CN1909898A - 滴眼剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种滴眼剂组合物，尽管减少了季铵盐的配合量但是具有充分的防腐效果。所述滴眼剂组合物是含有尼普地洛作为药效成分的滴眼剂，其特征在于，含有0.0005～0.005质量％的季铵盐阳离子型表面活性剂。

Description

滴眼剂组合物
技术领域
本发明涉及滴眼剂组合物，更详细地涉及具有对眼睛的高安全性和优异的防腐效果并含有尼普地洛(nipradilol)的滴眼剂组合物。
背景技术
滴眼剂是医药品的溶液、悬浊液或者医药品在使用时进行溶解或悬浊后适用于结膜囊的制剂，要求为无菌。
因此，滴眼剂通常是在清洁的环境下向灭菌过的容器填充已进行了过滤灭菌的药剂来制造的，开封前是无菌状态。但是，在患者使用时，由于取下外栓滴加内容液而进行使用，所以非无菌的外部气体会流入容器内，当内容液内不含有防腐剂时，内容液可能会被微生物污染。
由此，通常在滴眼剂中大多配合有以季铵盐阳离子型表面活性剂(氯化苄烷铵、氯化苄甲乙氧铵等)、对羟基苯甲酸酯类等为代表的防腐剂(抗菌剂)，但是根据最近的研究，报道了这些防腐剂中利用最广泛的季铵盐阳离子型表面活性剂具有细胞毒性(非专利文献1)。
通常，该季铵盐阳离子型表面活性剂的有效浓度大多为0.01w/v％(以下仅以“％”表示)左右。但是，长期连续使用配合有该浓度季铵盐阳离子型表面活性剂的滴眼剂，或者存在角膜损伤的人或具有干眼症状的人进行滴眼，可能会产生角膜损伤。由此，考虑到安全性，要求降低季铵盐的浓度。
但是，如上所述季铵盐阳离子型表面活性剂的有效浓度为0.01％左右，减少其用量即减少防腐剂的情况被认为不能防止微生物的生长，是没有现实性的。这样，能够广泛地防止各种微生物的增殖同时也成为角膜等的损伤原因的季铵盐，减少其配合量是极困难的。
非专利文献1：《あたらしい眼科》8(10)：1599～1603、1991
发明内容
从而，正在寻求在滴眼剂组合物中减少季铵盐的配合量的同时可防止微生物的增殖的方法。特别是青光眼或者高眼压症的滴眼治疗药多数情况被用于长期施用至高龄者，因此要求能防止角膜损伤并具有更高的防腐效果。本发明以上述方法的开发为课题。
本发明人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现，在与其他药剂的组合通常得不到充分的防腐能力的季铵盐阳离子型表面活性剂的浓度范围，通过与多数情况被用作青光眼或者高眼压症的滴眼治疗药且主要针对高龄者等开作处方的尼普地洛组合，可以形成得到充分的防腐能力、对角膜的安全性高的滴眼剂组合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种滴眼剂组合物，其是含有尼普地洛作为药效成分的滴眼剂，其特征在于，含有0.0005％～0.005％的季铵盐阳离子型表面活性剂。
本发明的滴眼剂组合物，尽管季铵盐阳离子型表面活性剂的含量比以往少，但是具有优异的防腐效果，由此对眼睛的安全性高，并且可得到长期优异的防腐效果。
具体实施方式
本发明的滴眼剂组合物中使用的尼普地洛是通用名称为3，4-二氢-8-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基-3-硝酰基-2H-1-苯并吡喃的化合物，被用作青光眼或者高眼压症的滴眼治疗药的有效成分。
本发明的滴眼剂组合物中尼普地洛的配合量相对于制剂总量为0.05％～1％，特别优选为0.1％～0.5％。
另一方面，作为本发明的滴眼剂组合物中使用的季铵盐阳离子型表面活性剂，可举出公知的杀菌剂氯化苄烷铵(benzalkonium chloride)、氯化苄甲乙氧铵，特别优选氯化苄烷铵。
一般地滴眼剂中的季铵盐阳离子型表面活性剂的配合量多数情况为0.01％左右，但是含有尼普地洛的本发明的滴眼剂组合物中其配合量相对于制剂总量为0.0005％～0.005％，优选为0.0005％～0.002％，与以往相比约为1/2至1/20程度的量。
另外，本发明的滴眼剂组合物中尼普地洛和季铵盐阳离子型表面活性剂的配合比例以质量比计优选为50∶1至500∶1的程度。
对于本发明的滴眼剂组合物，其pH为5～8的程度，优选为6.5～7.5的范围。该pH的测定通过在加入滴眼剂组合物的各成分后充分振荡混合，在室温下使用pH计来进行。另外，本发明的滴眼剂组合物与生理盐水的渗透压比为0.8～1.2。
本发明的滴眼剂组合物中，除了上述的尼普地洛和季铵盐阳离子型表面活性剂以外，还可以配合各种任意成分，例如缓冲剂、增稠剂、抗氧化剂和稳定剂、等渗剂等，但并不一定限于这些物质。
上述任意成分中，作为缓冲剂可举出硼酸、硼砂、磷酸一代盐、磷酸二代盐、醋酸盐、氨基酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐等。从抗菌能力的角度考虑，优选使用硼酸、硼砂、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐。相对于制剂总量，该缓冲剂的含量通常为0.01％～5％，优选为0.01％～2％。
