联方法进行，比如叠氮化物法、混合碳-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或者水溶性的碳二亚胺)法、活性酯(对硝基苯酯、N-羟基丁二酰亚胺基酯)法、Woodward试剂K-方法、羰二咪唑法、磷试剂或者氧化还原法。其中一些方法(特别是碳二亚胺法)可以通过加入1-羟基苯并三唑或者4-DMAP而得到改进。这些偶联反应可以在溶液(液相)或者固相中进行。
更明确而言，所述偶联步骤包括一种反应物的游离羧基与另一种反应物的游离氨基在偶联剂存在下发生脱水偶联，从而形成酰胺连接键。上述偶联剂的描述公开于一般的肽化学教科书中，例如M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，第二修订版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)，在下文简称为Bodanszky，其内容在此引入作为参考。适宜偶联剂的实例为N，N′-二环己基碳二亚胺、在N，N′-二环己基碳二亚胺或者N-乙基-N′-[(3二甲基氨基)丙基]碳二亚胺存在下的1-羟基苯并三唑。实用和有效的偶联剂为市售(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)六氟磷酸盐，独立使用或者在1-羟基苯并三唑或者4-DMAP存在下使用。另一实用和有效的偶联剂为市售2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐。另一实用和有效的偶联剂为市售O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。
所述偶联反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷、乙腈或者二甲基甲酰胺。将过量的叔胺(例如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或者4-DMAP)加入其中以保持反应混合物的pH值为约8。反应温度通常为0℃～50℃，并且反应时间通常为15min～24h。
在偶联反应期间，通常必须对氨基酸组分的官能团进行保护，以避免形成不期望的键。可以应用的保护基列在Greene，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York(1981)和“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，AcademicPress，New York(1981)中，在下文中简称为Greene，其公开内容在此引入作为参考。
通常将C-末端残基的α-羧基保护成酯，该酯可以进行裂解，从而形成羧酸。可以应用的保护基包括1)烷基酯，比如甲基、三甲基甲硅烷基和叔丁酯，2)芳烷基酯，比如苄基和取代苄基酯，或者3)可以通过弱碱或者温和还原方法分解的酯，比如三氯乙酯和苯乙酮酯。
一般对要进行偶联的各氨基酸的α-氨基进行保护。可以使用本领域已知的任何保护基。上述基团的实例包括：1)酰基，比如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯基团，比如苄氧羰基(Cbz或者Z)和取代苄氧羰基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯基团，比如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；4)环状烷基氨基甲酸酯基团，比如环戊基氧基羰基和金刚烷氧基羰基；5)烷基，比如三苯甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷基，比如三甲基甲硅烷基；和7)含硫醇的基团，比如苯硫羰基和二硫代琥珀酰基。优选α-氨基保护基为Boc或者Fmoc。许多适当保护用于肽合成的氨基酸衍生物都可以市场购买到。
在下一偶联步骤之前，所述α-氨基保护基被裂解。当使用Boc基团时，选择的方法为单独使用或者在二氯甲烷中的三氟乙酸，或者为在二氧六环或者乙酸乙酯中的HCl。然后在偶联之前或者原位用碱性溶液(比如缓冲水溶液，或者在二氯甲烷或者乙腈或者二甲基甲酰胺中的叔胺)对所得铵盐进行中和。当使用Fmoc基团时，选择的反应物为在二甲基甲酰胺中的哌啶或者取代哌啶，但是任何仲胺都可以使用。所述去保护在0℃～室温之间进行，通常为20～22℃。
在使用任何上述基团制备所述肽期间，一般要对任何具有侧链官能团的天然或者非天然氨基酸进行保护。本领域熟练的技术人员应当理解，对于这些侧链官能团，适当保护基的选择和应用取决于氨基酸以及肽上其它保护基的存在。在对上述保护基进行选择时，期望在去保护和偶联α-氨基期间，所述基团没有被除去。
例如，当Boc用作α-氨基保护基时，以下侧链保护基是适宜的：对-甲苯磺酰基部分可以用于保护比如赖氨酸和精氨酸的氨基酸氨基侧链；乙酰氨基甲基、苄基(Bn)或者叔丁基磺酰基部分可以用于保护半胱氨酸的含有硫化物的侧链；苄基(Bn)醚可以用于保护丝氨酸、苏氨酸或者羟脯氨酸的含有羟基的侧链；和苄基酯可以用于保护天冬氨酸和谷氨酸的含有羧基的侧链。
当选择Fmoc用于α-胺保护时，通常基于叔丁基的保护基是可以接受的。例如，Boc可以用于保护赖氨酸和精氨酸，叔丁基醚可以用于保护丝氨酸、苏氨酸和羟脯氨酸以及叔丁酯可以用于保护天冬氨酸和谷氨酸。三苯甲基(Trityl)部分可以用于保护半胱氨酸的含有硫化物的侧链。
一旦抑制剂顺序合成得到完成，所述任何保护基就被以任何通过选择保护基而确定的方式除去。这些方法为本领域熟练的技术人员所熟知的方法。
在式I化合物中，P2单元包括被W和R8部分取代的含氮环残基。
杂环P2结构单元的合成
R8基团可以在根据本发明化合物合成的任何适宜步骤中与P2脚手架进行偶联。一种方法是首先将R8基团偶联到P2脚手架上，随后添加其它期望的结构单元，即P1以及任选P3和P4。另一种方法是利用未被取代的P2脚手架偶联P1以及如果存在的P3和P4，然后添加R8基团。
其中W为O以及R8为烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基的本发明化合物可以根据E.M.Smith等人(J.Med.Chem.(1988)，31，875-885)所述的方法进行制备，如方案1所示，该方案图解了其中q和k为1的部分的工艺。
Figure A20058000341000401
方案1
在比如二甲基甲酰胺的溶剂中，用比如氢化钠或者叔丁醇钾的碱处理市售Boc-4-(R)-羟脯氨酸或者任何适宜的羟基取代脯氨酸类似物(比如羟基哌啶酸)，并且使所得醇盐与烷基化试剂，R8-X，反应，其中X为适宜的离去基团(比如卤化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐等等)，从而产生期望的取代脯氨酸衍生物。
另外，当W为O或者S并且R8为碳环(比如苯基或者杂环基(比如杂芳基))时，所述P2结构单元还可以经Mitsunobu反应(Mitsunobu，1981，Synthesis，1月，1-28；Rano等人，TetrahedronLett.，1995，36，22，3779-3792；Krchnak等人，Tetrahedron Lett.，1995，36，5，6193-6196；Richter等人，Tetrahedron Lett.，1994，35，27，4705-4706)进行制备，如方案2所示，该方案图解了其中q和k为1的部分的工艺。
方案2
在三苯基膦和活化剂(比如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等等)存在下，通过用期望的醇或者硫醇(R8-WH)处理适当羟基取代的脯氨酸类似物(比如羟基哌啶酸，在此为市售Boc-4-羟基脯氨酸甲酯)，产生酯化合物(2b)。通过标准方法将所述酯水解为酸，从而形成P2结构单元(2c)。
另外，用光气处理醇(2a)，由此产生相应的氯甲酸酯，在比如碳酸氢钠或者三乙胺的碱存在下，所述氯甲酸酯与胺，R8NH2，反应，形成氨基甲酸酯，即W为-OC(＝O)NH-，而醇(2a)与酰基化试剂，R8-CO-X(比如酸酐或者酰基卤(例如酰氯))，反应，从而形成酯，即W为-OC(＝O)-。
多种醇R8-OH和烷基化试剂R8-X都描述于WO00/09543和WO00/59929中。其中R8为取代喹啉衍生物的合成实例示于方案3中。
方案3
在三氯化硼和三氯化铝存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中，使用酰基化试剂(比如乙酰氯等等)对市售或者文献中可得的适宜的取代苯胺(3a)进行Friedel-Craft酰基化，从而产生(3b)。在碱性条件下(比如在吡啶中)，在羧酸酯基团活化剂(例如POCl3)存在下，将(3b)偶联至杂环羧酸(3c)，随后在碱性条件(比如叔丁醇钾)下，在叔丁醇中进行闭环和脱水，从而产生喹啉衍生物(3e)。在Mitsunobu反应中，喹啉衍生物(3e)可以偶联到如上所述的醇上，或者其中羟基可以通过用适当的卤化剂(例如磷酰氯等等)处理喹啉(3e)而被适宜的离去基团(比如卤素，如氯、溴或者碘)置换。
多种具有通式结构(3c)的羧酸可以用于方案3中。这些酸可以商业购买到或者在文献中可得到。2-(取代)-氨基-羧基-氨基噻唑衍生物的制备实例，按照Berdikhina等人Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991)，427-433的方法，如下所示。
Figure A20058000341000421
方案4
具有不同烷基取代基R′的硫脲(4c)可以通过以下方法得到形成：在比如二异丙基乙胺的碱存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中，使适当的胺(4a)与叔丁基异硫氰酸酯反应，随后在酸性条件下除去叔丁基。随后使硫脲衍生物(4c)与3-溴丙酮酸缩合，从而形成酸(4d)。
其中R8取代基经胺、酰胺、脲或者磺酰胺连接的P2结构单元可以由自适宜的市售氨基脯氨酸等等衍生物得到的氨基脯氨酸类似物进行制备，或者通过将相应羟基衍生物的羟基转化为叠氮基而进行制备，例如，通过将羟基转化为适宜的离去基团(比如甲磺酸盐或者卤素(如氯))，然后用叠氮化物取代离去基团或者通过利用叠氮化物转移剂(如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。通过催化氢化或者任何其它适宜的还原方法还原上述叠氮化物，从而形成胺。所述氨基衍生物可以与通式R8-X的烷基化试剂进行取代反应，其中R8和X如方案1所述，从而形成用于制备通式I化合物的P2结构单元，其中W为-NH-。使氨基脯氨酸类似物与通式R8-COOH的酸在标准酰胺偶联条件下进行反应，从而形成其中R8取代基经酰胺键连接的化合物，而使氨基脯氨酸类似物与适当的磺酸衍生物R8-S(O)2-X，其中X为离去基团(例如氯)，在碱存在下进行反应，从而形成磺酰胺。其中环状脚手架与R8取代基之间的连系物由脲基构成的化合物可以通过例如以下方法得到：用光气处理氨基脯氨酸类似物，从而提供相应的氯代氨基甲酸酯，随后使其与期望的胺反应。另外，所述氨基脯氨酸类似物可以与氨基甲酰氯或者具有期望R8取代基的异氰酸酯反应以形成所述脲连系物。显然，相应的反应适用于具有其它环大小和取代特征的P2基团。
用作其中W为-CH2-的P2结构单元的4-取代杂环基衍生物，比如4-取代脯氨酸可以如图解了其中q和k为1的部分的工艺的方案5所示，根据J.Ezquerra等人，Tetrahedron，1993，38，8665-8678和C.Pedregal等人，Tetrahedron Lett.，1994，35，2053-2056所述方法进行制备。
Figure A20058000341000431
方案5
在比如四氢呋喃的溶剂中，用比如二异丙基酰胺锂的强碱处理适当酸保护的吡咯烷酮或者哌啶酮(piperidinone)(比如市售Boc-焦谷氨酸(5a))，随后加入烷基化试剂R8-CH2-X，其中X为适宜的离去基团(比如卤素，如氯或者溴)，然后还原酰胺并对所得酯进行去保护，从而得到期望的化合物(5d)。
其中杂环R8基团直接连接至环状P2脚手架即通式I中W为一个键的本发明化合物，可以通过例如置换反应得到制备，该反应中在P2脚手架上的适宜离去基团被期望的R8基团(比如杂环基团)所取代。
另外，所述R8基团可以通过Mitsunobu反应的方式引入，其中P2脚手架中的羟基与杂环R8基团中的氮原子进行反应。
通过将四唑部分直接构建在P2前体上，其中四唑衍生物经杂环碳原子连接的化合物可以适宜地得到制备。这可以通过，例如将P2前体的羟基转化为氰基，随后使其与叠氮化物试剂(比如叠氮化钠)反应而得到实现。三唑衍生物也可以直接构建在P2前体上，例如通过将P2前体的羟基转化为叠氮基，随后进行所提供的叠氮化物与适宜的炔衍生物的3+2环化加成反应。
用于上述取代反应和Mitsunobu反应的结构上不同的四唑可以通过使市售腈化合物与叠氮化钠反应而得到制备。三唑衍生物可以通过使炔化合物与三甲基甲硅烷叠氮化物进行反应而得到制备。所用炔化合物或者可以市场购买到，或者它们可以根据例如Sonogashira反应而得到制备，即在PdCl2(PPh)3和CuI存在下，伯炔、芳基卤化物和三乙胺的反应，如A.Elangovan，Y.-H.Wang，T.-I.Ho，Org.Lett.，2003，5，1841-1844中所述。在将P2结构单元偶联至其它结构单元之前或之后，当将杂环取代基连接至P2结构单元时，还可以对所述杂环取代基进行改变。
制备其中W为一个键并且R8为任选取代的杂环的化合物的这些方法以及其它方法宽泛地描述于WO2004/072243中。
方案1、2和5中具有脯氨酸衍生物的W-R8取代基的另外环大小和/或其位于其它位置的化合物也可以用于根据本发明化合物的制备中。例如，市售3-羟基脯氨酸的烷基化反应形成其中k为0并且q为2的通式(I)化合物。相应地，5-羟基脯氨酸的烷基化，例如如Hallberg等人，J.Med.Chem.(1999)，4524-4537所述进行制备，提供其中k为2并且q为0的通式(I)化合物。
制备羟基化2-哌啶羧酸的多种方法都描述于文献中，例如Celestini等人，Org.Lett.，(2002)，1367-1370，Hoarau等人，Tetrahedron：Asymmetry，(1996)，2585-2594，Zhu等人，TetrahedronLett.，41，(2000)，7033-7036。例如，可以对相应的吡啶羧酸进行还原，从而形成羟基化的2-哌啶羧酸。为了制备羟基化脯氨酸类似物，还可以使用酶法。例如，通过应用脯氨酸3-羟基化酶可以将3-羟基取代基引入到市售4元、5元和6元杂环酸上，如Ozaki等人，Tet.Letters，40，(1999)，5227-5230所述。
P1结构单元的合成和引入
用于制备P1片断的氨基酸或者可以市场购买到或者可以通过文献得到，参见例如Boehringer-Ingelheim的WO00/09543和WO00/59929或者BMS的US2004/0048802。
方案6表示制备用作P1片断并且随后偶联到Boc保护的P2结构单元上的磺酰胺衍生物的实例。
方案6
在比如THF的溶剂中，通过用偶联试剂(例如N，N′-羰二咪唑(CDI)等等)处理所述氨基酸，随后在强碱(比如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))存在下，使其与期望的磺酰胺(6b)反应，可以将磺酰胺基团引入到适当保护的氨基酸(6a)上。另外，在比如二异丙基乙胺的碱存在下，用期望的磺酰胺(6b)对所述氨基酸进行处理，随后用比如PyBOP的偶联试剂对其进行处理，从而实现磺酰胺基团的引入。通过标准方法除去氨基保护基，并且随后，采用，在比如二甲基甲酰胺的溶剂中，在比如二异丙胺的碱存在下，酰胺键形成的标准方法，比如通过偶联试剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，将其偶联至如上所制备的P2结构单元上，从而得到Boc保护的P2-P1化合物(6e)。另外，磺酰胺基团可以在合成的后面步骤引入，例如作为最后一步。在这种情形中，具有反向保护形式的氨基酸，即具有未保护的氨基官能团和保护的酸官能团的氨基酸通过使用例如如上所述的标准肽偶联条件，被偶联到P2结构单元的酸官能团上。通过利用适于所应用保护基团的适当条件除去酸保护基团，随后偶联如上所述的磺酰胺，得到化合物6e。
通过使氨基酸(6a)分别与适当的胺或者醇在酰胺或者酯形成的标准条件下反应，用于制备根据其中A为酯或者酰胺的通式I化合物的P1结构单元可以得到制备。其中A为CR4R4’的根据通式I的化合物可以通过将适当的P1结构单元偶联至P2结构单元而得到制备，如Oscarsson等人Bioorg Med Chem 2003 11(13)2955-2963和申请于2003年09月23日的PCT/EP03/10595所述，其内容在此引入作为参考。
包括氮杂肽P1残基，即通式I中Q为NRu的化合物可以通过在偶联至P2片断中使用适宜的P1氮杂-氨基酰基部分而得到制备。氮杂-氨基酰基部分的制备由M.D.Bailey等人描述于J.Med.Chem.，47，(2004)，3788-3799中，并且将实例示于方案6A。
方案6A
例如通过与如以下方案19所述的适当的醛或者酮进行还原氨基化反应，可以将适当的N-连接侧链Ru引入到市售叔丁基肼上，由此产生N-烷基化肼基甲酸酯(6Aa)。在比如三乙胺或者二异丙基乙胺的碱存在下，在比如THF的溶剂中，使6Aa与期望的氯甲酸酯进行缩合，从而产生6Ab。然后，利用取决于具体R1′的适当条件，比如R1′为苄基时采用催化氢化条件，任选将R1′部分除去，由此给出相应的酸。随后，使上述所得的酸与如方案6所述的期望磺酰胺衍生物反应，得到磺酰胺封端的结构单元。另外，使肼基甲酸酯6Aa与异氰酸酯R3-N＝C＝O反应，形成用于制备根据通式I的化合物的结构单元，其中M为NRu并且A为CONHR3。
P2和P3部分可以在引入P1结构单元之前或之后连接在一起。
封端P3和P3-P4结构单元的合成
结构单元R16-G-P3和R16-G-P4-P3可以如方案7所示一般方法进行制备。
方案7
在比如DIEA或者DMAP的碱存在下，在比如二氯甲烷、氯仿或者二甲基甲酰胺或者其混合物的溶剂中，通过应用标准肽偶联条件(如使用比如HATU、DCC或者HOBt等等偶联试剂)和酯形成条件等，适宜N-保护的氨基酸(7a)可以与氨基封端基团(R16-NHRy)偶联，形成酰胺，即G为NHRy(7b)。另外，在比如碳酸铯或者氧化银(I)的碱存在下，使氨基酸(7a)与通式R16-X化合物反应，其中R16如上所定义并且X为比如卤素的离去基团，形成酯，即G为O(7b)。另一方面，利用如上所述的标准肽偶联条件，氨基酸(7a)可以偶联至适当O-保护的仲氨基酸(7d)，形成(7e)。用适宜的封端基团(7b)取代酯基形成可用于制备根据本发明的化合物的片断(7f)，其中m和n均为1。
当G为N-Ry时，封端P3或者P2结构单元还可以在固体载体上进行制备，如方案8所例示。
Figure A20058000341000481
方案8
在比如二氯甲烷和二甲基甲酰胺的溶剂中，在比如N，N′-二异丙基碳二亚胺的偶联试剂和比如DMAP的碱存在下，通过使氨基酸与期望的固体载体反应，适当N-保护(比如Boc保护)的氨基酸(8a)可以被固定在固体载体上，在此后者由Agronaut树脂PS-TFP进行例示。然后，通过使用适宜的封端基团(8a)，上述被固定的氨基酸可以从载体上分离，由此给出可用于制备根据本发明的化合物的片断，其中m或者n为1。任选可以将所述氨基保护基除去，随后利用标准方法使其偶联适当的氨基酸，由此形成可用于制备根据本发明的化合物的片断，其中m和n为1。
封端基团或者封端结构单元与P2-P1结构的偶联
经脲官能团被连接至P2-P1结构的R16-G、R16-G-P3或者R16-G-P4-P3结构单元可以如方案9所示被引入，该方案用其中P2脚手架为5元环的变体对所述方法进行图解。
Figure A20058000341000491
Rx′和R11′具有分别与Rx和R11相同的定义，但不是大环。
A′是保护的羧酸，取代的酰胺或磺酰胺或CR4R4′。
方案9
通过使用标准方法除去胺保护基，比如当使用Boc基团时，使用例如在二氯甲烷中的TFA等进行酸性处理，随后在比如四氢呋喃的溶剂中的比如碳酸氢钠或者三乙胺的碱存在下，使游离胺与光气在甲苯中反应，氯代氨基甲酸酯基团可以形成在P2-P1结构环胺上(9a)。随后，在比如二氯甲烷的溶剂中，在比如碳酸氢钠的碱存在下，使上述形成的亲电中心与R16-NH2、R16-NH-NH2、R16-G-P3或者R16-G-P4-P3结构单元(9c)的氨基反应，形成(9d)。其中E为C＝S、S(＝O)或者S(＝O)2的通式(I)化合物可以根据上述方法得到制备，但是，使用比如硫代羰基二咪唑、亚硫酰氯或者磺酰氯的试剂分别代替光气。
含有连接至P2单元的肼基团的化合物，即通式I中X为-NRjNRj-，或者当P3和P4单元不存在并且G为NRjNRj时，可以按照如下所示进行制备。方案10表明了肼衍生物向5元P2结构单元的引入。
Figure A20058000341000501
方案10
使肼基甲酸叔丁酯(10a)(任选一个或者两个氮被烷基取代)与氯甲酸对硝基苯酯在比如碳酸氢钠的碱存在下反应，随后与P2结构单元(10b)进行加成，从而形成脲衍生物10c。另外，描述于方案9中的光气法也可以用来实现片断10a和10b的连接。任选通过标准方法除去boc基团，比如在适宜的溶剂(比如二氯甲烷)中例如用TFA进行酸性处理，形成含肼衍生物(10d)。另外，任何适当的肼衍生物而非肼基甲酸叔丁酯衍生物，比如吗啉-1-基胺或者哌啶-1-基胺等等都可以被连接到9Ab上。
由此，通过将P3或者P4-P3结构单元偶联至伯胺化合物9Ad上，所得化合物可以进一步扩大，例如如方案11所示。
Figure A20058000341000511
R11′具有与R11相同定义，但不是大环部分。
A′是保护了的羧酸，取代的酰胺或磺酰胺或CR4R4′。
方案11
用亚硝酸钠、溴化钾和硫酸处理α-氨基化合物(11a)(Yang等人J.Org.Chem.(2001)，66，7303-7312)，形成相应的α-溴代化合物(11b)，该化合物通过与上述衍生物(10d)反应形成含肼衍生物(11c)。
P2和P3结构单元之间的连系物也可以由氨基甲酸酯基团构成，合成这种化合物的一般路线示于方案12中，该方案用其中P2为脯氨酸衍生物的变体对所述方法进行图解。
Figure A20058000341000512
方案12
利用标准肽偶联方法将期望的、任选被保护的氨基封端基团(12a)偶联至羟基酸(10b)上，随后使其与如上所述亲电P2结构单元(12d)进行反应并且任选去保护，从而形成结构(12e)。
P3单元中不存在羧基的化合物可以如方案13图解进行制备，该方案图解了应用于式I化合物的工艺。
R11′具有与R11相同定义，但不是大环部分。
A′是保护了的羧酸，取代的酰胺或磺酰胺或CR4R4′。
方案13
在比如碳酸氢钠的碱存在下，氯代氨基甲酰基衍生物(13a)可以与由文献已知方法制备的叠氮衍生物(13b)发生取代反应，从而得到(13c)。X如通式(I)所述。例如通过在比如甲醇的溶剂中，使用结合三苯基膦的聚合物还原或者通过任何其它适宜的还原法还原叠氮官能团，形成中间体(13d)，随后可以在肽偶联条件下使其与酸反应或者在还原氨基化反应中使其与胺反应，从而分别形成酰胺和仲胺。
方案14表示另一种合成P3结构单元中不存在羧基的化合物的路线。
R11′具有与R11相同定义，但不是大环部分。
A′是保护了的羧酸，取代的酰胺或磺酰胺或CR4R4′。
方案14
不使用方案13中的叠氮衍生物(13b)，而是使用相应任选被保护的羟基衍生物(14b)与氯代氨基甲酸酯(14a)进行取代反应，由此引入伯醇。随后，所述醇(14c)在任选去保护之后，用适宜的氧化剂(比如Dess-Martin过碘烷(periodinate))进行氧化，从而形成相应的醛。在比如THF的溶剂中，通过利用如例如结合氰基硼氢化物的聚苯乙烯的试剂，使所述醛与期望的胺进行还原氨基化反应，从而形成胺衍生物(14e)。
另外，在适当的条件下，醇(14c)可以与适宜的酰基化试剂或者烷基化试剂反应，分别形成酯和醚化合物，即通式(I)中G为O的化合物。
随后，通过利用适当的条件，使形成的醇与适宜的酰基化试剂或者烷基化试剂反应，分别形成酯和醚化合物，即通式(I)中G为O的化合物。
另外，P2和P3结构单元之间可以经胍基团连接，合成所述化合物的一般路线示于方案15中。
R11′具有与R11相同定义，但不是大环部分。
A′是保护了的羧酸，取代的酰胺或磺酰胺或CR4R4′。
方案15
在比如二甲基甲酰胺的溶剂中用硫代羰基二咪唑等等处理P2-结构单元(15a)，随后在比如乙醇的溶剂中使其与氰氨基钠缩合，从而得到硫醇盐中间体(15b)。使中间体(15b)与期望的结构单元(在此表示为封端P3结构单元(12c))反应，从而形成氰基胍衍生物(15d)。另外，其它结构单元R16-G或者R16-G-P4-P3也可以偶联到中间体(15b)上。通过用稀盐酸处理(15d)，对其中氰基进行水解，从而得到脒基脲衍生物(15e)。