作为增稠剂可举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧基乙烯聚合物等。相对于制剂总量，该增稠剂的含量通常最多为5％左右。
作为抗氧化剂可举出亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，相对于制剂总量通常配合最多为1％左右的量。作为稳定剂可举出辛酸钠、海藻酸、乙二胺四乙酸二钠或四钠(EDTANa)等，相对于制剂总量通常配合0～1％程度的量。
进而，作为等渗剂可举出氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露糖醇等，相对于制剂总量通常配合0.01％～3％程度的量。
这样得到的本发明的滴眼剂组合物可以制成滴眼溶液制剂、洗眼用制剂，还可制成使用时溶解型的滴眼剂、使用时稀释型的滴眼剂、眼用软膏制剂等。
为了防止药液的微生物污染，滴眼剂组合物在无菌状态被制造，在使用时为了防止微生物的污染，需要注意在施用时滴眼喷嘴不要接触睫毛、眼睛、或者手指等。
但是，高龄者往往灵活性差，并且与年轻人相比，一般指尖的感觉迟钝，某些人还手指震动，因此手指、睫毛等接触滴眼瓶的喷嘴，可能会污染药液，从而不可避免地要使用抗菌剂。
在本发明中，通过配合与以往相比格外少的抗菌剂就可以实现与以往同程度的抗菌性，从而可以说是同时具有抗菌性和安全性的滴眼剂组合物。
实施例
以下使用制剂例和试验例来具体地说明本发明，但是本发明并不受其任何限制。
制剂例1
在90ml蒸馏水中加入250mg尼普地洛，进而加入适量稀盐酸，进行溶解。向该溶液中加入399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和2mg氯化苄烷铵，搅拌溶解，进而加入适量稀盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物1。该组合物是无色透明的液体，其与生理盐水的渗透压比为1.0。
制剂例2
在90ml蒸馏水中加入250mg尼普地洛，进而加入适量稀盐酸，进行溶解。向该溶液中加入399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和0.5mg氯化苄烷铵，搅拌溶解，进而加入适量盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物2。该组合物无色透明，其与生理盐水的渗透压比为1.0。
制剂例3
在90ml蒸馏水中加入250mg尼普地洛，进而加入适量稀盐酸，进行溶解。向该溶液中加入399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和5mg氯化苄烷铵，搅拌溶解，进而加入适量盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物3。该组合物无色透明，其与生理盐水的渗透压比为1.0。
制剂例4
在90ml蒸馏水中加入250mg尼普地洛，进而加入适量稀盐酸，进行溶解。向该溶液中加入399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和10mg氯化苄烷铵，搅拌溶解，进而加入适量盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物4。该组合物无色透明，其与生理盐水的渗透压比为1.0。
制剂例5
向399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和2mg氯化苄烷铵中添加90ml蒸馏水，搅拌溶解，进而加入适量盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物5。该组合物无色透明，其与生理盐水的渗透压比为0.95。
制剂例6
向399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和0.5mg氯化苄烷铵添加90ml蒸馏水，搅拌溶解，进而加入适量盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物6。该组合物无色透明，其与生理盐水的渗透压比为0.95。
制剂例7
在90ml蒸馏水中加入684mg马来酸噻吗洛尔，进而向该溶液中加入399mg磷酸氢钠、80mg磷酸二氢钾、740mg氯化钠和0.5mg氯化苄烷铵，搅拌溶解，再加入适量盐酸使pH为7，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物7。该组合物无色透明，其与生理盐水的渗透压比为1.1。
制剂例8
在90ml蒸馏水中加入250mg尼普地洛，进而加入适量稀盐酸，进行溶解。向该溶液中加入740mg氯化钠和0.5mg氯化苄烷铵，搅拌溶解，用蒸馏水调节总量为100ml后，用膜过滤器进行过滤灭菌，得到滴眼剂组合物8。该组合物无色透明，pH为5，与生理盐水的渗透压比为0.88。