当R7、R7′和A′含有官能团时，这些基团通过本领域熟练的技术人员认可的方法进行适当地保护，参见，例如上述引用的Bodanzky或者Greene。
大环化合物的形成
其中亚烷基链从R7/R7′环烷基延伸至Rx或者R11，由此形成大环的根据本发明的化合物，可以如下所述进行制备。通过利用如上所述策略，随后通过闭环反应(大环化反应)，适宜的P1、P2和P3结构单元或者其前体可以被偶联在一起。在大环形成之前或之后，P2结构单元的取代基W-R8可以经如上所述的Mitsunobu反应被含入其中，并且期望的结构单元可以通过使用适当取代的P2-结构单元被偶联在一起。对于从R7/R7′环烷基延伸至R11的大环结构，含有适当侧链的P3氨基酸可以如WO00/59929所述进行制备。
合成大环化合物的一般路线示于方案16中，该方案图解了应用于具有5元P2脚手架和在P1部分具有螺-环丙基基团的化合物的工艺，其中大环从P3侧链伸出。
方案16
利用例如如上所述的光气法条件，使脯氨酸衍生物(16a)与适当酸保护的氨基酸(16b)偶联，从而形成(16c)。然后，利用比如下述文献报道的一种基于Ru的催化剂，经烯烃易位反应进行大环形成，Miller，S.J.，Blackwell，H.E.；Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799和Huang等人，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678。还应当认可含有其它过渡金属(比如Mo)的催化剂也可以用于该反应。任选分别通过本领域熟知的标准氢化方法和/或标准水解方法将双键还原和/或将乙酯水解。另外，可以对甲酯进行选择性水解，然后通过标准肽偶联条件使其与R16-G-P4结构单元偶联。描述于方案16中的大环化步骤还可以应用于如上所述的相应碳环类似物。当所述连系物含有氮原子时，环闭合可以通过如WO00/59929所述的还原氨基化反应进行。
在P1部分不存在环丙基部分的大环化合物，即大环直接由肽骨架在与R7相邻的碳原子延伸的化合物，可以利用在此所述的方法进行制备。其中脯氨酸衍生物用作环状P2脚手架的实例示于方案17中。
方案17
利用标准肽偶联条件，将适宜的烯丙基甘氨酸衍生物(17a)偶联至P2结构单元(17b)的酸官能团上，由此得到酰胺衍生物(17c)。通过酸性处理除去Boc保护基团，随后在碳酸氢钠存在下，通过用光气处理形成氯代氨基甲酸酯，随后使其与烯烃取代的氨基酸(17d)反应，从而形成脲化合物(17e)。通过使用例如Hoveyda-Grubbs催化剂，环闭合易位反应得到实现，由此得到大环化合物(17f)。
虽然方案17表示使用其中R8取代基被连接在P2脚手架上的P2结构单元的合成顺序，但是，显然未被取代的P2脚手架也可以使用，并且R8基团可以在任何合成的适宜步骤中利用在此所述的任何方法引入。
用于制备其中大环从P2和P3片断之间连接中的氮原子上伸出的化合物(即通式I中X为NRx)或者用于制备其中P3和P4片断不存在(即通式I中m和n为0并且G为NRj)的化合物的结构单元，一般可以如方案18B概述进行制备。
Figure A20058000341000571
方案18
氨基甲酸酯18a，该化合物可以市场购买到或者例如通过使期望的烷基胺与二碳酸二叔丁酯反应而轻易制备得到，可以在Mitsunobu条件下与适当的ω不饱和醇反应，从而形成烷基化的氨基甲酸酯(18b)。使18b经受酸性条件，例如在比如二氯甲烷的溶剂中用三氟乙酸对其进行处理，从而给出游离胺(18c)，该胺可以利用任何先前所述的策略连接至P2片断上。
含有肼基团的大环结构，即通式I中X为NRjNRj或者m和n为0并且G为NRjNRj，可以通过将适当N-烷基化的肼基甲酸酯衍生物连接至P2片断上而得到制备。烷基化的肼基甲酸酯衍生物可以通过例如如方案19所述进行制备。
Figure A20058000341000572
方案19
通过适宜的氧化方法，例如在比如二氯甲烷的溶剂中，使用N-甲基吗啉氧化物和过镣酸四丙基铵，对适当的醇(19a)进行氧化，从而形成醛(19b)。用所得醛对肼基甲酸叔丁酯进行还原烷基化作用，从而得到期望的N-烷基化的结构单元(19c)。另外，在与醛19b反应中，可以使用非肼基甲酸叔丁酯的任何期望的肼衍生物，比如吗啉-1-基胺或者哌啶-1-基胺等等。
方案20图解了适用于制备其中肼基团“外部”氮原子被适合于随后大环形成的ω-不饱和烷基链或者任何其它适宜的烷基烷基化的化合物的结构单元的合成顺序。
方案20
在Mitsunobu条件下，使适当保护的肼衍生物(例如本领域熟练的技术人员可以很容易地制备的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(20a))与期望的醇R-OH反应，从而形成N-烷基化的肼化合物(20b)。通过用肼或者其衍生物(比如水合肼或者肼乙酸酯)处理，邻苯二甲酰亚氨基的除去可以得到实现，从而形成肼基甲酸酯(20c)。然后，可以利用先前所述的任何方法将所得伯胺连接至期望的P2片断上，从而得到脲衍生物(20d)，或者可以利用例如方案19中所述的还原氨基化方法将其进一步烷基化，随后使其与先前所述的P2片断偶联，从而得到20e。
方案21例证说明了将含P3结构单元的肼偶联到环戊烷脚手架上，随后对其进行大环化。
Figure A20058000341000591
方案21
使用标准肽偶联条件将肼基甲酸酯衍生物(21b)偶联至P2-P1结构单元(21a)上，从而形成中间体(21c)。通过如方案18所述的烯烃易位反应对(21c)进行环闭合，从而得到大环化合物(21d)。
在此使用的术语“N-保护基”或者“N-保护的”是指那些意在保护氨基酸或者肽的N-末端或者保护氨基，使其在合成工艺期间不发生不期望的反应的基团。通常应用的N-保护基公开于Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，NewYork，1981)中，其在此引入作为参考。N-保护基包括酰基，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基和4-硝基苯甲酰基等等；磺酰基，比如苯磺酰基和对-甲苯磺酰基等等；氨基甲酸酯形式基团，比如苄氧羰基、对-氯苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对-溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基和苯硫基羰基等等；烷基，比如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基等等；和甲硅烷基，比如三甲基甲硅烷基等等。优选的N-保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(Cbz)。
在此使用的“羟基保护基”是指保护羟基，使其在合成工艺期间不发生不期望的反应的取代基，比如Greene，“Protective Groups InOrganic Synthesis”(John Wiley & Sons，New York(1981))中所公开的那些O-保护基。羟基保护基包括取代甲醚，例如，甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基以及其它低级烷基醚，低级烷基比如异丙基、乙基以及并且特别是甲基、苄基和三苯甲基；四氢吡喃基醚；取代乙醚，例如2，2，2-三氯乙醚；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和叔丁基二苯基甲硅烷基醚；和通过羟基与羧酸反应而制备的酯，例如乙酸酯、丙酸酯和苯甲酸酯等等。
在治疗由黄病毒(比如HCV)引起的症状中，式I化合物典型地通过以获得血浆浓度为约100～5000nM，比如300～2000nM的量给药。取决于所述制剂的生物利用度，这相当于给药0.01～10mg/kg/天，优选0.1～2mg/kg/天的剂量率。对于正常成年人，一般剂量率为每天约0.05～5g，优选0.1～2g，比如500～750mg，分为每天一个至四个剂量单位。同所有药剂一样，剂量率将随着患者的体重和新陈代谢条件以及感染的严重程度而变化，并且需要根据伴随药物进行调节。
基于抗病毒治疗的良好处方实践，式I化合物一般与其它HCV治疗剂共同给药以避免药物逃逸突变体的产生。上述另外的HCV抗病毒治疗剂的实例包括病毒唑、干扰素(包括聚乙二醇化干扰素)。另外，许多核苷类似物和蛋白酶抑制剂处在临床或者临床前研究阶段，它们适合于与本发明化合物共同给药。
据此，本发明的另一方面提供一种在通用剂量单元中包括通式I化合物和至少一种其它HCV抗病毒剂的组合物，所述通用剂量单元比如为如下所述的任何剂型，但是特别是口服给药的片剂或者胶囊或者液体悬浮剂或者用于口服或者注射应用的溶液。本发明的另一方面提供治疗或者预防黄病毒(比如HCV)传染的方法，包括顺序或者同时给药式I化合物和至少一种其它HCV抗病毒剂。本发明的相关方面提供了一种患者包，包括：式I化合物的第一药物组合物，优选为单位剂型，和第二HCV抗病毒剂的第二药物组合物，一般为在单位剂型并且通常在患者包中的单独容器内。患者包还适宜地提供有印刷在包装或者其中容器上或者包装插页上的说明，用于说明相应药物组合物的同时或者顺序给药。
许多HCV病人都是与其它传染病的共感染或者倾向于与其它传染病一起的超感染。据此，本发明的另一方面提供组合治疗法，包括将本发明化合物与至少一种其它抗感染药物共同配制在相同剂量单元中或者进行共包装。本发明化合物与至少一种其它抗感染剂同时或者顺序给药，一般说各剂量与单一疗法所涉及试剂的剂量相当。然而，某些抗感染剂可以诱发协同效应，这就使得将要给药的一种或者两种活性成分的剂量低于相应单一疗法的剂量。例如，在倾向于通过Cyp3A4迅速代谢的药物中，与HIV蛋白酶抑制剂利托那韦共同剂量给药可以以较低的剂量方式给药。
一般与HCV共感染或者超感染包括乙型肝炎病毒或者HIV。据此，本发明化合物有利地与至少一种HIV抗病毒剂和/或至少一种HBV抗病毒剂共同给药(或者在同一剂量单元中、或者在共包装的或者独立处方的剂量单元中)。
代表性的HIV抗病毒剂包括NRTI，比如阿洛夫定(FLT)、齐多夫定(AZT，ZDV)、司他夫定(d4T，Zerit)、扎西他滨(ddC)、地丹诺辛(ddI，Videx)、阿巴卡韦(ABC，Ziagen)、拉米夫定(3TC，Epivir)、恩曲他滨(FTC，Emtriva)、racevir(外消旋FTC)、阿德福韦(ADV)、entacavir(BMS 200475)、阿洛夫定(FLT)、替诺福韦酯(TNF，Viread)、amdoxavir(DAPD)、D-d4FC(DPC-817)、-dOTC(Shire SPD754)、elvucitabine(Achillion ACH-126443)、BCH 10681(Shire)SPD-756、racivir、D-FDOC、GS7340、INK-20(硫醚磷脂AZT，Kucera)、2′，3′-双脱氧-3′-氟鸟嘌呤核苷(FLG)及其前药，比如MIV-210、reverset(RVT，D-D4FC，Pharmasset DPC-817)。
代表性的NNRTI包括地拉韦定(Rescriptor)、依发韦伦(DMP-266，Sustiva)、奈韦拉平(BIRG-587，Viramune)、(+)西卡拉脑立德A和B(Advanced Life Sciences)、卡泊韦林(AG1549f S-1153；Pfizer)、GW-695634(GW-8248；GSK)、MIV-150(Medivir)、MV026048(R-1495；Medivir AB/Roche)、NV-0522(IdenixPharm.)、R-278474(Johnson & Johnson)、RS-1588(IdenixPharm.)、TMC-120/125(Johnson & Johnson)、TMC-125(R-165335；Johnson & Johnson)、UC-781(Biosyn Inc.)和YM215389(Yamanoushi)。
代表性的HIV蛋白酶抑制剂包括PA-457(Panacos)、KPC-2(Kucera Pharm.)、5HGTV-43(Enzo Biochem)、安泼那韦(VX-478，Agenerase)、阿扎那韦(Reyataz)、印地那韦硫酸盐(MK-639，Crixivan)、Lexiva(福沙那韦钙，GW-433908或者908，VX-175)、利托那韦(Norvir)、罗品那韦+利托那韦(ABT-378，Kaletra)、替普拉那维、那非那韦甲磺酸酯(Viracept)、沙奎那韦(Invirase，Fortovase)、AG1776(JE-2147，KNI-764；Nippon MiningHoldings)、AG-1859(Pfizer)、DPC-681/684(BMS，GS224338；Gilead Sciences)、KNI-272(Nippon Mining Holdings)、Nar-DG-35(Narhex)、P(PL)-100(P-1946；Procyon Biopharma)、P-1946(Procyon Biopharma)、R-944(Hoffmann-LaRoche)、RO-0334649(Hoffmann-LaRoche)、TMC-114(Johnson & Johnson)、VX-385(GW640385；GSK/Vertex)、VX-478(Vertex/GSK)。
其它的HIV抗病毒剂包括入口抑制剂，所述入口抑制剂包括融合抑制剂、CD4受体抑制剂、CCR5共同受体抑制剂和CXCR4共同受体抑制剂，或者其药学上可接受的盐或者前药。入口抑制剂的实例为AMD-070(AMD11070；AnorMed)、BlockAide/CR(ADVENTRXPharm.)、BMS 806(BMS-378806；BMS)、Enfurvirtide(T-20，R698，Fuzeon)、KRH1636(Kureha Pharmaceuticals)、ONO-4128(GW-873140，AK-602，E-913；ONO Pharmaceuticals)、Pro-140(Progenics Pharm)、PRO542(Progenics Pharm.)、SCH-D(SCH-417690；Schering-Plough)、T-1249(R724；Roche/Trimeris)、TAK-220(Takeda Chem.Ind.)、TNX-355(Tanox)和UK-427，857(Pfizer)。整合酶抑制剂的实例为L-870810(Merck&Co.)、c-2507(Merck & Co.)和S(RSC)-1838(shionogi/GSK)。
HBV抗病毒剂的实例包括阿德福韦dipivoxil(Hepsera)，并且特别是拉米夫定和2′，3′-双脱氧-3′-氟鸟嘌呤核苷(FLG)及其前药，比如MIV-210，FLG的5′-O-缬氨酰基-L-乳酰基前药。这些后面的HBV抗病毒剂是特别适宜的，因为它们还具有抗HIV的活性。
虽然所述活性剂可以单独给药，但是优选它作为药物制剂的组成部分存在。这种制剂将包含上述定义的活性剂以及一种或多种可接受的载体或者赋形剂以及任选包含其它治疗成分。所述载体必须是可接受的，含义是它与制剂的其它成分相容并且不会对接受者造成损害。
所述制剂包括那些适合于直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或者胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药，但是优选该制剂为口服给药制剂。该制剂可以适宜地以单位剂型形式存在，例如片剂和缓释胶囊，并且其可以通过药剂学领域熟知的任何方法进行制备。
上述方法包括使上述定义的活性剂与载体结合的步骤。一般而言，该制剂通过以下方法进行制备：使该活性剂与液体载体或者细碎的固体载体或者两者均化和紧密地结合，并且然后，如果需要将产品加工成形。本发明提供了制备药物组合物的方法，包括使式I化合物或者其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或者赋形剂结合或者联合。如果药物制剂的生产涉及均匀混合药物赋形剂和盐形式的所述活性成分，那么通常优选使用本质上非碱性的赋形剂，即酸性或者中性的赋形剂。本发明中用于口服给药的制剂可以作为分离的单位存在，比如各自含有预定量活性剂的胶囊、药包或者片剂；作为粉剂或者粒剂存在；作为活性剂在含水液体或者非水液体中的溶液或者悬浮液存在；或者作为水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂存在，以及作为丸剂等等存在。
对于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“适当的载体”包括赋形剂，比如一般的赋形剂，如粘合剂，例如糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸钠以及其它金属硬脂酸盐、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硅酮油、滑石蜡、油和氧化硅胶体。也可以使用比如胡椒薄荷、水杨酸甲酯、或者樱桃香精等等的调味剂。可以合意地加入着色剂使剂型容易被识别。片剂还可以通过本领域熟知的方法进行包衣。
片剂可以通过压制或者模压进行制备，任选含有一种或者多种辅助成分。压制片可以通过在适宜的设备中压制自由流动形式(比如粉剂或者粒剂)的活性剂而得到制备，任选其中混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或者分散剂。模制片可以通过在适宜的设备中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物而得到制成。所述片剂任选可以进行包衣或者刻痕并且可以进行配制，以便提供活性剂的缓释或者控释。
其它适于口服给药的制剂包括，将活性剂含入调味剂基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶)中的锭剂；将活性剂含入惰性基质(比如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)中的软锭剂；和将活性剂含入适当液体载体中的漱口剂。
式I化合物可以形成盐，这构成了本发明的另一方面。式I化合物适宜的药学上可接受的盐包括有机酸的盐，特别是羧酸盐，包括但不限于乙酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、羟乙基磺酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、双葡萄酸盐、环戊糖酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙二酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸盐，比如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对-氯苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；和无机酸盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸和磺酸盐。此外，本发明提供式I化合物的盐，该盐可能是或者可能不是药学上可接受的盐，但是其可以用作合成中间体，根据需要所述盐部分被置换或者替换。
本发明包括式I化合物的前药。式I化合物的前药为在给药至患者后，通常在消化道、肝脏或者血浆中水解后在体内释放出式I化合物的那些化合物。一般的前药为羟基官能团的药学上可接受的醚并且特别是酯(包括磷酸酯)、胺官能团药学上可接受的酰胺或氨基甲酸酯或者羧基官能团药学上可接受的酯。优选药学上可接受的酯包括烷基酯(包括乙酸酯、丁酸酯、叔丁酸酯、十八烷基酯和新戊酸酯)、磷酸酯和磺酸酯(即那些衍生于RSO2OH的酯，其中R为低级烷基或者芳基)。药学上可接受的酯包括低级烷基醚以及公开于WO00/47561中的醚，特别是甲氧基氨基酰基和乙氧基氨基酰基。
本发明化合物具有多种立体中心，并且本发明提供在这些立体中心的每一个上的外消旋物和对映异构体。
一般地，对应于P3和P4侧链(即R15和/或R11)的基团的立体化学将对应于L-氨基酸构型，不过本发明也提供在这些中心的一个或者两个上的D-异构体。应当注意，尽管E部分的本质是P3和P4一般相对于常规多肽被转移了一个原子和事实上翻转肽残基，但是L构型仍是活性的，设想，同常规的肽基质相比，使P3和P4随后将胺酸侧链倾斜至另一侧。
环状P2基团(即跨接P1酰胺键的羰基和从P3伸出的羰基或E)骨架组分的立体化学一般将相应于L-脯氨酸。W被键接的P2环原子的立体化学一般如下所示：
在其中R7和R7′被一起定义为螺烷基的本发明化合物中，上述螺-环烷基将一般在与A顺向的螺-环丙基环上包含R7′a取代基：
Figure A20058000341000661
或者与A反向：
Figure A20058000341000662
合意地，上述螺-环丙基环的螺碳原子具有R构型：
合意地，在以下绝对构型中，与A相邻的螺-环丙基环上的R7′a取代基为顺式方向：
Figure A20058000341000664
特别优选变量R7′a包括乙基，由此在1位和2位上的不对称碳原子具有R，R构型。另外优选R7′a包括乙烯基，由此在1位和2位上的不对称碳原子具有R，S构型。
在本发明化合物为包含J基团的大环中，J优选为(i)或者(ii)部分结构表示的非对映异构体：
Figure A20058000341000671
J与酰胺顺向(i)                     J与A顺向(ii)
特别是其中J与A顺向。
实施方案详述
现在，本发明的多种实施方案将仅仅参考以下非限制性实施例通过例证的方式进行描述。
实施例1
7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇(1)
向装有甲苯(100mL)的搅拌的圆底烧瓶中加入苯甲酰基乙酸乙酯(18.7g，97mmol)和间-甲氧基苯胺(12g，97mmol)。然后将在二氧六环中的4M HCl(0.5mL)加入其中，并且使反应混合物回流6小时(140℃)。将所得混合物与甲苯共蒸发。向所得粗混合物中加入二苯醚(50mL)，并且将所得混合物加热至280℃，保持2h。当理论量的乙醇(6mL)被收集在Dean Stark阱中时，停止加热并且将混合物冷却至室温。将所得粗混合物溶于CH2Cl2(100mL)中并且搅拌30分钟。将形成的沉淀滤出并且对其进行干燥，由此给出1(4.12g，16.4mmol，17％)：浅黄色粉末。
1H(300MHz，DMSO-D6)：δ3.8(s，3H)，6.24(s，1H)，6.88-6.96(dd，1H，J＝9.07Hz，J＝2.47Hz)，7.19(d，1H，J＝2.19Hz)，7.56(t，3H，J＝2.19Hz)，7.8(dd，2H，J＝7.14Hz，J＝2.19Hz)，8.0(d，1H，J＝9.06Hz)；13C(75.5MHz，DMSO-D6)：δ55.3，99.6，106.9，113.1，119.1，126.4，127.5，128.8，130.2，134.1，142.2，149.4，161.8，176.4。
实施例2
Figure A20058000341000681
叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸-OH(2)
将三乙胺(890μL，6.40mmol)滴加加入到搅拌的L-叔亮氨酸(300mg，2.29mmol)和二碳酸二叔丁酯(599mg，2.74mmol)的二氧六环/水1∶1(8mL)溶液中，并且将所得溶液搅拌过夜。用石油醚(2×)对所得混合物进行提取，将水相冷却至0℃，并且通过缓慢加入4M NaHSO4·H2O将其小心地酸化至pH值为3。酸化的水相用EtOAc(3×)进行提取，合并的有机相用盐水(2×)洗涤并且随后对其进行干燥、过滤和浓缩，从而给出为无色粉末的标题化合物(522mg，99％)。不需要进行进一步纯化。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ0.99(s，9H)，1.44(s，9H)，3.96(s，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CD3OD)δ27.1，28.7，34.9，68.0，80.5，157.8，174.7。
实施例3
((S)-环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3)
利用与化合物7合成中相同的HATU偶联条件，将Boc-Chg-OH(387mg，1.50mmol)偶联至盐酸甲胺(111mg，1.65mmol)上。所得粗制品用EtOAc提取、用盐水洗涤并浓缩。通过快速柱层析(EtOAc)进行纯化，从而得到为无色固体的标题化合物(307mg，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91-1.13(m，2H)，1.14-1.31(m，3H)，1.44(s，9H)，1.61-1.80(m，6H)，2.80(d，J＝4.7Hz，3H)，3.91(dd，J＝7.1，9.1Hz，1H)，5.23(b，1H)，6.52(bs，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ25.9，26.0，26.1，28.3，28.5，29.6，40.5，59.5，79.7，155.9，172.4。
实施例4
Figure A20058000341000691
{(S)-1-[((S)-环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(4)
向化合物3(98mg，0.362mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙基硅烷(115mL，0.742mmol)和TFA(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h，并且随后将其蒸发以及与甲苯共蒸发。将去保护的胺溶于DMF(5mL)中，并且利用与合成7中相同的HATU偶联条件将其偶联至化合物2(84mg，0.363mmol)上。所得粗制品用EtOAc提取、用盐水洗涤、干燥、过滤并进行浓缩。通过快速柱层析(甲苯/EtOAc 1∶1)对其进行纯化，从而得到为无色固体的标题化合物(128mg，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(s，9H)，1.02-1.30(m，5H)，1.44(s，9H)，1.58-1.77(m，4H)，1.78-1.89(m，2H)，2.79(d，J＝4.7Hz，3H)，4.11(d，J＝9.3Hz，1H)，4.33(app.t，J＝8.5Hz，1H)，5.65(b，1H)，7.25(b，1H)，7.39(b，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ25.9，25.9，26.0，26.2，26.8，28.4，29.0，29.7，34.5，39.7，58.4，62.4，79.4，156.0，171.4，171.8。
实施例5
庚-6-烯醛(5)
向庚-6-烯-1-醇(1mL，7.44mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.308g，11.17mmol)的DCM(17mL)溶液中加入研磨分子筛(3.5g，4)。在将过镣酸四丙基铵(TPAP)(131mg，0.37mmol)加入之前，在氮气气氛下，将上述混合物在室温下搅拌10分钟。在另外搅拌2.5小时之后，将所得溶液经硅藻土过滤。然后将溶剂小心地蒸发并且使剩余液体通过快速柱层析(DCM)进行纯化，从而给出为油状的挥发性醛5(620mg，74％)。
实施例6
Figure A20058000341000701
N′-庚-6-烯-(E)-基亚基-肼羧酸叔丁酯(6)
向5(68mg，0.610mmol)和肼基甲酸叔丁酯(81mg，0.613mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入研磨分子筛(115mg，3)。将所得混合物搅拌3h，在此之后，将其经硅藻土过滤并进行蒸发。将所得残余物溶于无水THF(3mL)和乙酸(3mL)中。将NaBH3CN(95mg，1.51mmol)加入其中并且将所得溶液搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液(6mL)和EtOAc(6mL)对反应混合物进行稀释。有机相用盐水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥并进行蒸发。通过用甲醇(3mL)和2M NaOH(1.9mL)处理，使氰硼烷加合物水解。将所得混合搅拌2h并且将甲醇蒸发。将H2O(5mL)和DCM(5mL)加入其中，所得水相用DCM提取三次。将合并的有机相干燥并蒸发。通过快速柱层析(含有1％三乙胺的甲苯/乙酸乙酯9∶1和含有1％三乙胺的甲苯/乙酸乙酯6∶1)进行纯化，从而得到为油状的标题化合物(85mg，61％)。
实施例7
((S)-1-环戊基氨基甲酰基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(7)
向2(133mg，0.575mmol)、环戊胺(64μL，0.648mmol)和DIEA(301μL，1.73mmol)的DMF(3mL)冷溶液中加入偶联试剂HATU(240mg，0.631mmol)。将所得混合物搅拌半小时，并且在室温下再另外搅拌2小时。在减压下，在水浴中通过加热反应烧瓶将溶剂除去，并且将所得残余物溶于乙酸乙酯中，在此之后，所得有机相用盐水洗涤三次、干燥、过滤并进行蒸发。通过快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯4∶1)进行纯化，得到为无色晶体的标题化合物(140mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(s，9H)，1.28-1.48(m，重叠峰，2H)，1.40(s，9H)，1.49-1.71(m，4H)，1.86-2.01(m，2H)，3.76(b，1H)，4.09-4.23(m，1H)，5.32(b，1H)，5.91(b，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ23.6，23.7，26.5，28.3，32.6，33.1，34.5，51.0，62.2，79.4，155.9，170.3。
实施例8
(S)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸甲酯(8)
向Boc-Chg-OH(53mg，0.206mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入碘代甲烷(195μL，3.1mmol)和氧化银(I)(53mg，0.229mmol)。使该混合物在用铝箔覆盖的反应烧瓶中搅拌过夜。在此之后，将该溶液经硅藻土过滤并进行蒸发。通过快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯15∶1)进行纯化，得到为无色油的甲酯8(56mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00-1.34(m，5H)，1.44(s，9H)，1.54-1.82(m，6H)，3.73(s，3H)，4.20(dd，J＝2.8，5.0Hz，1H)，5.05(bs，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ26.0，28.2，28.3，29.5，41.1，52.0，58.3，79.7，155.6，172.9。
实施例9
(S)-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-环己基-乙酸甲酯(9)
对化合物8(93mg，0.343mmol)进行去保护，并且根据39的制备方法使其与Z-Val-OH(95mg，0.378mmol)偶联。通过快速层析法(甲苯/乙酸乙酯4∶1)进行纯化，给出为无色固体的标题化合物(131mg，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92-1.30(m，11H)，1.54-1.88(m，6H)，2.02-2.18(m，1H)，3.72(s，3H)，4.05-4.18(m，1H)，4.52(dd，J＝3.0，5.5Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.49(bs，1H)，6.52(bs，1H)，7.34(s，5H)；13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ17.8，19.0，25.8，28.2，29.3，31.2，40.5，51.9，56.8，60.0，66.8，127.7，127.9，128.1，128.3，136.2，156.3，171.3，172.2。
实施例10
N-Boc-4R-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸(10)
向搅拌的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(3.9g，16.9mmol)的DMSO(90mL)溶液中加入叔丁醇钾(4.5g，40.1mmol)。
1小时之后，将4-氯-2-苯基-7-甲氧基喹啉(4.5g，16.7mmol)加入其中，并且在室温下搅拌12小时。所得混合物用水(180mL)进行稀释、用乙酸乙酯(1×30mL)进行洗涤并用1N HCl进行中和。将所得固体过滤、用水洗涤并进行干燥，从而给出(4.65g，10mmol)产品。经HPLC纯度＞95％。M+H+464.2。
实施例11
Figure A20058000341000731
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11)
向1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(41mg，0.26mmol)、10(11mg，0.22mmol)、HATU(204mg，0.54mmol)的DMF(4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(187μL，1.08mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将二氯甲烷(4mL)加入其中。所得溶液用NaHCO3水溶液(饱和)和两份水进行洗涤。对所得有机层进行干燥和浓缩。所得产品具有足以用于下一步的纯度(经HPLC＞95％)。M+H+602.2。
实施例12
Figure A20058000341000732
1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(12)
在室温下，将化合物11保持在TFA-DCM 1∶2(3mL)中60分钟。将甲苯(3mL)加入其中。将上述样品共蒸干。经HPLC测定纯度＞95％。M+H+502.4。
实施例13
Figure A20058000341000741
1-{[1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(13)
向化合物12(0.13mmol)的THF(2mL)溶液中，加入大量过量的NaHCO3(s)和光气的甲苯溶液(1.6M，600μL)。搅拌10分钟之后，将所得浆液过滤并浓缩至无水。将所得固体再溶解于二氯甲烷中，并且将大量过量的NaHCO3(s)和2-氨基-N-(2-羟基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-丁酰胺(0.65mmol)加入其中。在室温下，将所得浆液搅拌24～40小时。将所得浆液过滤、浓缩并且使其通过二氧化硅柱层析(梯度洗脱为100％DCM至MeOH/DCM 2∶98)，从而给出标题化合物(89.6mg，0.11mmol)。经HPLC测定纯度＞95％。M+H+790.3。
实施例14
1-[1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基]-4-(6-甲氧基-3-苯基-萘-1-基氧基)-吡咯烷-2-基]-2-乙烯基-环丙烷羧酸(14)
向化合物13(76.7mg，0.097mmol)的THF-MeOH 2∶3(2mL)溶液中加入5当量的1M LiOH。使所得溶液在60℃下保持60分钟。冷却到室温后，将15～30当量的HOAc加入其中，随后加入甲苯(2mL)，然后将其浓缩至干燥。将所得残余物吸收在DCM中并且用水洗涤。对所得有机层进行干燥和浓缩，从而给出标题化合物(72mg，0.094mmol)。经HPLC测定纯度＞95％。M+H+762.2。
实施例15
N-(2-羟基-茚满-1-基)-2-[4-(6-甲氧基-3-苯基-萘-1-基氧基)-2-(1-苯甲磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-丁酰胺(15)
向化合物14(25mg，0.033mmol)的氯仿(1mL)溶液中加入苯磺酰胺(10.5mg，0.066mmol)，随后加入二异丙基乙胺(34μL，0.197mmol)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，然后在-20℃下搅拌30分钟。然后将为固体形式的PyBOP(76mg，0.13mmol)加入其中。所得溶液在-20℃下保持48小时。然后将所得溶液倒入NaHCO3水溶液(饱和)中并且用水进行洗涤。将所得有机层干燥、浓缩并且使其经过HPLC进行纯化，得到为白色固体的标题化合物。
实施例16
Figure A20058000341000761
树脂结合的2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸(16)
向Argonaut树脂PS-TFP(1.38mmol/g，10g)和2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(4.5g，20.7mmol)中加入二氯甲烷(40mL)和DMF(10mL)。向此混合物中加入DMAP(1g，8.28mmol)，并且随后加入DIC(9.5mL，60.7mmol)。在室温下搅拌3小时后，对树脂进行过滤并且用DMF、THF、DCM、THF、DCM和乙醚顺序对其进行洗涤，随后在真空中对其进行干燥。
实施例17
Figure A20058000341000762
[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(17)
向在DCM中的部分化合物16(200mg)中加入氨基茚满醇(0.14mmol)。将该混合物搅拌2小时。将液体过滤并且将树脂用2×DCM进行洗涤。将合并的液体合并并且进行浓缩至干燥，从而得到标题化合物(20.5mg，0.055mmol)。经HPLC纯度＞95％。M+H+363.15。
13C NMRδC(100MHz；CDCl3；Me4Si)27.0，28.5，34.2，39.8，50.8，57.9，68.2，73.7，124.8，125.6，127.4，128.5，140.4，171.6。1H NMRδH(400MHz；CDCl3；Me4Si)1.07(9H，s，CCH3)，1.44(9H，s，OCCH3)，2.93(1H，dd，Jgcm16.4Hz，J3，22.3Hz，CH2)，3.15(1H，dd，Jgem16.4Hz，J3，25.2Hz，CH2)。
实施例18
Figure A20058000341000771
2-氨基-N-(2-羟基-茚满-1-基)-3，3-二甲基丁酰胺(18)
在室温下，将化合物17保持在DCM-TFA 2∶1(2mL)中60分钟。将该溶液与甲苯共蒸发至干燥。
实施例19
Figure A20058000341000772
(2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-环己基-乙酸甲酯(19)
向2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸(500mg，2.16mmol)、氨基-环己基-乙酸甲酯(444mg，2.59mmol)和HATU(2g，5.40mmol)的DMF(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.88mL，10.8mmol)。在室温下，将该溶液搅拌1小时，并用二氯甲烷(40mL)进行稀释。上述溶液用NaHCO3水溶液(饱和)和水(×2)洗涤、干燥并进行浓缩。所得产品纯度＞95％。M+H+385.4。
实施例20
{1-[(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(20)
向EtOH-THF 1∶2中的化合物19加入大量过量的甲胺(在水中为30％)，并且将其在室温下放置2周。将上述溶液浓缩至干燥，并且使所得残余物通过短硅胶柱，用二氯甲烷中的2％甲醇进行洗脱，从而给出纯产品(＞95％)。M+H+384.5。
实施例21
Figure A20058000341000782
2-氨基-N-(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-3，3-二甲基-丁酰胺(71)
在室温下，将化合物20保持在二氯甲烷-三氟乙酸2∶1中1小时，并且将其浓缩至干燥。所得残余物在真空中干燥16小时。反相C18HPLC表明其纯度＞95％。M+H+283.1。
实施例22
Figure A20058000341000791
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(22)
如制备化合物13所述对化合物12进行处理，但是使用(1S，2R)-顺式-1-氨基-2-茚满醇而不是2-氨基-N-(2-羟基茚满-1-基)-3，3-二甲基丁酰胺，随后如制备化合物14所述进行酯水解，从而给出标题化合物。经HPLC纯度＞95％。M+H+649.1。
实施例23
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(23)
如制备化合物16所述，将N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与环己胺反应并且如制备化合物18所述除去Boc基团。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+712.3。
实施例24
Figure A20058000341000801
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(24)
如制备化合物13所述对化合物12进行处理，但是使用(R)-2-苯基glycinol而不是2-氨基-N-(2-羟基茚满-1-基)-3，3-二甲基丁酰胺，随后如制备化合物14所述进行酯水解，从而给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+637.1。
实施例25
Figure A20058000341000802
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-{[(1S)-环己基-(环己基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(25)
如制备化合物16所述，将N-(叔丁氧羰基)-L-环己基甘氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与环己烷甲胺反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+752.4。
实施例26
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-2-环己基-1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(26)
如制备化合物16所述，将N-(叔丁氧羰基)-L-环己基丙氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与环己烷甲胺反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+766.4。
实施例27
Figure A20058000341000821
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(27)
如制备化合物16所述，将N-(叔丁氧羰基)-L-叔丁基甘氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与环己烷甲胺反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+726.3。
实施例28
Figure A20058000341000822
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(28)
如制备化合物16所述将N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与环己烷甲胺反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+760.4。
实施例29
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(29)
如制备化合物16所述将N-(叔丁氧羰基)-L-苯乙基甘氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-顺式-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+810.4。
实施例30
Figure A20058000341000841
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1S)-1-苄基氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(30)
如制备化合物16所述将N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与苄胺反应，和如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+706.2。
实施例31
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(31)
如制备化合物16所述，将N-(叔丁氧羰基)-L-叔丁基甘氨酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(R)-2-苯甘氨醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。随后，如制备化合物13所述，使上述得到的化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，由此给出标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+750.3。
实施例32
Figure A20058000341000851
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1R)-茚满-1-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(32)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1R)-1-氨基茚满反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(12.5mg，28％产率)，经HPLC测定纯度＞90％。M+H+732.2。
实施例33
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S)-茚满-1-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(33)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S)-1-氨基茚满反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(22mg，49％产率)，经HPLC测定纯度＞90％。M+H+732.2。
实施例34
Figure A20058000341000861