以上制剂例1～8的组成概括示于下述表1中。
表1
  成分名  制剂例1   制剂例2   制剂例3   制剂例4   制剂例5   制剂例6   制剂例7   制剂例8
  尼普地洛马来酸噻吗洛尔磷酸氢钠磷酸二氢钾稀盐酸氯化钠氯化苄烷铵蒸馏水总量氯化苄烷铵配合比(相对0.1mg/ml)  2.5mg-3.99mg0.8mg适量7.4mg0.02mg适量1.0ml1/5   2.5mg-3.99mg0.8mg适量7.4mg0.005mg适量1.0ml1/20   2.5mg-3.99mg0.8mg适量7.4mg0.05mg适量1.0ml1/2   2.5mg-3.99mg0.8mg适量7.4mg0.1mg适量1.0ml1   --3.99mg0.8mg适量7.4mg0.02mg适量1.0ml1/5   --3.99mg0.8mg适量7.4mg0.005mg适量1.0ml1/20   -6.84mg3.99mg0.8mg适量7.4mg0.005mg适量1.0ml1/20   2.5mg---适量7.4mg0.005mg适量1.0ml1/20
试验例
(1)抗菌能力试验(保存效力试验)
针对制剂例1、2、4～8中得到的各滴眼剂组合物，通过如下所示的方法调查其抗菌能力。其结果示于表2～4中。
抗菌能力试验依照第14改正日本药局方的保存效力试验法来实施。作为使用的接种菌采用作为细菌的大肠杆菌(E.coli)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)。在各滴眼剂组合物中接种规定菌数后，通过测定1、4、7、14、21和28天后的残存菌数来评价抗菌能力。
这里，使用第14改正日本药局方微生物试验法中确定的磷酸缓冲液(磷酸缓冲液pH7.2)来作为对照。
表2
滴眼剂组合物                        各经过时间的残存率(％)
  第1天   第4天   第7天   第14天   第21天   第28天
  制剂例1制剂例2制剂例4制剂例5制剂例6制剂例7制剂例8   ≤0.1≤0.1≤0.1≤0.122.929.726.0   0.00.00.0≤0.12.9≤18.22.6   0.00.00.00.0≤0.1≤0.80.4   0.00.00.00.0≤0.1≤0.1≤0.1   0.00.00.00.0≤0.1≤0.1≤0.1   0.00.00.00.0≤0.10.0≤0.1
                                                                 (接种菌名：大肠杆菌)
                                                                 (接种菌数：1.21×107cfu/ml)
表3
滴眼剂组合物                          各经过时间的残存率(％)
  第1天   第4天   第7天   第14天   第21天   第28天
  制剂例1制剂例2制剂例4制剂例5制剂例6制剂例7制剂例8   ≤0.1≤0.1≤0.1≤0.179.15.175.0   0.0≤0.10.0≤0.191.73.837.5   0.0≤0.10.0≤0.194.53.05.1   0.0≤0.10.0≤0.1115.45.7≤0.1   0.0≤0.10.0≤0.196.34.3≤0.1   0.0≤0.10.0≤0.1108.05.0≤0.1
                                                                   (接种菌名：绿脓杆菌)
                                                                   (接种菌数：4.35×106cfu/ml)
表4
滴眼剂组合物   各经过时间的残存率(％)
  第1天   第4天   第7天   第14天   第21天   第28天
  制剂例1制剂例2制剂例4制剂例5制剂例6制剂例7制剂例8   ≤0.1≤0.1≤0.1≤0.183.9151.753.2   0.00.00.0≤0.1≤0.5≤0.1≤0.4   0.00.00.0≤0.1≤0.1≤0.1≤0.1   0.00.00.0≤0.1≤0.1≤0.10.0   0.00.00.00.0≤0.10.00.0   0.00.00.00.0≤0.10.00.0
                                                                  (接种菌名：金黄色葡萄球菌)
                                                                  (接种菌数：1.80×106cfu/ml)
(2)细胞毒性试验
针对制剂例1～4中得到的各滴眼剂组合物，通过如下所示的方法研究其细胞毒性。其结果示于表5中。