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(34)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与2-氨基乙醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(3mg，8％产率)，经HPLC测定纯度＞90％。M+H+660.2。
实施例35
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(35)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(10mg，22％产率)，经HPLC测定纯度＞90％。M+H+748.2。
实施例36
Figure A20058000341000872
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(36)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(11mg，24％产率)，经HPLC测定纯度＞75％。M+H+748。
实施例37
Figure A20058000341000881
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-{[环己基-(S)-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(37)
如制备化合物16所述将(2S)-叔丁氧羰基氨基-环己基乙酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(7.5mg，16％产率)，经HPLC测定纯度＞95％。M+H+788.3。
实施例38
Figure A20058000341000882
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(38)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(12mg，26％产率)，经HPLC测定纯度＞95％。M+H+762.3。
实施例39
Figure A20058000341000891
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(39)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基戊酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(14.2mg，30％产率)，经HPLC测定纯度＞95％。M+H+776.3。
实施例40
Figure A20058000341000901
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(40)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(2.4mg，5％产率)，经HPLC测定纯度＞95％。M+H+796.2。
实施例41
Figure A20058000341000902
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-2-环己基-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(41)
如制备化合物16所述，将(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-环己基丙酸连接至树脂上，随后如制备化合物17所述使其与(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇反应，以及如制备化合物18所述将Boc基团除去。然后如制备化合物13所述，使上述所得化合物与由化合物12得到的氯代氨基甲酸酯反应，经HPLC纯化后，给出标题化合物(12.3mg，25％产率)，经HPLC测定纯度＞95％。M+H+802.3。
实施例42
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-{(1S)-1-[(S)-(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(42)
如制备化合物13所述对化合物12进行处理，但是使用化合物21而不是2-氨基-N-(2-羟基-茚满-1-基)-3，3-二甲基丁酰胺，随后如制备化合物14所述进行酯水解，经HPLC进行纯化后，给出标题化合物(8.6mg，18％产率)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+783.3。
实施例43
Figure A20058000341000912
1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙酮(ethanone)(43)
将间-甲氧基苯胺(10.0g，82mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，并且将该溶液冷却至-50℃。在20分钟时间内，将BCl3(在CH2Cl2中为1M，82mL，82mmol)缓缓加入其中，在此之后，在-50℃下将该混合物搅拌30分钟，随后向其中顺序加入AcCl(6.0mL，84mmol)和AlCl3(11g，82mmol)。在-50℃下将该混合物搅拌1小时，随后使其呈现室温。在室温下将其搅拌过夜后，将上述溶液在40℃下加热4h，在此之后将所得混合物倒在冰上。用10％NaOH(w/v)使所得含水混合物进行碱化并且用EtOAc(4×200mL)进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并进行蒸发，从而给出黑色固体，该固体经快速柱层析(乙醚/CH2Cl2 20∶80)得到纯化。所得固体在乙醚/己烷中进行重结晶，从而给出为光亮棕褐色叶状物的化合物93(5.6g，42％)。
实施例44
N-(叔丁基)-N′-异丙硫脲(44)
向异硫氰酸叔丁酯(5.0mL，39mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入异丙胺(4.0mL，47mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(6.8mL，39mmol)，并且在室温下将所得混合物搅拌2h。所得反应混合物用EtOAc进行稀释，用10％柠檬酸(2x)、饱和NaHCO3(2x)、H2O(2x)和盐水(1x)进行洗涤。对所得有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发，从而得到为白色固体的化合物94(3.3g，52％)，不需要进一步纯化即可使用。
实施例45
N-异丙基硫脲(45)
将化合物44(3.3g，20mmol)溶于浓HCl(45mL)中，并且将该溶液回流40分钟。使上述混合物冷却至室温，然后在冰浴中进行冷却，并且用固体NaHCO3和饱和NaHCO3将其碱化至pH值9.5，在此之后将产品提取入EtOAc(3x)中。合并的有机相用H2O(2x)和盐水(1x)进行洗涤、干燥(MgSO4)并进行蒸发，从而得到粗化合物95(2.1g，90％)，不需进一步纯化即可使用。
实施例46
Figure A20058000341000931
2-(异丙氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸氢溴酸盐(46)
将化合物45(2.1g，18mmol)和3-溴丙酮酸(3.0g，18mmol)的二氧六环(180mL)悬浮液加热至80℃。达到80℃时混合物变得澄清，不久以后产品开始沉淀，为白色固体。加热2h之后，将反应混合物冷却至室温并且将沉淀滤出和收集。这就得到了纯化合物46(4.4g，94％)。
实施例47
Figure A20058000341000932
N-(2-乙酰基-5-甲氧基苯基)-2-(异丙氨基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺(47)
将化合物46(4.4g，16.5mmol)和苯胺衍生物93(2.75g，16.5mmol)在吡啶(140mL)中的混合物冷却至-30℃(通过冷却，透明溶液部分变成悬浮液)在5分钟时间内，将POCl3(3.3mL，35mmol)缓缓加入其中。在-30℃下将上述混合物搅拌1小时，随后使其达到室温。在室温下搅拌1.5h之后，将所得反应混合物倒在冰上，并且用固体NaHCO3和饱和NaHCO3将其pH值调节至约9～10。将所得粗产品提取入CH2Cl2(3x)中，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)和蒸发。所得粗深米黄色固体经快速柱层析(己烷/EtOAc 55∶45)进行纯化，从而给出为浅黄色固体的化合物47(5.6g，76％)。
实施例48
2-[2-(异丙氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-醇(48)
将t.BuOK(2.42g，21mmol)的无水t.BuOH(40mL)溶液加热回流。在5分钟时间内，将化合物47(1.8g，5.4mmol)分份加入其中，并且在回流下将形成的暗红色溶液再另外搅拌20分钟。将上述混合物冷却至室温，并且将HCl(在二氧六环中为4M，8.0mL，32mmol)加入其中，在此之后，所得反应混合物在真空下进行浓缩。为了确保所有的HCl和二氧六环都被除去，将粗产品再溶于CH2Cl2中两次并且将其彻底蒸发，从而得到为褐色固体的轻微不纯的化合物98盐酸盐(1.62g)。将上述产品溶于CH2Cl2中并且用饱和NaHCO3进行洗涤，在此之后，水相用CH2Cl2提取几次。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)和蒸发，从而给出为浅褐色固体的标题化合物(1.38g，81％)(根据HPLC测试，纯度＞95％)。1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ1.30(d，J＝6.0Hz，6H)，3.93(s，3H)，3.95-4.07(m，1H)，6.73(s，1H)，6.99(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例49
Figure A20058000341000942
(1S)-1-{[(2S，4R)-2-(1-甲氧羰基-丁基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)]-吡咯烷}-羧酸叔丁酯(49)
根据实施例11中所述的方法使化合物10与Nva-OMe盐酸盐进行反应，产生标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+578.24。
实施例50
Figure A20058000341000951
(1S)-1-{[(2S，4R)-2-[4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-戊酸甲酯(50)
在室温下，将化合物49保持在TFA-DCM 1∶2(3mL)中60分钟。将甲苯(3mL)加入其中。将样品共蒸发至干燥。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+478.21。
实施例51
(1S)-2-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-戊酸甲酯(51)
向冷却至0℃的化合物50(0.1mmol)的THF(4mL)溶液中加入大量过量的NaHCO3(s)和由光气的甲苯溶液(0.2mmol，21μL)。搅拌10分钟后，将所得浆液过滤并且浓缩至干燥。将所得固体再溶解于二氯甲烷中并且将大量过量的NaHCO3(s)和2-氨基-N-环己基甲基-3-甲基-丁酰胺(描述于实施例23中)(0.15mmol)加入其中。在室温下将所得浆液搅拌30小时。将上述浆液过滤、浓缩并使其通过二氧化硅柱层析(梯度洗脱从100％DCM至MeOH/DCM 2∶98)，从而给出标题化合物(30mg，0.042mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+716.40。
实施例52
Figure A20058000341000961
(1S)-2-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-戊酸(52)
向化合物51(26mg，0.036mmol)的THF-MeOH 2∶3(2mL)溶液中加入1.5当量的1M LiOH。将此溶液在60℃下保持60分钟。冷却至室温后，将HOAc加入其中，随后将甲苯(2mL)加入其中，然后将其浓缩干燥，从而给出标题化合物(25mg，0.035mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+702.34。
实施例53
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(53)
向化合物12(0.06mmol)的THF(2mL)溶液中加入大量过量的NaHCO3(s)和由光气的甲苯溶液(0.078mmol)。搅拌10分钟后，将所得浆液过滤并且浓缩干燥。将所得固体再溶解于二氯甲烷中并且将大量过量的NaHCO3(s)和2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺(15mg，0.09mmol)加入其中。在室温下将所得浆液搅拌30小时。将浆液过滤、浓缩干燥、再溶解于甲醇中和对其进行HPLC纯化，从而给出标题化合物(10.6mg，0.015mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+695.17。
实施例54
Figure A20058000341000972
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(54)
向化合物53(10.6mg，0.0153mmol)的THF-MeOH 2∶3(2mL)溶液中加入10当量的1M LiOH。将此溶液在50℃下保持60分钟。将其冷却至室温后，将25当量的HOAc加入其中，随后将甲苯(2mL)加入其中，然后将其浓缩至干燥。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中、过滤并且浓缩至干燥，从而给出标题化合物(9.4mg，0.014mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+667.14。
实施例55
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1S，2R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-4-基-氨基甲酰基))-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(55)
按照实施例53中所述的工艺进行制备，但是使用2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-5-醇而非2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺，随后如实施例54所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(7.5mg，0.011mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+669。
实施例56
Figure A20058000341000982
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(56)
按照实施例53中所述的工艺进行制备，但是使用(R)-3-吡咯烷醇而非2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺，随后如实施例54所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(4mg，0.007mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+587.1。
实施例57
Figure A20058000341000991
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-[(噻吩-2-基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(57)
按照实施例53中所述的工艺进行制备，但是使用噻吩-2-甲胺而非2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺，随后如实施例54所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(8mg，0.013mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+613.08。
实施例58
Figure A20058000341000992
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1，1-二氧代-四氢-1-λ6-噻吩-3-基-氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(58)
按照实施例53中所述的工艺进行制备，但是使用3-氨基四氢-1H-λ6-噻吩-1，1-二酮而非2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺，随后如实施例54所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(13mg，0.02mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+635.05。
实施例59
Figure A20058000341001001
2-氨基-3，3-二甲基-N-噻吩-2-基-甲基-丁酰胺(59)
标题化合物按照如下所述进行制备：如实施例17所述，但是使用噻吩-2-甲胺而非氨基茚满醇，随后如实施例18所述将Boc基团除去。
实施例60
2-氨基-N-(6-羟基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺(60)
标题化合物按照如下所述进行制备：如实施例17所述，但是使用2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并(b)噻吩-5醇而非氨基茚满醇，随后如实施例18所述将Boc基团除去。
实施例61
Figure A20058000341001011
2-氨基-N-(2-二乙基氨基-乙基)-3，3-二甲基-丁酰胺(61)
标题化合物按照如下所述进行制备：如实施例17所述，但是使用N，N-二乙基亚乙基二胺而非氨基茚满醇，随后如实施例18所述将Boc基团除去。
实施例62
Figure A20058000341001012
2-氨基-N-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-3，3-二甲基-丁酰胺(62)
标题化合物按照如下所述进行制备：如实施例17所述，但是使用2-甲氧基苯氧基乙胺而非氨基茚满醇，随后如实施例18所述将Boc基团除去。
实施例63
Figure A20058000341001013
2-氨基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮(63)
标题化合物按照如下所述进行制备：如实施例17所述，但是使用(R)-3-吡咯烷酮而非氨基茚满醇，随后如实施例18所述将Boc基团除去。
实施例64
2-氨基-N-(1，1-二氧代-四氢-1-λ6-噻吩-3-基)-3，3-二甲基-丁酰胺(64)
标题化合物按照如下所述进行制备：如实施例17所述，但是使用2-甲氧基苯氧基乙胺而非氨基茚满醇，随后如实施例18所述将Boc基团除去。
实施例65
Figure A20058000341001022
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(2，2-二甲基-1-[(噻吩-2-基-甲基)-氨基甲酰基]-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(65)
向化合物12(0.06mmol)的THF(2mL)溶液中加入大量过量的NaHCO3(s)和由光气的甲苯溶液(0.078mmol)。搅拌10分钟后，将所得浆液过滤并且浓缩干燥。将所得固体再溶解于二氯甲烷中，并且将大量过量的NaHCO3(s)和化合物59(0.09mmol)加入其中。在室温下将所得浆液搅拌30小时。将所得浆液过滤、浓缩至干燥、再溶解于甲醇中和对其进行HPLC纯化，从而给出标题化合物(15.5mg，0.02mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+754.2。
实施例66
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(2，2-二甲基-1-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(66)
向化合物65(14mg，0.017mmol)的THF-MeOH 2∶3(2mL)溶液中加入10当量的1M LiOH。将此溶液在50℃下保持60分钟。将其冷却至室温后，将20当量的HOAc加入其中，随后将甲苯(2mL)加入其中，然后将其浓缩至干燥。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中、过滤并且浓缩至干燥，从而给出标题化合物(13mg，0.017mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+748.13。
实施例67
Figure A20058000341001032
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-(1S)-1-[(1S，2R)-1-[1-(5-羟基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-4-基-氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(67)
按照实施例65中所述的工艺，但是使用化合物60而非化合物59，随后如实施例66所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(4mg，0.005mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+782.16。
实施例68
Figure A20058000341001041
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(68)
按照实施例65中所述的工艺，但是使用化合物61而非化合物59，随后如实施例66所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(6mg，0.008mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+729.24。
实施例69
Figure A20058000341001042
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(69)
按照实施例65中所述的工艺，但是使用化合物62而非化合物59，随后如实施例66所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(3mg，0.004mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+780.19。
实施例70
Figure A20058000341001051
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-(1S)-1-[(3R)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(70)
按照实施例65中所述的工艺，但是使用化合物63而非化合物59，随后如实施例66所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(12.4mg，0.02mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+700.16。
实施例71
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-(1，1-二氧代-四氢-1-λ6-噻吩-3-基-氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(71)
按照实施例65中所述的工艺，但是使用化合物64而非化合物59，随后如实施例66所述进行乙酯的水解，从而给出标题化合物(13mg，0.014mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+748.13。
实施例72
(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基-N1-(苯磺酰基)-L-正缬氨酰胺(72)
向化合物10(60mg，0.13mmol)的DMF溶液中加入HATU(124mg，0.325mmol)和二异丙基乙胺(114μL，0.65mmol)，并且在室温下搅拌30分钟。将化合物75(0.157mmol)的DMF溶液加入其中。在室温下将上述浆液搅拌16小时，随后将其浓缩至干燥。将所得残余物吸收在DCM中，并且用NaHCO3(饱和)和水对其进行洗涤。将有机层干燥、浓缩并使其通过二氧化硅柱层析(梯度洗脱从100％DCM至2％MeOH/DCM)，从而给出标题化合物(61mg，0.087mmol)。经HPLC测定其纯度＞90％。M+H+703.23。
实施例73
(4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基-N1-(苯磺酰基)-L-正缬氨酰胺(73)
在室温下，将化合物72保持在DCM-TFA 2∶1(2mL)中2.5小时。将该溶液与甲苯共蒸发至干燥。产率100％。M+H 603.12。
实施例74
Figure A20058000341001072
氨基甲酸，[(1S)-1-[[(苯磺酰基)氨基]羰基]丁基]-，苯甲基酯(74)
向搅拌的Z-Nva-OH(150mg，0.59mmol)的THF(6mL)溶液中加入CDI(400mg，2.4mmol)。将此浆液在室温下搅拌30分钟，随后将DBU(200μL，1.3mmol)和由苯磺酰胺(250mg，1.59mmol)的THF(2mL)溶液加入其中。将上述混合物在60℃下搅拌48小时，随后将其浓缩至干燥。将所得残余物溶于甲醇中并且使其经受HPLC进行纯化，从而给出标题化合物(118.5mg，0.304mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M-H+389.0，+Na 412.96。
实施例75
(2S)-2-氨基-N-(苯磺酰基)戊酰胺(75)
将化合物74溶于甲醇(5mL)中，随后加入Pd/C并且对其进行氢化2小时。将浆液经硅藻土过滤、用甲醇洗涤并将其浓缩至干燥，从而给出标题化合物。产率100％。M+H+257.3。
实施例76
Figure A20058000341001082
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-({1-[(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺)-2-[(1-苯甲磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺](76)
向化合物42(8.7mg，0.011mmol)的氯仿(1ml)溶液中加入α-甲苯磺酰胺(7mg，0.04mmol)，随后加入二异丙基乙胺(21μL，0.12mmol)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，然后在-20℃下搅拌30分钟。然后将为固体形式的PyBOP(46.5mg，0.08mmol)加入其中。所得溶液在-20℃下保持48小时。然后将所得溶液倒入NaHCO3水溶液(饱和)中并且用水进行洗涤。对所得有机层进行干燥、浓缩和使其通过HPLC进行纯化，从而产生为白色固体的标题化合物(2.8mg，0.0049mmol)，经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+936.26。
实施例77
N-(2-羟基-茚满-1-基)-2-[4-(6-甲氧基-3-苯基-萘-1-基氧基)-2-(1-甲磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-丁酰胺(77)
标题化合物如实施例76所述进行制备，但是使用化合物14作为羧酸原料和甲磺酰胺而非α-甲苯磺酰胺。产率13％，经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+839.16。
实施例78
Figure A20058000341001092
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-{[1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-酰胺}2-[(1-苯甲磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺](76)
标题化合物如实施例76所述进行制备，使用化合物23作为羧酸原料。产率2％。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+865.28。
实施例79
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-{[1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-酰胺}2-[(1-苯甲磺酰氨基羰基-丁基)-酰胺](79)
标题化合物如实施例76所述进行制备，使用化合物52作为羧酸原料。产率8％。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+855.28。
实施例80
Figure A20058000341001102
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(1-苯磺酰氨基羰基-丁基)-酰胺]1-{[1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-酰胺}(80)
标题化合物如实施例76所述进行制备，但是使用化合物52作为羧酸原料和苯磺酰胺而非α-甲苯磺酰胺。产率21.5％。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+841.28。
实施例81
Figure A20058000341001111
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(1-苯磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺]1-({1-[(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺)(81)
标题化合物如实施例76所述进行制备，使用苯磺酰胺而非α-甲苯磺酰胺。产率26％。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+922.23。
实施例82
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(1-苯磺酰氨基羰基-丁基)-酰胺]1-{[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-酰胺}(82)
向化合物73(24.1mg，0.04mmol)的DCM(2ml)溶液中加入大量过量的NaHCO3(s)和由光气的甲苯溶液(50μL，0.096mmol)。搅拌10分钟后，将所得浆液过滤并且浓缩至干燥。将所得固体再溶解于DCM中并且将大量过量的NaHCO3(s)和2-氨基-N-(2-羟基-茚满-1-基)-3-甲基-丁酰胺(描述于实施例35中)(0.1mmol)加入其中。在室温下将所得浆液搅拌40小时。将所得浆液过滤、浓缩和使其经受HPLC纯化，从而给出标题化合物(1.6mg，0.0018mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+877.21。
实施例83
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(1-苯磺酰氨基羰基-丁基)-酰胺]1-({1-[(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺)(83)
标题化合物如实施例82所述进行制备，但是使用化合物21而非2-氨基-N-(2-羟基-茚满-1-基)-3-甲基-丁酰胺。产率2％。
经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+912.25。
实施例84
Figure A20058000341001122
(1R，2S)-1-{[(4R，2S)-1-(1-(1S)-羟甲基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(84)
如制备化合物13所述对化合物12进行处理，但是使用(S)-叔亮氨醇而非2-氨基-N-(2-羟基-茚满-1-基)3，3-二甲基-丁酰胺，从而得到标题产品。M+H+645.2。
实施例85
Figure A20058000341001131
(1R，2S)-1-{[(4R，2S)-1-(1-(1S)-甲酰基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(85)
在环境温度下，向搅拌的化合物84(64mg)的二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin过碘烷(80mg)。4小时之后，将上述浆液经碱性氧化铝过滤并且将其浓缩至干燥。M+H+643.2。
实施例86
(1R，2S)-1-{[(4R，2S)-1-{1-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(86)
向化合物85的THF(2ml)和HOAc(0.5mL)溶液中加入聚苯乙烯结合的氰基硼氢化物(2.36mmol/g，100mg)和(1S，2R)-1-氨基茚满-2-醇(18mg)，并且将其搅拌4小时。将所得混合物过滤、浓缩并且在制备HPLC上进行纯化。经HPLC测定其纯度＞90％。M+H+776.5。
实施例87
Figure A20058000341001141
(1R，2S)-1-{[(4R，2S)-1-{1-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(87)
向化合物86的THF(2mL)和甲醇(1mL)溶液中加入1N LiOH(0.2mL)，并且将所得溶液在60℃下放置1.5小时。所得浆液用1N HCl中和至pH值为7、浓缩并且在制备HPLC上进行纯化，由此给出纯产品，经HPLC测定＞95％。M+H+748.4。
实施例88
(1R，2S)-1-{[(4R，2S)-1-(1-{[(1S)-(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(88)
如制备化合物86所述对化合物85进行处理，但是使用2-氨基-2-环己基-N-甲基-乙酰胺(17mg)而非(1S，2R)-1-氨基茚满-2-醇，随后如实施例87所述进行乙酯水解，形成标题化合物。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+769.5。
实施例89
Figure A20058000341001151
乙酸(1S，2R)-1-((2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-茚满-2-基酯(89)
将化合物17(4g)置于吡啶-乙酸酐2∶1中30分钟。将DCM加入其中，并且所得溶液用柠檬酸(水溶液)和NaHCO3(水溶液)进行洗涤。将所得有机层浓缩至干燥，给出经HPLC测定纯度＞90％的乙酰化产品。然后，将所得化合物置于30％TFA的DCM溶液中1.5小时，随后将其浓缩至干燥。从甲苯中共蒸发两次，给出经HPLC纯度＞90％的标题产品，
实施例90
(2S，4R)-2-((1S，2R)1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90)
将HATU(6g)、二异丙基乙胺(6.8mL)、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(1.5g)和BOC-L-羟基脯氨酸(1.6g)的二氯甲烷溶液搅拌1小时。所得混合物用DCM-NaHCO3(水溶液)提取、干燥并进行浓缩。HPLC纯度大约为90％。M+H+369.1。
实施例91
Figure A20058000341001161
(1S，2R)-1-[(2S，4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(91)
将化合物90置于在二氯甲烷和1％甲醇中的30％三氟乙酸中2小时，之后将其浓缩至干燥。将所得残余物再溶于二氯甲烷中，并且在搅拌期间将1N NaOH加入其中，使其pH值为10～11。将有机层分离和浓缩，从而给出1.6g标题产品。HPLC纯度大约为90％。M+H+269.1。
实施例92
(1R，2S)-1-({(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-乙酰氧基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(92)
在0℃下，向搅拌的化合物89(1.81g)的乙腈溶液中加入固体NaHCO3(800mg)和对-硝基苯氯甲酸酯(1.2g)。将浆液调整至环境温度并且再另外搅拌30分钟。向此浆液中加入化合物91(1.6g)的乙腈(5mL)溶液和二异丙基乙胺(1mL)。10分钟之后，将所得混合物浓缩、再溶于乙酸乙酯中并用K2CO3(水溶液)洗涤，然后用0.5N HCl洗涤。干燥和浓缩，给出经HPLC测定纯度＞80％的产品。M+H+599.6。
实施例93
(1R，2S)-1-({(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-乙酰氧基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-苯基氨基甲酰氧基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(93)
向搅拌的化合物92(20mg)的DCM溶液中加入固体K2CO3(200mg)和20％光气的甲苯(1mL)溶液。6小时之后，将上述浆液过滤并且将其浓缩至干燥。向此残余物中加入由苯胺(30mg)、DCM(3mL)和固体NaHCO3(50mg)的混合物并且将其搅拌10小时。将所得混合物过滤、浓缩并且在制备HPLC上进行纯化，给出标题产品。纯度＞95％。M+H+718.6。
实施例94
Figure A20058000341001181
(1R，2S)-1-({(2S，4R)-1-[1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-苯基氨基甲酰氧基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(94)
向化合物93的THF-MeOH 2∶1(3mL)溶液中加入1N LiOH(0.2mL)。将上述溶液加热至60℃，达2小时。冷却至环境温度后，将乙酸(0.5mL)加入其中，并且将上述溶液浓缩至干燥。所得剩余残余物在制备HPLC上进行纯化，给出标题产品，纯度＞95％。M+H+648.5。
实施例95
Figure A20058000341001182
(5S，3R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸5-((1R，2S)-1-羧基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-[1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基酯(95)
如制备化合物93所述对化合物92进行处理，但是使用1，2，3，4-四氢-异喹啉而非苯胺，随后如实施例94所述进行乙酯的水解，由此给出标题化合物。纯度＞90％。M+H+688.6。
实施例96
Figure A20058000341001191
(5S，3R)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-((1R，2S)-1-羧基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-[1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基酯(96)
如制备化合物93所述对化合物92进行处理，但是使用1，2，3，4-四氢-喹啉而非苯胺，随后如实施例94所述进行乙酯的水解，由此给出标题化合物。纯度＞90％。M+H+688.6。
实施例97
Figure A20058000341001192
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(吡啶-3-基甲基氨基甲酰氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(97)
如制备化合物93所述对化合物92进行处理，但是使用2-吡啶-3-基-乙胺而非苯胺，随后如实施例94所述进行乙酯的水解，由此给出标题化合物。纯度＞90％。M+H+663.5。
实施例98
Figure A20058000341001201
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(甲基-苯乙基-氨基甲酰氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(98)
如制备化合物93所述对化合物92进行处理，但是使用N-甲基苯乙胺而非苯胺，随后如实施例94所述进行乙酯的水解，由此给出标题化合物。纯度＞90％。M+H+690.6。
实施例99
(1R，2S)-1-({(2S，4R)-4-苄基氨基甲酰氧基-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(99)
如制备化合物93所述对化合物92进行处理，但是使用苄胺而非苯胺，随后如实施例94所述进行乙酯的水解，由此给出标题化合物。纯度＞90％。M+H+662.4。
实施例100
(1R，2S)-1-({(2S，4R)-1-[(1S)-1-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-苯乙基氨基甲酰氧基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(100)
如制备化合物93所述对化合物92进行处理，但是使用苯乙胺而非苯胺，随后如实施例94所述进行乙酯的水解，由此给出标题化合物。纯度＞90％。M+H+676.5。
实施例101
(1R，2S)-1-({(4R)-1-{[2-(叔丁氧羰基)肼基]羰基}-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(101)
向肼基甲酸叔丁酯(0.3mmol)和对-硝基苯基氯甲酸酯(0.3mmol)的乙腈(6ml)溶液中加入固体碳酸氢钠(0.48mmol)。将此溶液在室温下搅拌5小时，然后将其冷却至0℃。在0℃下，将溶于乙腈(10mL)的化合物62(0.3mmol)与二异丙基乙胺(0.75mmol)混合在一起，然后将其加入到上述溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后将其浓缩至干燥。将所得残余物溶于DCM，然后用pH值为4的柠檬酸、随后用NaHCO3(水溶液)和水对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干燥。将所得粗产品溶于DCM中并用柱层析进行纯化，用0.1～0.2％MeOH/DCM进行洗脱，从而得到标题化合物(101mg)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+660.1。
实施例102
(1R，2S)-1-({(4R)-1-{[2-(叔丁氧羰基)肼基]羰基}-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸(159)
方法A：向化合物101(0.0115mmol)的THF-MeOH 2∶3(2ml)溶液中加入1M LiOH(10当量)。将所得溶液在50℃保持60分钟。将其冷却至室温后，将HOAc(20当量)加入其中，随后将甲苯(20mL)加入其中，然后将其浓缩至干燥。将所得残余物吸收在甲醇中，然后经制备LCMS对其进行纯化，从而给出标题化合物(0.7mg)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+732.2。
方法B：向肼基甲酸叔丁酯(0.07mmol)和对-硝基苯基氯甲酸酯(0.07mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入固体碳酸氢钠(0.112mmol)。将此溶液在室温下搅拌2.5小时，然后将其冷却至0℃。在0℃下，将溶于乙腈(10mL)的化合物103(如下所述)(0.07mmol)与二异丙基乙胺(0.175mmol)混合在一起，然后将其加入到上述溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后将其浓缩至干燥。将所得粗产品溶于甲醇中，然后经制备LCMS对其进行纯化，从而给出标题化合物(4.8mg)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+632.2。
实施例103
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(103)
向化合物12(0.067mmol)的THF-MeOH 2∶3(2mL)溶液中加入10当量的1M LiOH。将此溶液在50℃下保持2.5小时。将其冷却至室温后，将20当量的HOAc加入其中，随后将甲苯(2mL)加入其中，然后将其浓缩至干燥。将所得残余物吸收在DCM中并且进行过滤，形成给出标题化合物的盐(0.07mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+474。
实施例104
(1R，2S)-1-({(4R)-1-(肼基羰基)-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸(104)
在室温下，将化合物(102)置于TFA-DCM 1∶2(3mL)中60分钟。将甲苯(1mL)加入其中。将样品共蒸发至干燥，从而给出为三氟醋酸盐的标题化合物(10.5mg)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+532。
实施例105
Figure A20058000341001241
(1R，2S)-1-({(4R)-1-(肼基羰基)-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(105)
在室温下，将化合物101(50mg)置于TFA-DCM 1∶2(3mL)中60分钟。将甲苯(1mL)加入其中。将上述样品共蒸发至干燥，然后将其吸收在DCM中并且用K2CO3进行洗涤、用无水硫酸钠进行干燥和浓缩至干燥，由此给出标题化合物(41.8mg)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+560。
实施例106
(1R，2S)-1-({(4R)-1-[(2-苄基肼基)羰基]-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(106)