细胞毒性试验使用兔角膜上皮细胞来进行。首先，向4孔多列板(multiplate)的各孔中分别注入含有10％FBS的伊格尔(Eagle’s)MEM培养基1ml，进而用细胞悬浊液(约1000cells/ml)接种，1个孔接种80个，前后左右摇动板，充分搅拌后，在CO2培养箱内进行培养。培养3天后，分别加入所调制的稀释液1ml，前后左右摇动板，充分搅拌后，再在CO2培养箱内培养7天。将该组作为对照。
另一方面，使用含有10％FBS的伊格尔MEM培养基分别将各滴眼剂组合物1～4稀释至2、5、10、20、40和100倍，利用同样的步骤，进行培养。
培养后，对细胞进行吉姆萨染色，计数蓝色的活细胞的数目，由此求出菌落形成率。进而由该结果求出ED50的稀释倍率。结果示于表5。
表5
                               菌落形成率(％)   ED50稀释倍率(倍)
  4倍稀释   10倍稀释   20倍稀释   40倍稀释   80倍稀释  200倍稀释
 制剂例1制剂例2制剂例3制剂例4   0.00.00.00.0   0.00.00.00.0   15.335.90.00.0   82.991.572.515.3   97.596.997.781.8  98.398.898.999.4   30.324.734.058.5
(3)评价结果
不含有尼普地洛、含有0.002％的氯化苄烷铵的制剂例5，截至细菌完全死亡最低也需要7天或7天以上。另一方面，对于含有尼普地洛、且含有与上述制剂例5同样量的氯化苄烷铵的制剂例1，与制剂例5相比，对于任意一种菌种，截至细菌完全死亡所需要的期间都更短，显示出更强的抗菌能力。
另外，对于不含有尼普地洛、含有0.0005％的氯化苄烷铵的制剂例6，绿脓杆菌经过28天也没有发现减少，抗菌能力显示出不足。与此相反，对于含有尼普地洛、且含有与上述制剂例6同样量的氯化苄烷铵的制剂例2，显示出充分的抗菌能力。
从制剂例2的结果可以清楚知道，即使所含有的氯化苄烷铵的量为0.01％配合量制剂(制剂例4)的1/20，也可以得到充分的抗菌能力，该0.01％配合量是季铵盐阳离子型表面活性剂的有效浓度通常所必须的量。并且，从具有与制剂例2同样量的氯化苄烷铵、且不含有尼普地洛的制剂(制剂例6)和代替尼普地洛而含有马来酸噻吗洛尔的制剂(制剂例7)的对比，可以知道尼普地洛与维持该抗菌能力有关。进而，含有与制剂例2同样量的氯化苄烷铵和尼普地洛、且不含有缓冲剂的制剂(制剂例8)与制剂例2相比，抗菌能力明显较弱，表明缓冲剂也与抗菌能力有关。
由上述表明，在配合了尼普地洛的滴眼剂组合物中即使大幅度减少氯化苄烷铵的配合量，也可以得到充分的抗菌能力。
另一方面，含有尼普地洛、且配合了0.01％的氯化苄烷铵的制剂例4，虽然具有充分的抗菌能力，但是在细胞毒性方面，其ED50值具有58.5倍稀释的结果，该值与作为制剂例1、制剂例2、制剂例3的ED50值的30.3倍稀释、24.7倍稀释和34.0倍稀释相比是极高的值，该制剂例1、制剂例2和制剂例3同样含有尼普地洛，氯化苄烷铵的配合量分别减少至0.002％、0.0005％、0.005％。
另外，氯化苄烷铵含量为0.0005％的制剂例1、为0.002％的制剂例2和为0.005％的制剂例3的ED50的值没有发现显著的差别，由此可以说制剂例1的氯化苄烷铵含量在0.0005％～0.005％这样的浓度之间细胞毒性低。
由上述可知，含有尼普地洛的滴眼剂组合物通过配合0.0005％～0.005％的季铵盐阳离子型表面活性剂，可以期待对眼睛的安全性高，具有长期优异的防腐效果。
产业上利用的可能性
本发明的滴眼剂组合物尽管季铵盐阳离子型表面活性剂的含量比以往少，但是具有优异的防腐效果，对眼睛的安全性高，并且可得到长期优异的防腐效果。
从而，可以有效用作高龄人中特别多的青光眼或者高眼压症的滴眼治疗药。

Claims (8)

1、滴眼剂组合物，其是含有尼普地洛作为药效成分的滴眼剂，其特征在于，含有0.0005w/v％～0.005w/v％的季铵盐阳离子型表面活性剂。
2、根据权利要求1所述的滴眼剂组合物，其中，含有0.0005w/v％～0.002w/v％的季铵盐阳离子型表面活性剂。
3、根据权利要求1或2所述的滴眼剂组合物，其中，所述季铵盐阳离子型表面活性剂为氯化苄烷铵。
4、根据权利要求1～3中的任意一项所述的滴眼剂组合物，其中，以50∶1至500∶1的质量比含有尼普地洛和季铵盐阳离子型表面活性剂。
5、根据权利要求1～4中的任意一项所述的滴眼剂组合物，其中，pH为5～8的范围。
6、根据权利要求1～5中的任意一项所述的滴眼剂组合物，其中，还含有缓冲剂。
7、根据权利要求6所述的滴眼剂组合物，其中，缓冲剂为磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硼酸或者硼砂中的1种、2种或2种以上。
8、根据权利要求6或7所述的滴眼剂组合物，其中，相对于制剂总量，含有0.01w/v％～5w/v％的缓冲剂。
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