向化合物105(0.037mmol)的MeOH∶THF(4∶1)溶液中加入苯甲醛(0.0448mmol)。在室温下，将该溶液搅拌18小时。将硼烷-吡啶配合物(0.37mmol)加入其中，随后将HCl(37％，400μl)加入其中。将此溶液搅拌1.5小时，然后将其过滤并且浓缩至干燥。。将所得粗产品溶于甲醇中，然后经制备LCMS对其进行纯化，从而给出标题化合物(0.01mmol)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+650。
实施例107
Figure A20058000341001251
(1R，2S)-1-({(4R)-1-[(2-苄基肼基)羰基]-4-[(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸(107)
向化合物106(0.0101mmol)的THF-MeOH 2∶3(3mL)溶液中加入10当量的1M LiOH。将此溶液在50℃下保持18小时。将其冷却至室温后，所得样品用HCl进行中和并且将其浓缩至干燥。将所得粗产品溶于DCM(2ml)中，并且将TFA∶TES 1∶1(1ml)的溶液加入其中。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后将其浓缩至干燥。将所得粗产品溶于甲醇中，然后经制备LCMS对其进行纯化，从而给出标题化合物(0.6mg)。经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+622。
实施例108
Figure A20058000341001261
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(108)
Figure A20058000341001262
i)(2S)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊基酯
向通过冰水浴冷却的((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(25g，115mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中顺序加入二异丙基乙胺(35.7g，276mmol)和甲磺酰氯(15.81g，138mmol)。将所得溶液搅拌过夜，在此期间，使上述混合物逐渐升温至环境温度。所得混合物顺序用水、10％柠檬酸(水溶液)、水和饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用Na2SO4干燥并进行浓缩，从而得到褐色固体(32.6g，96％)，不需进一步纯化即可用于下一反应。
ii)((1S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁基)氨基甲酸叔丁酯
在DMF中，在80℃下，得自步骤i的甲磺酸酯(32.6g，110mmol)用叠氮化钠(21.45g，330mmol)处理24小时。将溶剂蒸发，将所得残余物吸收在DCM中、过滤并且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。所得溶液用Na2SO4进行干燥并且进行浓缩，从而得到褐色油，经使用梯度乙酸乙酯和己烷的快速层析法进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(19.55g，73％)。
Figure A20058000341001271
iii)(1S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁胺
在DCM(150ml)中，用TFA(30ml)处理((1S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(9.64g，39.78mmol)3小时，在减压下将上述混合物蒸发，将所得残余物溶于乙酸乙酯中并且用1MK2CO3水溶液洗涤、用Na2SO4干燥和浓缩，从而得到黄色液体(4.55g，80％)。
如实施例13所述，化合物12用光气进行处理，从而给出相应的氯代氨基甲酸酯化合物。将所得氯代氨基甲酸酯(568mg，1.13mmol)溶于DCM-THF(1∶1，10ml)溶液中，并且将(1S)-1-叠氮甲基-3-甲基-丁胺(401mg，2.82mmol)和大量过量的NaHCO3(s)加入其中。将所得混合物搅拌18小时、过滤并且用稀柠檬酸(水溶液，pH值5)进行洗涤。所得有机层用Na2SO4进行干燥并进行蒸发，从而得到为淡黄色油的期望产品(837mg，99％)，具有用于下一步骤的充分纯度。
M+H+670.1。
实施例109
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1S)-1-氨甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(109)
将化合物108(717mg，1.07mmol)的THF(25ml)溶液与PS-三苯基膦树脂(二苯膦化聚苯乙烯)(3.24g，1.65mmol PPh3/g)和甲醇(2.5ml)共同振荡78小时。将上述混合物过滤，聚合物用DCM和甲醇重复洗涤。将合并的滤液蒸发，从而得到为浅米黄色固体泡沫的标题化合物(685mg，99％)，经反相HPLC确定其纯度超过95％。M+H+644.1。
制备化合物110～116的一般方法1A
向酰氯(0.075mmol)的DCM(0.5ml)溶液中加入NaHCO3(s)(60mg，0.7mmol和胺109(25mg，0.037mmol)的THF(1ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜、过滤并且在PS-三羟甲基氨基甲烷(trisamine)树脂(三-(2-氨乙基)氨甲基聚苯乙烯)(3.91mmol/g，50mg，0.2mmol)存在下振荡5小时。对所得混合物进行过滤和蒸发。将所得固体残余物溶于MeOH-THF(2∶1，1.5ml)中并且在50℃下用1M LiOH(水溶液)(170μl)处理2～16小时。反应通过HPLC-MS进行监控。所得混合物用乙酸进行酸化并且将其蒸干。将所得残余物溶于甲醇中并且用反相HPLC进行纯化。
制备化合物110～116的一般方法1B
向酸(0.039mmol)中顺序加入HATU(14.7mg，0.039mmol)的DMF(0.5ml)溶液、胺109(20mg，0.031mmol)的DMF(0.5ml)溶液和二异丙基乙胺(30μl，0.155mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后将溶剂蒸发，将所得残余物溶于DCM中并且用水和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将溶剂蒸发并且将所得残余物溶于甲醇-THF(2∶1，1.5ml)中。向此溶液中加入1M LiOH(水溶液)(155μl)并且将所得混合物在60℃下搅拌3～5小时。将冰醋酸(50μl)加入其中，所得混合物进行浓缩、溶于甲醇中并且通过反相HPLC进行纯化。
实施例110
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-{(1S)-1-[(3-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(110)
按照一般方法1A进行制备，使用3-氟苯甲酰氯(12mg)作为酰氯，给出为固体的标题化合物(13.6mg，50％)。M+H+738.1。
实施例111
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-((1S)-3-甲基-1-{[(吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(111)
按照一般方法1A进行制备，使用烟酰氯(10.5mg)作为酰氯，给出为固体的标题化合物(10mg，37％)。M+H+721.1。
实施例112
Figure A20058000341001301
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-((1S)-3-甲基-1-{[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(112)
按照一般方法1B进行制备，使用吡嗪-2-羧酸(5mg)作为酸，给出为固体的标题化合物(5.7mg，25％)。M+H+722.1。
实施例113
Figure A20058000341001302
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-((1S)-3-甲基-1-{[(噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(113)
按照一般方法1A进行制备，使用噻吩-3-碳酰氯(11mg)，给出为固体的标题化合物(4.3mg，16％)。M+H+726.1。
实施例114
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-((1S)-3-甲基-1-{[(四氢-呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(114)
按照一般方法1B进行制备，使用四氢呋喃-2-羧酸(4.5mg)作为酸，给出为固体的标题化合物(7.9mg，36％)。M+H+714.1。
实施例115
Figure A20058000341001312
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-((1S)-3-甲基-1-{[(5-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(115)
按照一般方法1B进行制备，使用5-苯基-唑-4-羧酸(7.5mg)作为酸，给出为固体的标题化合物(7.5mg，31％)。M+H+787.1。
实施例116
(1R，2S)-1-{[(2S，4R)-1-((1S)-1-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(116)
按照一般方法1B进行制备，使用苯并呋喃-2-羧酸(6.5mg)作为酸，给出为固体的标题化合物(5.4mg，23％)。M+H+760.1。
制备化合物117～119的一般方法2
向磺酰氯(0.075mmol)的DCM(0.5ml)溶液中加入NaHCO3(s)(60mg)和胺109(25mg，0.037mmol)的THF(1ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时、过滤并且与PS-三羟甲基氨基甲烷(trisamine)(三-(2-氨乙基)氨甲基聚苯乙烯，3.91mmol/g，～50mg)振荡5小时。
将上述混合物过滤，聚合物用DCM、THF和甲醇顺序进行洗涤。将通过蒸发合并的滤液得到的固体残余物溶于甲醇-THF(2∶1，1.5ml)中并且在50℃下用1M LiOH(水溶液)(170μl)对其进行处理，反应时间取决于实际结构而变化，从18小时至一周。反应通过HPLC-MS进行监控。所得混合物用乙酸进行酸化并且将其蒸干。将所得残余物溶于甲醇中并且用反相HPLC进行纯化。
实施例117
(1R，2S)-1-({(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-[(1S)-3-甲基-1-(苯甲磺酰基氨基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(117)
按照一般方法2进行制备，使用α-甲苯磺酰氯(14mg)作为磺酰氯，给出为白色固体的标题化合物(4.9mg，17％)。M+H+770.1。
实施例118
(1R，2S)-1-[((2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-{(1S)-3-甲基-1-[(5-甲基-异唑-4-磺酰基氨基)-甲基]-丁基氨基甲酰基}-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(118)
按照一般方法2进行制备，使用5-甲基-异唑-4-磺酰氯(14mg)作为磺酰氯，给出为白色固体的标题化合物(1.6mg，6％)。M+H+761.0。
实施例119
(1R，2S)-1-[((2S，4R)-1-{(1S)-1-[(5-异唑-3-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(119)
按照一般方法2进行制备，使用5-异唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯(19mg)作为磺酰氯，给出为白色固体的标题化合物(3.0mg，10％)。M+H+828.98。
实施例120
Figure A20058000341001342
1-{[1-(N′-叔丁氧羰基-N-庚-6-烯基-肼基羰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(120)
将化合物12(200mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中。将一茶匙的碳酸氢钠加入其中，随后将光气(1.8μl，甲苯中1.9M)。将所得混合物搅拌30分钟并且过滤。将溶剂蒸发和将所得粗氯化物再溶于二氯甲烷(10ml)中。将碳酸氢钠(1茶匙)和N′-庚-6-烯基-肼基羧酸叔丁酯(182mg，0.8mmol)加入其中。将反应混合物在室温下搅拌40h。然后过滤并且通过二氧化硅层析(在乙醚中1％甲醇→在乙醚中2％甲醇)提纯，从而给出纯标题产品(240mg，79％)。
实施例121
14-叔丁氧羰基氨基-18-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯(121)
将化合物120(200mg，0.26mmol)溶于脱气二氯甲烷(30ml)中。然后将Hoveyda-Grubbs催化剂II代(16mg，0.026mmol)加入其中，并且使该混合物在氩气气氛下回流过夜。然后将溶剂蒸发，所得粗产品通过二氧化硅层析(在乙醚中1％甲醇)进行纯化，给出39mg(20％)标题产品。MS(M+H+)728.2。
实施例122
14-叔丁氧羰基氨基-18-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羧酸(122)
将化合物121(39mg，0.054mmol)溶于四氢呋喃(3.5ml)、水(1.75ml)和甲醇(1.75ml)中。然后将氢氧化锂(430μl，在水中1M)加入其中，在室温下将该反应搅拌24小时。将其体积缩减至一半，将水(10ml)加入其中。酸化(pH＝5)，随后用氯仿进行提取，由此给出34mg(90％)纯的酸179。MS(M+H+)700.2。
实施例123
1-{[1-(N′-叔丁氧羰基-N-己-5-烯基-肼基羰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(123)
标题化合物由化合物12(800mg，1.6mmol)和N′-己-5-烯基-肼羧酸叔丁酯(620mg，2.9mmol)根据实施例120中所述方法进行制备，给出1g(85％)产品。MS(M+H+)742.37。
实施例124
Figure A20058000341001371
13-叔丁氧羰基氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(124)
根据实施例121中所述方法对化合物123(400mg，0.54mmol)进行处理，给出粗产品。通过硅胶层析法(在乙醚中1％甲醇)进行纯化，给出标题产品(67mg，17％)。MS(M+H+)714.29。
实施例125
Figure A20058000341001372
13-叔丁氧羰基氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羧酸(125)
标题化合物由化合物124(67mg，0.09mmol)通过与如化合物122所述相同的步骤进行制备，给出46mg(71％)纯的酸。为了制备此化合物，在提取步骤中用1，2-二氯乙烷代替氯仿。MS(M+H+)686.33。
实施例126
Figure A20058000341001381
13-叔氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羧酸(126)
将化合物125(10mg)溶于二氯甲烷(4ml)中。将三氟甲磺酸(4ml)加入其中并且将所得混合物在50℃下放置6小时。将溶剂除去，所得残余物用乙腈进行洗涤，给出3mg纯的标题产品(35％)。MS(M+H+)586.25。
实施例127
Figure A20058000341001382
1-{[1-(1-甲氧羰基-辛-7-烯基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(127)
标题化合物由化合物12(380mg，0.758mmol)和2-氨基壬-8-烯基-羧酸甲酯(250mg，1.89mmol)利用实施例120中所述条件进行制备，给出纯产品(405mg，75％)。
实施例128
Figure A20058000341001391
19-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，16-二氧代-3，15，17-三氮杂-三环[15.3.0.0*4，6*]二十碳-7-烯-4，14-二羧酸4-乙酯14-甲酯(128)
将化合物127(170mg，0.2385mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，并且通过鼓入氮气对其进行脱气20分钟。然后将Hoveyda-Grubbs催化剂II代(10mg，0.016mmol，6.7mol％)加入其中，并且使该混合物在氮气气氛下回流过夜。然后，将溶剂蒸发，催化剂和盐通过快速层析法(在氯仿中5％甲醇)除去，粗产品(120mg，73％产率，85～90％纯度)用于下一步骤。MS(M+H+)685
实施例129
Figure A20058000341001392
19-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，16-二氧代-3，15，17-三氮杂-三环[15.3.0.0*4，6*]二十碳-7-烯-3，14-二羧酸3-乙酯(129)
将化合物128(120mg，0.175mmol)溶于二氧六环(9ml)和水(6ml)中。将氢氧化锂(12mg，0.526mmol)加入其中，并且将该反应在室温下搅拌3.5h。用乙酸将上述混合物酸化至pH＝5，并且使其与甲苯共蒸发。所得粗产品用于下一步骤。MS(M+H+)671。
实施例130
14-[(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-19-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，16-二氧代-3，15，17-三氮杂-三环[15.3.0.0*4，6*]二十碳-7-烯-4-羧酸3-乙酯(130)
将化合物129(粗产品，100mg)、茚满醇胺(33mg，0.209mmol)和Hunig′s碱(DIEA)(0.2ml)溶于DMF(14ml)中。在0℃下搅拌10分钟后，将HATU加入其中。反应通过LC-MS进行监控。5小时之后转化率为100％。在真空中将DMF和DIEA除去。所得残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤、干燥和在真空下进行浓缩。得到粗产品120mg，经制备HPLC纯化给出21mg(25％)标题产品。MS(M+H+)802。
实施例131
14-[(环己基-甲基氨基甲酰基-甲基)-19-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，16-二氧代-3，15，17-三氮杂-三环[15.3.0.0*4，6*]二十碳-7-烯-4-羧酸(131)
向酯130(19mg，0.024mmol)的THF(0.2ml)和甲醇(0.3ml)混合物的溶液中加入LiOH(6mg，0.237mmol)的0.15ml水的溶液。所得混合物在60℃下搅拌3.5小时。冷却至室温后，将乙酸加入其中(30当量)。将该混合物与甲苯共蒸发。所得残余物在氯仿和水相之间进行分配，水相用氯仿和乙酸乙酯进行提取，将有机相合并、用硫酸钠干燥和蒸发，从而给出15mg纯产品。MS(M+H+)774。
实施例132
Figure A20058000341001411
[[14-环丙烷磺酰氨基羰基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-13-基]-氨基甲酸叔丁酯(132)
向于0.5ml DMF中的酸125(19mg，0.028mmol)中加入5.5mg(0.044mmol)DMAP和10.7mg(0.056mmol)EDC。搅拌6.5h之后，将20mg环丙基磺酰胺和0.04ml DBU加入其中。将上述混合物搅拌过夜，用5％柠檬酸(在水中)进行酸化并用乙酸乙酯进行提取。干燥、蒸发、通过在氯仿中的5％～10％甲醇(或者制备LC-MS)进行纯化，给出8mg标题化合物(37％)。
MS(M+H+)783。
实施例133
Figure A20058000341001421
4-[2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(133)
向搅拌的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(221mg，0.96mmol)的DMSO溶液中加入叔丁氧钾(320mg，2，9mmol)。1小时之后，将2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-醇(319mg，0，96mmol)加入其中，并且在70℃下搅拌该混合物72小时。所得混合物用水进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。产品不经进-步纯化即可使用。产率429mg，85％。
实施例134
2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(134)
使化合物133(300mg，0.56mmol)与1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(130mg，0.84mmol)如实施例11所述进行反应，给出标题化合物(302mg，80％)。
实施例135
Figure A20058000341001431
1-({4-[2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(135)
如实施例12所述对化合物134(302mg，0.45mmol)进行处理，由此给出标题化合物(195mg，76％)。
实施例136
Figure A20058000341001432
1-({1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-[2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(136)
如实施例13所述对化合物135(80mg，0.14mmol)进行处理，由此给出标题产品(87mg，72％)。
实施例137
1-({1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-[2-(2-异丙氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸(137)
按照实施例14所述对乙酯化合物136(80mg，0.09mmol)进行水解，经制备LC-MS之后给出标题产品(7.5mg，10％)。
实施例138
1-{[1-乙基氨基甲酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(138)
使化合物12(330mg，0.66mmol)、光气(1.6ml，在甲苯中1.9M，3mmol)和己-5-烯基胺盐酸盐(500mg，3.68mmol)按照实施例120中所述方法进行反应，给出纯的标题产品(328mg，80％)。MS(M+H+)627。
实施例139
17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(139)
将化合物138(200mg，mol)溶于脱气无水二氯甲烷(200ml)中并用氮气鼓泡。然后将Hoveyda-Grubbs(第二代)催化剂(5mg，2mol％)加入其中，并且使该反应混合物在氮气气氛下回流20h。将所得混合物冷却至室温并且通过旋转蒸发进行浓缩。所得的油通过柱层析在YMC二氧化硅上(乙酸乙酯-甲苯1∶1～9∶1)进行纯化，从而给出55mg为米黄色固体的标题化合物。产率29％。MS(M+H+)599。
实施例140
Figure A20058000341001452
17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4，6*]十八碳-7-烯-4-羧酸(140)
在密闭管形瓶中，将化合物139(55mg，mol)溶于2ml甲醇中，与3当量的NaOH水溶液混合并且在60℃下加热2h。然后，将所得反应混合物提取入乙酸乙酯中。收集水溶液并且用1N HCl溶液将其酸化至pH值为2。将所得溶液通过旋转蒸发进行浓缩、溶于甲醇中并且通过制备HPLC(乙腈-水)进行纯化，从而给出34mg标题产品。产率65％。MS(M+H+)571。
实施例141
Figure A20058000341001461
1-{[1-{1-[(环己基-甲氧羰基-甲基)-氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(141)
将化合物103溶于二氯甲烷(3ml)中，并且将固体碳酸氢钠(100mg)和20％光气甲苯溶液(0.1ml)加入其中。在室温下放置30分钟后，将该混合物浓缩至干燥。将(S)-(2S-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-环己基-乙酸甲酯(12mg，在2ml二氯甲烷中)加入其中。在室温下搅拌3天后，将反应混合物过滤、浓缩至干燥并且在制备HPLC-MS上进行纯化，由此给出标题产品(4.4mg)。M+H+784.7。
实施例142
Figure A20058000341001462
1-{[1-(1-氨基甲基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(142)
标题化合物由化合物12(1.22g，2.43mmol)通过制备化合物108所述的方法进行制备，但是使用甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁基酯而非甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊基酯，在实施例165步骤1中。如实施例109所述对叠氮化物进行还原，给出标题化合物(1.49g，95％)。根据HPLC纯度＞95％。M+H+644.2。
实施例143
Figure A20058000341001471
1-{[1-(2，2-二甲基-1-{[噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(143)
根据制备化合物110～116的一般方法1A使化合物142(100mg，0,155mmol)反应，使用噻吩-3-碳酰氯(28.5mg，0.194mmol)作为酰氯，给出为白色固体的标题化合物(45mg，40％)。根据HPLC纯度＞95％。M+H+726。
实施例144
1-{[1-{1-[(5-异唑-3-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(144)
根据制备化合物110～116的一般方法1A使化合物142(25mg，0.039mmol)反应，使用5-异唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯(14.5mg，0.058mmol)作为酰氯，给出为白色固体的标题化合物(1.8mg，6％)。根据HPLC纯度＞94％。M+H+829。
实施例145
Figure A20058000341001481
1-{[1-(3-氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(145)
根据制备化合物110～116的一般方法1A使化合物142(25mg，0.039mmol)反应，使用3-氟苯甲酰氯(12.3mg，0.078mmol)作为酰氯，给出为白色固体的标题化合物(4.1mg，14％)。根据HPLC纯度＞94％。M+H+738。
实施例146
1-{[1-(1-{[(-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(146)
根据制备化合物110～116的一般方法1B使化合物142(25mg，0.039mmol)反应，使用3-furanoic acid(5.5mg，0.049mmol)作为酰氯，给出为白色固体的标题化合物(4.1mg，14％)。根据HPLC纯度＞99％。M+H+710。
实施例147
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-[(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺]1-[(2，2-二甲基-1-{[(噻吩-3-羰基)氨基]-甲基}-丙基)-酰胺(147)
向化合物143(42.2mg，0.058mmol)的氯仿(3mL)溶液中加入环丙基磺酰胺(14mg，0.116mmol)，随后加入二异丙基乙胺(60.5μl，0.17mmol)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，然后在-20℃下搅拌30分钟。然后将为固体形式的PyBOP(121mg，0.116mmol)加入其中。将此溶液在-20℃下保持10天。然后将所得溶液倒入NaHCO3水溶液(饱和)中并且用水进行洗涤。对所得有机层进行干燥、浓缩和使其通过HPLC进行纯化，从而产生为白色固体的标题化合物(2.3mg，0.0028mmol)，经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+830。
实施例148
Figure A20058000341001501
Fmoc-4-氨基-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(148)
将(2S，4R)Fmoc-4-氨基-1-Boc-吡咯烷-2-羧酸(5.3g，11.8mmol)溶于DCM(100ml)中，然后将HATU(4.94g，12.99mmol)、DIEA(4.63ml，26.57mmol)和乙烯基环丙基甘氨酸乙酯(2.26g，11.81mmol)顺序加入其中。在室温下将该混合物搅拌16h，然后用DCM(50ml)对其进行稀释，用柠檬酸(10％水溶液)、水、NaHCO3(饱和水溶液)和水对其进行洗涤。所得有机相用Na2SO4进行干燥并且浓缩，从而得到米黄色固体泡沫(8.11g)，使其经受硅胶柱层析，从而得到标题化合物(7.14g，12.11mmol)。
实施例149
Figure A20058000341001502
1-[(Fmoc-4-氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(149)
化合物148(3.65g，6.04mmol)用TFA/DCM(10ml TFA，50mlDCM)溶液处理2.5h，然后将其浓缩，从而得到标题化合物(2.99g，6.12mmol)。
实施例150
Figure A20058000341001511
1-({Fmoc-4-氨基-1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(150)
将氨基脯氨酸衍生物149(2.96g，6.04mmol)与光气(1.93M在甲苯中，4ml，7.55mmol)一起搅拌10分钟。将溶剂和过量的光气蒸发。将所得残余物溶于DCM(30ml)中，然后将t-Bug-氨基茚满醇(1.9g，7.24mmol)的DCM(30ml)溶液加入其中，随后加入NaHCO3(2g)。将该混合物搅拌48h，然后用DCM稀释，用水、10％柠檬酸和NaHCO3(饱和水溶液)洗涤、用Na2SO4干燥并且将其蒸干。使所得残余物经受柱层析纯化(EtOAc-己烷0-30％)，从而提供标题化合物(1g，1.3mmol)。
实施例151
1-({4-氨基-1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(151)
将化合物150(595mg，0.765mmol)溶于dinDMF(20ml)中，并且用Si-哌嗪(0.08mmol/g，4.78g，3.82mmol)对其处理48h。将二氧化硅过滤，并且用DMF洗涤一次，然后用几份DCM洗涤。将溶剂蒸发并且使所得残余物经受柱层析，从而给出标题化合物(170mg，0.3mmol)。
实施例152
Figure A20058000341001521
1-({1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(152)
向搅拌的化合物151(35mg，0.064mmol)的DCM(1ml)溶液中加入DIEA(0.12mmol，19μl)和烟酰氯盐酸盐(0.12mmol，17mg)。在室温下将该溶液搅拌18h，将PS-三羟甲基氨基甲烷(trisamine)加入其中，然后在室温下搅拌4h。过滤后，所得溶液用柠檬酸(10％水溶液)和NaHCO3(饱和水溶液)进行洗涤，所得有机相用Na2SO4进行干燥并浓缩。将所得残余物溶于THF∶MeOH(2∶1，1.5ml)中。将LiOH(1N水溶液，3.2mmol，320μl)加入其中。所得溶液在60℃下搅拌24小时。将乙酸加入其中，然后对其进行浓缩。将所得残余物用于甲醇中和使其经受HPLC进行纯化，从而给出标题化合物(19.5mg，0.03mmol)。经HPLC测定，纯度＞98％。M+H+633.1。
实施例153
Figure A20058000341001531
1-({1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-苯基乙酰氨基-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(153)
按照实施例152中所述方法进行制备，但是使用苯乙酰氯而非烟酰氯盐酸盐，给出标题化合物(12.7mg，0.019mmol)。经HPLC测定，纯度＞90％。M+H+646.1。
实施例154
1-({1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-[(5-甲基-3-苯基-异唑-4-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(154)
按照实施例152中所述方法进行制备，但是使用苯5-甲基-3-苯基异唑-4-碳酰氯而非烟酰氯盐酸盐，给出标题化合物(3.6mg，00055mmol)。经HPLC测定，纯度＞98％。M+H+713.1。
实施例155
Figure A20058000341001541
1-{[1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(3-苯基-脲基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(155)
向搅拌的化合物151(30mg，0.054mmol)的乙腈∶二氯甲烷(2∶1，3ml)溶液中加入三乙胺(0.0648mmol，9μl)和异氰酸苯酯(0.0648mmol，7μl)。所得溶液在室温下搅拌3h，然后将甲醇(1ml)加入其中，随后对其进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇中并使其通过HPLC进行纯化，从而产生为白色固体的酯化合物(32.7mg，0.047mmol)，经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+675.31。将1N LiOH水溶液(0.47mmol，475μl)加入到溶于THF∶MeOH(2∶1)的上述酯中。在50℃下对该反应搅拌15分钟，然后在8℃下搅拌12h，随后将乙酸(0.98mmol，53μl)加入其中，并进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇中并使其通过HPLC进行纯化，从而产生为白色固体的标题化合物(3.8mg，0.006mmol)，经HPLC测定其纯度＞98％。M+H+675.31。
实施例156
Figure A20058000341001542
1-({4-苯磺酰氨基-1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(156)
向搅拌的化合物151(30mg，0.054mmol)的DCM(2ml)溶液中顺序加入DIEA(0.0648mmol，11.5μl)和苯磺酰氯(0.0648mmol，11.5μl)。该溶液在室温下搅拌3h，然后对其进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇中并使其通过HPLC进行纯化，从而产生为白色固体的酯化合物(17.9mg，0.0257mmol)，经HPLC测定其纯度＞95％。M+H+696.24。将1N LiOH水溶液(0.25mmol，257μl)加入到溶于THF∶MeOH(2∶1)的上述酯中。在50℃下对该反应搅拌1.5h，随后将乙酸(0.98mmol，53μl)加入其中。将上述溶液浓缩。将所得残余物溶于DCM中并且用水进行洗涤；将水相酸化至pH值为5，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯对其进行提取。合并的有机相用Na2SO4干燥并进行浓缩，从而产生为白色固体的标题化合物(7.1mg，0.01mmol)，经HPLC测定其纯度＞98％。M+H+668.19。
实施例157
1-{[1-[1-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基]-4-(3-苯基-硫脲基)-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸(157)
向搅拌的化合物151(30mg，0.054mmol)的乙腈(3ml)溶液中顺序加入TEA(0.0648mmol，9μl)和异硫氰酸苯酯(0.0648mmol，7.8μl)。该溶液在室温下搅拌16h，然后对其进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇中并使其通过HPLC进行纯化，从而产生为白色固体的酯化合物(22.7mg，0.0328mmol)，经HPLC测定其纯度＞95％，M+H+691.2。将1N LiOH水溶液(0.33mmol，328μl)加入到溶于THF∶MeOH(2∶1)的上述酯中。在50℃下对该反应搅拌2.5h，随后将乙酸(0.98mmol，53μl)加入其中。对上述溶液进行浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中并且用水进行洗涤，所得水相用EtOAc进行提取。合并的有机相用Na2SO4干燥并进行浓缩，从而产生为白色固体的标题化合物(7.2mg，0.01mmol)，经HPLC测定其纯度＞98％。M+H+663.26。
测定
利用常规的体外(酶)测定法或者细胞培养测定法，对本发明化合物对黄病毒(比如HCV)NS3蛋白酶的活性进行了方便的测定。
一种有效的测定法是公开于EP 1043399中的Bartenshlager复制子测定法。另一种复制子测定法描述于WO 03064416中。
涉及抑制全长肝炎C NS3的适宜酶测定法基本上如Poliakov，2002Prot Expression & Purification 25363371中所述。简要而言，酯肽基质Ac-DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec，SanJosé，USA)的水解在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK存在下以分光荧光进行测定，如Landro，1997 Biochem 369340-9348所述。在约30℃下，将所述酶(1nM)与25μM辅因子和所述抑制剂培养在缓冲液(比如50mM HEPES，pH值7.5，10mM DTT，40％甘油，0.1％正辛基-β-D-葡糖苷)10分钟，其中反应通过加入基质被启动，一般为0.5μM基质。一般将抑制剂溶于DMSO中，声处理30s并且使其进行旋转。在测定之间通常将上述溶液贮存在-20℃下。
另一种酶活性测定法描述于WO 0399316中，其利用HCV NS3/4A蛋白酶配合物FRET肽测定法。这种体外测定法的目的是测定本发明化合物对源于BMS、H77C或者J416S株的HCV NS3蛋白酶配合物的抑制作用，如下所述。这种测定法提供了本发明化合物在抑制HCV蛋白水解活性中效果如何的指征。
血清取自被HCV感染的患者。HCV基因组(BMS株)的设计全长cDNA模板由通过血清RNA的逆转录-PCR(RT-PCR)获得的DNA片段，并且利用根据其它基因型la株之间的同源性而选择的引物进行构建。根据对整个基因组顺序的确定，根据Simmonds等人的分类(参见P Simmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC Dow，EA Follett，PL Yap和H Marsden，J.Clin.Microbiol.，31(6)，1493-1503(1993))将基因型Ia确定给HCV分离物。非结构区域NS2-5B的氨基酸序列被证明其中＞97％等同于HCV基因型Ia(H77C)以及87％等同于基因型Ib(J4L6S)。传染性克隆H77C(Ia基因型)和J4L6S(Ib基因型)可以得自于R.Purcell(NIH)并且其顺序公开于Genbank(AAB67036，参见Yanagi，M.，Purcell，R.H.，Emerson，S.U.和Bukh.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16)8738-8743(1997)；AF054247，参见Yanagi，M.，St Claire，M.，Shapiro，M.，Emerson，S.U.，Purcell，R.H.和Bukhj，Virology 244(1)，161(1998))中。
BMS、H77C和J4L6S株是产生重组体NS3/4A蛋白酶配合物的常规株。为这些株编码重组体HCV NS3/4A蛋白酶配合物(氨基酸1027～1711)的DNA如P.Gallinari等人所述进行操纵(参阅Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R.Biochemistry.38(17)：562032，(1999))。简要而言，将溶解尾部的三-赖氨酸添加到30NS4A编码区的3′-末端。NS4A-NS4B切割位点的P1位置上的半胱氨酸(氨基酸1711)被转换为甘氨酸以避免赖氨酸标记物的蛋白酶剪切。此外，在氨基酸1454位，半胱氨酸向丝氨酸的突变可以通过PCR被引入，从而预防NS3解旋酶域的自溶裂解。按照P.Gallinari等人所述记录(参阅Gallinari P，Brennan D，Nardi C，BrunettiM，Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R.，J Virol.72(8)：6758-69(1998))及其改良法，变体DNA片段可以被克隆在pET21b细菌表达载体(Novagen)中和NS3/4A配合物可以表达于大肠埃希氏杆菌株BL21(DE3)(Invitrogen)中。简要而言，通过在20℃下用0.5mM异丙基-β-D-硫代吡喃型半乳糖苷(IPTG)处理22小时，NS3/4A表达可以得到诱发。一般发酵(10l)产生大约80g湿式细胞浆料。将上述细胞再悬浮于由25mM N-2-(羟乙基)哌嗪-N′-2-(乙烷磺酸)(HEPES)，pH7.5，20％甘油，500mM氯化钠(NaCl)，0.5％Triton-X100，1μg/mL溶菌酶，5mM氯化镁(MgCl2)，lμg/mL DnaseI，5mM β-巯基乙醇(BME)，蛋白酶抑制剂-乙二胺四乙酸(EDTA)游离(Roche)组成的裂解缓冲液(10mL/g)中，使其均匀并且在VC中培养20分钟。对上述匀浆进行声处理，并且通过在4℃下在235000g下对其超离心1小时而使其澄清。
将咪唑加入上清液中至其最终浓度为15mM，并且将其pH值调节至8。将粗蛋白质提取物加载到用缓冲液B(25n-tM 20 HEPES，pH820％甘油，500mM NaCl，0.5％ Triton-XIOO，15mM咪唑，5mMBME)预平衡过的次氮基三乙酸镍(Ni-NTA)柱上。以1mL/min的流速对样品进行加载。上述柱用15柱体积的缓冲液C(与缓冲液B一样，只是其中含有0.2％Triton-X100)进行洗涤。所述蛋白质用5柱体积的缓冲液D(与缓冲液C一样，只是其中含有200mM咪唑)进行洗脱。
对含NS3/4A蛋白酶配合物的级份进行收集并且将其加载到用缓冲液D(25MM HEPES，pH7.5，20％甘油，300mM NaCl，0.2％Triton-X1OO，lOmM BME)预平衡过的脱盐柱Superdex-S200上。以1mL/min的流速对样品进行加载。对含有NS3/4A蛋白酶配合物30的级份进行收集并且将其浓缩至大约0.5mg/mL。由BMS、H77C和J4L6S株获得的NS3/4A蛋白酶配合物的纯度，通过SDS-PAGE和质谱分析，一般断定大于90％。
所述酶通常贮存在-80℃下，在用于测定缓冲液中之前将其融化在冰上并且进行稀释。用于NS3/4A蛋白酶测定法中的基质适宜的为RET S1(共振能量传递酯肽基质；AnaSpec，Inc.cat#_22991)(FRET肽)，Taliani等人描述在Anal.Biochem.240(2)：6067(1996)中。这种肽的序列大概地以NS4A/NS4B天然切割位点为基础，只是在该切割位点上存在的是酯键而不是酰胺键。在本发明化合物不存在或者存在下，将肽基质与三种重组体NS3/4A配合物中的一种一起进行培养，并且利用Cytofluor Series 4000对荧光反应产物的形成进行实时跟踪。所用试剂如下所列：HEPES和甘油(超纯)可以得自于GIBCO-BRL。二甲亚砜(DMSO)得自于Sigma。β-巯基乙醇得自于Bio Rad。
测定缓冲液：50mM HEPES，pH7.5；0.15M NaCl；0.1％Triton；15％甘油；10mM BME。基质：2μM最终浓度(自在DMSO中的2mM备用溶液20，贮存在-20℃)。HCV NS3/4A型la(lb)2～3nM最终浓度(自在25mM HEPES中的5μM备用溶液，pH7.5，20％甘油，300m.M NaCl，0.2％Triton-X100，10mM BME溶液)。对于效力接近测定极限的化合物，所述测定法可以通过将50μg/mL BSA加入到测定缓冲液中和/或将末端蛋白酶浓度降低至300pM而变得更为灵敏。
所述测定合意地在得自Falcon的96孔聚苯乙烯黑板(plate)中进行。每个孔中都含有25μl在测定缓冲液中的NS3/4A蛋白酶配合物、50μl在10％DMSO/测定缓冲液中的本发明化合物和25μl在测定缓冲液中的基质。还在相同的测定板上对对照物(没有化合物)进行制备。将酶配合物与化合物或者对照物溶液混合，一般在通过加入基质启动酶促反应前混合1分钟。所述测定板通常利用分光光度计(比如Cytofluor Series 4000(Perspective Biosysterns))即时读数。对该仪器进行合意地设置，以在25℃下读出340nm的发射和490nm的激发。反应通常持续大约15分钟。
抑制百分比可以利用以下方程进行计算。
       100-[(dFinh/dFcon)×100]其中dF是荧光在曲线线性范围上的变化。对抑制-浓度数据应用非线性曲线拟合，并且通过利用比如Excel XI-拟合软件的软件利用以下方程对50％有效浓度(IC50)进行计算：
      y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))。
酶测定合意地应用荧光共振能量传递(FRET)原理，从而对HCVNS3丝氨酸蛋白酶催化的NS4A/4B裂解结果产生光谱响应。所述活性一般在使用355nm激发波长和500nm发射波长的连续荧光测定中进行测定。其起始速度可以根据10分钟连续的由于NS3蛋白酶催化裂解事件而产生的增强荧光强度读数进行确定。
另一种酶测定法可以进行如下：
材料
重组体HCV NS3全长酶可以如Poliakov等人Protein Expression &purification 25(2002)363-371中所示进行制备。
NS4A辅因子合意地具有氨基酸序列KKGSVVIVGRIVLSGK(可以市场购买到)，通常被制备成为10mM原料的DMSO溶液。
FRET-基质(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-φ-[COO)Ala-Ser-Lys(DABCYL)-NH2，MW1548.60，可以购自AnaSpec RET S1，CA.USA)，并且一般被制备成1.61mM原料的DMSO溶液。等分样(50μl/管)应当覆盖有铝箔以防止直射光并且贮存在-20℃下。
参比化合物-1，序列为AcAsp-D-Gla-Leu-Ile-Cha-Cys的N-1725，MW 830.95，可以购自于BACHEM，Switzerland，并且通常被制备成2mM原料DMSO溶液以及在-20℃下贮存为等分试样。
1M HEPES缓冲液可以购自Invitrogen Corporation，贮存在20℃。
甘油可以购自Sigma，99％纯度。
CHAPS，3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲铵]-1-丙磺酸盐：可以购自Research Organics，Cleveland，OH44125，USA。MW614.90
DTT，DL-二硫苏糖醇(Cleland Reagent：DL-DTT)99％纯度，MW.154.2。贮存：+4℃。
DMSO可以购自SDS，13124 Peypin，France。99.5％纯度。
TRIS，超纯(三羟甲基氨基甲烷)，可以购自于ICN BiomedicalsInc。
N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，最低98％，可以购自于Sigma，贮存：20℃。
设备
微量滴定板(白色临检用酶标板(cliniplate)，ThermoLab Systemscat no.9502890)
Eppendorf移液管
Biohit移液管，多次剂量
Ascent荧光计，滤色片对ex 355nm，em 500nm
方法
试验方法：
在DMSO中制造本发明化合物的10mM备用液。在试验时将上述备用液贮存在室温下，然而长期贮存时放置在-20℃。
测定缓冲液A：
50mM HEPES缓冲液，pH＝7.5，40％甘油，0.1％CHAPS
贮存：室温
10mM DTT(在-20℃下等分贮存和在每次试验中加入新鲜的)测定缓冲液B：
25mM TRIS pH7.5，0.15M NaCl，10％甘油，0.05％正十二烷基-β-D-麦芽糖苷
5mM DTT(在-20℃下等分贮存和在每次试验中加入新鲜的)
试验顺序：
反应缓冲液(用于一个板，100个反应)的制备(缓冲液A)
1、在去离子水中制备9500μl测定缓冲液(HEPES，pH＝7.5，40％甘油和0.1％CHAPS)。加入DTT给出10mM的最终浓度(每次试验均新近制备)。
2、迅速融化NS3蛋白酶
3、加入13.6μl NS3蛋白酶和13.6μl NS4A肽并且进行适当混合。在室温下将混合物放置15分钟。
4、尽快将酶备用液放回液氮或者-80℃。
反应缓冲液(用于一个板，100个反应)的制备(缓冲液B)
5、在去离子水中制备9500μl测定缓冲液(TRIS，pH＝7.5，0.15MNaCl，0.5mM EDTA，10％甘油和0.05％正十二烷基β-D-麦芽糖苷)。加入DTT给出5mM的最终浓度(每次试验均新近制备)。
6、迅速融化NS3蛋白酶
7、加入27.2μl NS3蛋白酶和13.6μl NS4A肽并且进行适当混合。在室温下将混合物放置15分钟。
8、尽快将酶备用液放回液氮或者-80℃中。
抑制剂/参比化合物的制备
制备系列抑制剂稀释物，在DMSO中的抑制剂被稀释为100×最终浓度10、1、0.1、0.01和0.001μM。在100μl全部反应体积中最终的DMSO浓度为1％。
制备系列参比化合物稀释物，在DMSO中的N-1725被稀释为100×最终浓度120、60、30、15、7.5和3.75nM。
每次试验需要八个酶对照孔。
空白孔含有95μL缓冲液(不存在NS3PR)、1μL DMSO和5μL基质。
FRET基质的制备
用测定缓冲液将基质备用液(1.61mM)稀释成40μM工作液。防止暴露于光线。
测定顺序
使用96孔临检用酶标板，每孔的总测定体积为100μl。
1、向每个孔中加入95μL测定缓冲液
2、加入1μl抑制剂/参比化合物
3、在室温下预培养30分钟
4、通过加入5μL 40μM基质溶液(最终浓度为2μM)起动反应
5、在ex＝355nm和em＝500nm下连续读数20分钟，监控每分钟增强的荧光。
6、绘制连续曲线(在线性范围内，8～10个时间点)并且确定斜率，为起始速度，相对于每个单个抑制剂浓度。
7、根据酶对照数据计算％抑制作用。
结果处理
将结果表示为某浓度(滤光器)下的％抑制作用或者表示为nM或者μM的Ki值。
％抑制作用的计算
起始速度根据10分钟连续的由于NS3蛋白酶催化裂解事件而增强的荧光强度读数进行确定。与酶对照数据相比抑制剂斜率的变化给出了在某浓度下的％抑制作用。
Ki的计算
对所有的抑制剂进行处理，假设它们都服从竞争性抑制规则。
根据一系列抑制剂浓度下的抑制值对IC50值进行计算。所述计算值用于以下方程中：
Ki＝IC50/(1+S/Km)
在以下两个计算程序的辅助下绘图：Grafit和Graphpad
本发明上述例证的多种化合物都显示了1nM至6.9微摩尔的IC50值和次微摩尔至微摩尔的ED50值。
药物逃逸抗性形式和速率
培养在微量滴定板上的复制子可以用于确定抗性发展速率和可以用于选出药物逃逸突变体。进行试验的化合物以约它们ED50浓度加入，每个浓度8个备份。在适当的复制子培养期之后，对上清液或者溶解细胞中的蛋白酶活性进行测定。
在随后传代培养中进行以下操作。使在试验化合物对未处理受感染细胞(SIC，Starting Inhibitory Conentration)显示＞50％蛋白酶活性的浓度下产生的病毒传代至新鲜复制子培养物。将取自八个备份中每种内的等分，比方说，15μl上清液转入到没有试验化合物的复制子细胞中(对照)和转入到具有相同浓度试验化合物的细胞中，并且另外，两种浓度分别高五倍。(参见下表)
当允许复制子的病毒成分在最高无毒浓度(5～40μM)下繁殖(例如，如通过HCV蛋白酶活性而测定的)时，对2～4个平行孔进行收集并展开，以得到用于序列分析和交叉抗性的物料。
关键：
允许病毒生长
抑制病毒产生
                                           125×SIC
                               125×SIC    25×SIC→
                               25×SIC     5×SIC
                    25×SIC    5×SIC→   无化合物
        25×SIC     5×SIC→  无化合物
        5×SIC      SIC
        SIC→      无化合物
SIC→              无化合物
Pass1   Pass2       Pass3       Pass4      Pass5
评价对药物逃逸突变体活性的另一种方法包括制备产生特异突变的突变体酶，所述特异突变用于如上所示标准Ki确定中。例如WO04/039970描述了能够通向产生155、156和/或168药物逃逸突变体的HCV蛋白酶的结构，所述药物逃逸突变体由BILN-2061和VX-950的选择压力引起。因此，可以将上述结构设计成代替自然型蛋白酶的复制子载体，从而使得在细胞测定法中便于评价给定的化合物是否对给定的药物逃逸突变体具有活性。
P450代谢作用
本发明化合物经人类细胞色素系统P450主要同工型的代谢作用合意地在由人类细胞色素P450cDNA(supersomes)Gentest Corp.WoburnUSA转染的杆状病毒感染的昆虫细胞中进行确定。
浓度为0.5、5和50μM的试验化合物在过量表达多种细胞色素P450同工型的supersomes存在下双份培养，所述细胞色素P450同工型包括CYP1A2+P450还原酶、CYP2A6+P450还原酶、CYP2C9-Arg144+P450还原酶、CYP2C19+P450还原酶、CYP2D6-Val 374+P450还原酶和CYP3A4+P450还原酶。所述培养包括固定浓度的细胞色素P450(例如，50pmol)并且实施1小时以上。在试验化合物代谢作用中给定同工型的参与通过UV HPLC层析分析测定母体化合物的消失而进行确定。

Claims (56)

1、式I化合物，或者其药学上可接受的盐或者前药
Figure A2005800034100002C1
其中
A为C(＝OO)R1、C(＝O)NHSO2R2、C(＝O)NHR3或者CR4R4’，其中：
R1为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基，C0-C3烷基杂环基；
R2为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；
R3为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、-OC1-C6烷基、-OC0-C3烷基碳环基、-OC0-C3烷基杂环基；
R4为＝O、卤素、氨基或者OH；或者R4和R4’一起为＝O；
R4’为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；其中
R2、R3和R4’各自任选被独立地选自以下的1～3个取代基所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb和Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；
Y独立地为一个键或者C1-C3亚烷基；
Ra独立地为H或者C1-C3烷基；
Rb独立地为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基或者C0-C3烷基杂环基；
p独立地为1或者2；
M为CR7R7′或者NRu；
R7为C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C7环烷基、或者C2-C6链烯基，它们各自任选被1～3个卤原子或者被氨基、-SH或C0-C3烷基环烷基所取代；或者R7为J；
R7′为H或者与R7一起形成任选被R7′a取代的C3-C6环烷基环，其中；
R7′a为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C2-C6链烯基，它们各自可以任选被卤素取代；或者R7′a可以为J；
q为0～3和k为0～3；其中q+k≥1；
W为-CH2-、-O-、-OC(＝O)H-、-OC(＝O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHSO2-、-NHC(＝O)NH-或者-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)NH-或者一个键；
R8是包含1个或者2个各自具有4～7个环原子并且各自具有0～4个独立选自S、O和N的杂原子的饱和、部分饱和或者不饱和环的环系，所述环系任选通过C1-C3亚烷基与W间隔；或者R8为C1-C6烷基；任何上述R8基团都可以任选被R9单取代、二取代或者三取代，其中：
R9独立地选自：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；其中所述碳环基或者杂环基任选被R10所取代；其中
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基、磺酰基、(C1-C3烷基)磺酰基、NO2、OH、SH、卤素、卤代烷基、羧基；
E为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝N-Rf)-；
Rf为H、-CN、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)C1-C3烷基；
X为-NRx-，其中Rx为H、C1-C5烷基或者J；或者在E为-C(＝O)的情形中，X还可以为-O-或者-NRjNRj-；
其中一个Rj为H，另一个为H、C1-C5烷基或者J；
R11为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下的基团所取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2C(＝O)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb和Y-NRaC(＝O)ORb；或者R11为J；
J，如果存在，为单个3～10元饱和或者部分不饱和的亚烷基链，它从R7/R7′环烷基或者从R7连接的碳原子延伸至Rj、Rx、Ry或者R11中的一个从而形成一个大环，所述链任选被一至三个独立地选自-O-、-S-或者-NR12-的杂原子所中断，并且其中链中的0～3个碳原子任选被R14取代；其中：
R12为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或者C(＝O)R13；
R13为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基；
R14独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代和C1-C6硫代烷基；
Ru独立地为H或者C1-C3烷基；
m为0或者1；n为0或者1；
U为＝O或者不存在；
R15为H、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基杂环基、C0-C3烷基碳环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；
G为-O-、-NRy-、-NRjNRj-；其中一个Rj为H，并且另一个Rj为H、C1-C5烷基或者J；
Ry为H、C1-C3烷基；或者Ry为J；
R16为H；或C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基，它们各自可以被以下基团取代：卤素、氧代、腈、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb、Y-NRaC(＝O)ORb；
条件是当m＝n＝0并且G为O时，则R16不是叔丁基或者苯基。
2、根据权利要求1的化合物，其中M为CR7R7′。
3、根据权利要求1的化合物，其具有部分结构Ia、Ib或者Iaa：
Figure A2005800034100005C1
其中e为1或者2。
4、根据权利要求1的化合物，其中E为-C(＝O)-。
5、根据权利要求1的化合物，其中m为0并且n为0。
6、根据权利要求5的化合物，其中G为-NRy-或者-NRjNRj-。
7、根据权利要求6的化合物，其中Ry或者一个Rj基团为J，从而限定成大环化合物。
8、根据权利要求7的化合物，其中R16为H、C1-C3烷基或者C3-C6环烷基。
9、根据权利要求1的化合物，其中m为1。
10、根据权利要求9的化合物，其中X为-NRx-。
11、根据权利要求9的化合物，其中U为O。
12、根据权利要求9的化合物，其中R11为C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂芳基，它们各自任选被卤素、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基、杂芳基或者杂环基所取代，并且特别是其中取代基为羟基或者C(＝O)OR14。
13、根据权利要求12的化合物，其中R11为苯乙基、2，2-二甲基-丙基、环己基甲基、苯甲基、2-吡啶基甲基、4-羟基-苯甲基或者羧基丙基；或者特别是叔丁基、异丁基或者环己基。
14、根据权利要求9的化合物，其中一个Rx或者R11为J，从而限定成大环化合物。
15、根据权利要求9的化合物，其中n为1。
16、根据权利要求15的化合物，其中R15为C1-C6烷基或者C0-C3烷基碳环基，它们各自任选被取代。
17、根据权利要求16的化合物，其中R15为环己基、环己基甲基、叔丁基、异丙基或者异丁基。
18、根据权利要求9的化合物，其中G为NRy或者-NRjNRj-，其中Ry或者一个Rj为H或者甲基，并且另一个Rj为H。
19、根据权利要求18的化合物，其中R16为H、C1-C6烷基或者为5或6元杂环，特别是吗啉、哌啶或者哌嗪。
20、根据权利要求9的化合物，其中R16为C1-C6烷基、C0-C3烷基杂环基、C0-C3烷基碳环基，它们各自任选被羟基、卤素、氨基或者C1-C6烷氧基所取代。
21、根据权利要求20的化合物，其中R16为2-茚满醇、2，3-二氢化茚基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-噻吩甲基、环己基甲基、2，3-亚甲二氧基苄基、环己基、苄基、2-吡啶基甲基、环丁基、异丁基、正丙基或者4-甲氧基苯基乙基。
22、根据权利要求1的化合物，其中W为-OC(＝O)-、-NRa-、-NHS(O)2-或者-NHC(＝O)-；或者特别是-OC(＝O)NH-或者-NH。
23、根据权利要求1的化合物，其中W为-S-、一个键或者特别是-O-。
24、根据权利要求22或者23的化合物，其中R8是任选被取代的C0-C3烷基碳环基或者任选被取代的C0-C3烷基杂环基。
25、根据权利要求24的化合物，其中C0-C3烷基部分为亚甲基或者优选为一个键。
26、根据权利要求25的化合物，其中R8为C0-C3烷基芳基或者C0-C3烷基杂芳基，它们各自任选被R9单取代、二取代或者三取代，其中：
R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、OH、卤素、三氟甲基、任选被C1-C6烷基单取代或者二取代的氨基或者酰氨基、C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、羧基、任选被R10取代的芳基或者杂芳基；其中：
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、任选被C1-C6烷基单取代或二取代的氨基、酰氨基、磺酰基C1-C3烷基、NO2、OH、卤素、三氟甲基、羧基或者杂芳基；
27、根据权利要求26的化合物，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、二-(C1-C3烷基)氨基、C1-C3烷基酰胺、芳基或者杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被R10所取代；其中：
R10为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、单-或者二-C1-C3烷基氨基、酰氨基、卤素、三氟甲基或者杂芳基。
28、根据权利要求27的化合物，其中R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被C1-C3烷基单取代或者二取代的氨基、酰氨基、C1-C3-烷基酰胺、卤素或者杂芳基。
29、根据权利要求28的化合物，其中R10为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、氯、任选被C1-C3烷基单取代或者二取代的氨基、酰氨基或者C1-C3烷基噻唑基。
30、根据权利要求29的化合物，其中R8为1-萘基甲基、2-萘基甲基、苄基、1-萘基、2-萘基或者喹啉基，各自未被取代或者被如上所定义的R9单取代或者二取代。
31、根据权利要求30的化合物，其中R8为1-萘基甲基或者喹啉基，各自未被取代或者被如上所定义的R9单取代或者二取代。
32、根据权利要求31的化合物，其中R8为：
Figure A2005800034100007C1
其中R9a为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；硫代C1-C3烷基；任选被C1-C6烷基取代的氨基；C0-C3烷基芳基；或者C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基杂环基，所述芳基、杂芳基或者杂环任选被R10取代；其中：
R10为C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、任选被C1-C6烷基单取代或者二取代的氨基、酰氨基、C1-C3烷基酰胺；和
R9b为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、(C1-C3烷基)酰胺、NO2、OH、卤素、三氟甲基、羧基。
33、根据权利要求32化合物，其中R9a为芳基或者杂芳基，它们各自任选被如上所定义的R10所取代。
34、根据权利要求33的化合物，其中R9a选自：
Figure A2005800034100008C1
其中R10为H、C1-C6烷基或者C0-C3烷基环烷基、任选被C1-C6烷基单取代或者二取代的氨基、酰氨基、(C1-C3烷基)酰胺。
35、根据权利要求33的化合物，其中R9a为任选取代的苯基，优选为被C1-C6烷基取代的苯基；C1-C6烷氧基；或者卤素。
36、根据权利要求32的化合物，其中R8为：
Figure A2005800034100008C2
其中R10a为H、C1-C6烷基或者C0-C3烷基碳环基、任选被C1-C6烷基单取代或者二取代的氨基、酰氨基、杂芳基或者杂环基；和R9b为C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、氨基、二(C1-C3烷基)氨基、酰氨基、NO2、OH、卤素、三氟甲基或者羧基。
37、根据权利要求32的化合物，其中R9b为C1-C6-烷氧基，优选为甲氧基。
38、根据权利要求1的化合物，其中A为C(＝O)NHSO2R2。
39、根据权利要求38的化合物，其中R2为任选取代的C1-C6烷基，优选为甲基。
40、根据权利要求38的化合物，其中R2为任选取代的C3-C7环烷基，优选为环丙基。
41、根据权利要求38的化合物，其中R2为任选取代的C0-C6烷基芳基，优选为任选取代的苯基。
42、根据权利要求1的化合物，其中A为C(＝O)OR1。
43、根据权利要求42的化合物，其中R1为H或者C1-C6烷基，优选为氢、甲基、乙基或者叔丁基。
44、根据权利要求2的化合物，其中R7′为H，并且Ru为乙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基甲基、环丁基或者巯基甲基，优选为正丙基或者2，2-二氟乙基。
45、根据权利要求2的化合物，其中R7和R7′一起形成螺-环丙基或者螺-环丁基环，它们任选被R7′a单取代或者二取代；其中：
R7′a为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或者C2-C6链烯基，各自任选被卤素所取代；或者R7a为J。
46、根据权利要求45的化合物，其中所述环为被R7′a所取代的螺-环丙基环，其中：
R7′a为乙基、乙烯基、环丙基、1-或者2-溴乙基、1-或者2-氟乙基、2-溴乙烯基或者2-fluorethyl。
47、根据权利要求2的化合物，其中R7为J并且R7′为H。
48、根据权利要求1的化合物，其中J为任选含有1～2个独立地选自-O-、-S-或者-NR12-的杂原子的3～8元饱和或者不饱和亚烷基链，其中R12为H，C1-C6烷基，比如甲基，或者-C(＝O)C1-C6烷基，比如乙酰基。
49、根据权利要求48的化合物，其中J为4～7-元饱和或者不饱和全碳亚烷基链。
50、根据权利要求48的化合物，其中J为饱和或者单不饱和的。
51、根据权利要求48的化合物，其中J具有提供含14或15个环原子的大环的大小。
52、一种药物组合物，包含如权利要求1所定义的化合物及其药学上可接受的载体。
53、根据权利要求52的药物组合物，还另外包含其它选自核苷类似物聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒唑和干扰素的HCV抗病毒剂。
54、如权利要求1所定义的化合物在治疗学中的用途。
55、如权利要求1所定义的化合物在制造用于预防或者治疗黄病毒感染的药物中的用途，所述黄病毒包括HCV。
56、一种治疗或者预防比如HCV的黄病毒感染的方法，包括给药有效量的如权利要求1所定义的化合物至患有上述感染或者处于上述感染危险中的个体。
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